Vyhláška, kterou se mění vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků

ČÁST 4: účinné od 5. 2. 2010PŘEDKLINICKÉ ZKOUŠENÍ A KLINICKÁ HODNOCENÍ účinné od 5. 2. 2010ČÁST 4:

účinné od 5. 2. 2010Údaje a dokumenty přikládané k žádostem o registraci podle § 26 odst. 5 písm. i) bod 2. a 3. se předkládají v souladu s níže uvedenými požadavky.

účinné od 5. 2. 2010POŽADAVKY NA PŘEDKLINICKÉ ZKOUŠENÍúčinné od 5. 2. 2010KAPITOLA I:

účinné od 5. 2. 2010Předklinická šetření jsou nezbytná ke stanovení farmakologické aktivity a snášenlivosti přípravku.

1. účinné od 5. 2. 2010A. Farmakologie
   1. účinné od 5. 2. 2010A.1 Farmakodynamika

      účinné od 5. 2. 2010Charakterizují se farmakodynamické účinky léčivé látky či léčivých látek obsažených ve veterinárním přípravku.

      účinné od 5. 2. 2010Za prvé musí být dostatečně popsány mechanismus působení a farmakologické účinky, na kterých je založeno doporučené používání v praxi. Výsledky se vyjádří kvantitativně (s využitím například křivek postihujících závislost účinku na dávce, účinku na čase apod.) a pokud možno ve srovnání s látkou se známou účinností. Pokud se pro danou léčivou látku uvádí větší účinnost, musí být rozdíl prokázán a musí být ukázáno, že je statisticky významný.

      účinné od 5. 2. 2010Za druhé musí být uvedeno obecné farmakologické hodnocení léčivé látky, se zvláštním odkazem na možné sekundární farmakologické účinky. Obecně se hodnotí účinky na hlavní tělesné funkce.

      účinné od 5. 2. 2010Hodnocen musí být jakýkoli vliv ostatních charakteristik přípravků (např. cesta podání nebo složení přípravku) na farmakologickou aktivitu léčivé látky.

      účinné od 5. 2. 2010Hodnocení se provede do větší hloubky, pokud se doporučená dávka blíží dávce, která pravděpodobně způsobí nežádoucí účinky.

      účinné od 5. 2. 2010Zkušební techniky, nejedná-li se o standardní postupy, se popíší tak podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející stanoví jejich použitelnost (validitu). Výsledky zkoušek se vždy jasně uvedou a v případě některých typů zkoušek se uvede jejich statistická významnost.

      účinné od 5. 2. 2010Pokud nejsou předloženy řádné důvody pro opačný postup, zhodnotí se rovněž jakékoliv kvantitativní změny odpovědí vyplývající z opakovaného podání látky.

      účinné od 5. 2. 2010Fixní kombinace léčivých látek mohou být založeny buď na farmakologických údajích nebo na klinických indikacích. V prvním případě se farmakodynamickými nebo farmakokinetickými studiemi prokáží interakce, které mohou činit samotnou kombinaci výhodnou pro klinické použití. V druhém případě, pokud se vědecké odůvodnění kombinace léčivých látek hledá pomocí klinického sledování, musí zkoušení stanovit, zda lze účinky očekávané od kombinace prokázat u zvířat, a prověří se alespoň významnost veškerých nežádoucích účinků. Jestliže kombinace zahrnuje novou léčivou látku, musí být tato látka předem podrobně zhodnocena.

   1. účinné od 5. 2. 2010A.2 Vývoj rezistence

      účinné od 5. 2. 2010Tam, kde to připadá v úvahu, se pro veterinární přípravek předloží údaje o možném výskytu klinicky důležitých rezistentních organismů. Zvlášť důležité jsou v tomto ohledu údaje o mechanismu vývoje takové rezistence. Žadatel navrhne opatření k omezení vývoje rezistence na základě zamýšleného použití veterinárního přípravku.

      účinné od 5. 2. 2010Je-li to vhodné, uvedou se křížové odkazy na údaje stanovené v části 3 této přílohy.

   1. účinné od 5. 2. 2010A.3 Farmakokinetika

      účinné od 5. 2. 2010V rámci hodnocení klinické bezpečnosti a účinnosti veterinárního přípravku se požadují základní farmakokinetické údaje týkající se nové léčivé látky.

      účinné od 5. 2. 2010Cíle farmakokinetických studií u cílových druhů zvířat lze rozdělit do tří hlavních oblastí:

      1. účinné od 5. 2. 2010i) popisná farmakokinetika, která vede ke stanovení základních parametrů,
      2. účinné od 5. 2. 2010ii) použití těchto parametrů ke sledování vztahů mezi režimem dávkování, plazmatickými a tkáňovými koncentracemi v průběhu času a farmakologickými, léčebnými nebo toxickými účinky,
      3. účinné od 5. 2. 2010iii) vždy když je to na místě, porovnání kinetiky mezi různými cílovými druhy zvířat a šetření možných rozdílů mezi jednotlivými druhy zvířat, které mají dopad na bezpečnost a účinnost veterinárního přípravku u cílového zvířete.

      účinné od 5. 2. 2010U cílových druhů zvířat je provedení farmakokinetických studií v zásadě nezbytné jako doplněk k farmakodynamickým studiím s cílem napomoci stanovení účinných režimů dávkování (cesta a místo podání, dávka, interval dávkování, počet podání atd.). Požadovány mohou být doplňující farmakokinetické studie, za účelem stanovení režimů dávkování v souladu s některými populačními proměnnými.

      účinné od 5. 2. 2010Pokud byly farmakokinetické studie předloženy v části 3 této přílohy, může být na tyto studie učiněn křížový odkaz.

      účinné od 5. 2. 2010V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny dle ustanovení této směrnice, se farmakokinetické studie fixní kombinace nepožadují, pokud lze odůvodnit, že podání léčivých látek ve fixní kombinaci nemění jejich farmakokinetické vlastnosti.

      účinné od 5. 2. 2010Odpovídající studie biologické dostupnosti ke stanovení bioekvivalence se provádí:

      1. účinné od 5. 2. 2010- v případě, kdy se porovnává veterinární přípravek s upraveným složením se stávajícím veterinárním přípravkem,
      2. účinné od 5. 2. 2010- tam, kde to nezbytné pro porovnání nového způsobu nebo cesty podání se zavedeným způsobem či zavedenou cestou podání.

1. účinné od 5. 2. 2010B. Snášenlivost u cílových druhů zvířat

   účinné od 5. 2. 2010Hodnotí se místní a systémová snášenlivost veterinárního přípravku u cílových druhů zvířat. Účelem těchto studií je charakterizovat příznaky nesnášenlivosti a stanovit dostatečné meze bezpečnosti za použití doporučené cesty či doporučených cest podání. Toho lze dosáhnout zvýšením léčebné dávky nebo prodloužením trvání léčby. Zpráva o těchto hodnoceních musí obsahovat podrobnosti o všech očekávaných farmakologických účincích a o všech nežádoucích účincích.

účinné od 5. 2. 2010POŽADAVKY NA KLINICKÁ HODNOCENÍúčinné od 5. 2. 2010KAPITOLA II:

1. účinné od 5. 2. 20101. Obecné zásady

   účinné od 5. 2. 2010Účelem klinických hodnocení je prokázat nebo doložit účinek veterinárního přípravku po podání v navrhovaném režimu dávkování navrhovanou cestou podání a stanovit jeho indikace a kontraindikace podle druhu, věku, plemene a pohlaví, pokyny k jeho použití, jakož i veškeré nežádoucí účinky, které může mít.

   účinné od 5. 2. 2010Experimentálně získané údaje musí být potvrzeny údaji získanými za běžných terénních podmínek.

   účinné od 5. 2. 2010Pokud nejsou předloženy řádné důvody, provádí se klinická hodnocení s využitím zvířat v kontrolních skupinách (kontrolovaná klinická hodnocení). Získané výsledky účinnosti se porovnají s výsledky účinnosti u cílových druhů zvířat, kterým byl podán veterinární přípravek registrovaný ve Společenství pro stejné indikace pro použití u stejných cílových druhů zvířat, nebo placebo nebo s výsledky účinnosti u cílových druhů zvířat, kterým nebylo poskytnuta žádná léčba. Uvedou se všechny získané výsledky, příznivé i nepříznivé.

   účinné od 5. 2. 2010V návrhu protokolu, v analýze a posouzení klinických hodnocení se použijí stanovené statistické zásady, s výjimkou odůvodněných případů.

   účinné od 5. 2. 2010V případě veterinárního přípravku určeného primárně k použití jako stimulátor užitkovosti se zvláštní pozornost věnuje:

   1. účinné od 5. 2. 20101) užitkovosti zvířat;
   2. účinné od 5. 2. 20102) kvalitě živočišné produkce (smyslové, výživové, hygienické a technologické vlastnosti);
   3. účinné od 5. 2. 20103) konverzi živin a růstu cílového druhu zvířat;
   4. účinné od 5. 2. 20104) obecnému zdravotnímu stavu cílového druhu zvířat.

1. účinné od 5. 2. 20102. Provedení klinických hodnocení

   účinné od 5. 2. 2010Všechna veterinární klinická hodnocení se vždy provádí v souladu s podrobným protokolem hodnocení.

   účinné od 5. 2. 2010Klinická hodnocení v terénních podmínkách musí být prováděna v souladu se stanovenými zásadami správné klinické praxe, s výjimkou odůvodněných případů.

   účinné od 5. 2. 2010Před zahájením jakéhokoli hodnocení prováděného v terénních podmínkách musí být získán a zaznamenán informovaný souhlas majitele zvířat, která budou zařazena do hodnocení. Majitel zvířat musí být zejména písemně informován o důsledcích, které má zařazení zvířat do hodnocení pro následné odstraňování ošetřených zvířat nebo pro získávání potravin od takových zvířat. Kopie tohoto oznámení, podepsaná a datovaná majitelem zvířat, se zařadí do dokumentace hodnocení.

   účinné od 5. 2. 2010Pokud není hodnocení prováděné v terénních podmínkách prováděno s využitím zaslepení, použijí se pro označování na obalu přípravků určených k použití ve veterinárních hodnoceních v terénních podmínkách ustanovení § 37 zákona obdobně. Ve všech případech musí být obal výrazně a nesmazatelně označen slovy „pouze k veterinárnímu hodnocení prováděnému v terénních podmínkách“.

účinné od 5. 2. 2010ÚDAJE A DOKUMENTACEúčinné od 5. 2. 2010KAPITOLA III:

účinné od 5. 2. 2010Dokumentace týkající se účinnosti obsahuje veškerou předklinickou a klinickou dokumentaci nebo výsledky hodnocení, příznivé i nepříznivé pro veterinární přípravky, aby umožnila objektivní celkové hodnocení poměru přínosů a rizik přípravku.

1. účinné od 5. 2. 20101. Výsledky předklinického zkoušení

   účinné od 5. 2. 2010Vždy, když je to možné, uvádějí se výsledky:

   1. účinné od 5. 2. 2010a) zkoušek prokazujících farmakologické působení;
   2. účinné od 5. 2. 2010b) zkoušek prokazujících farmakodynamické mechanismy, které vedou k léčebnému účinku;
   3. účinné od 5. 2. 2010c) zkoušek prokazujících hlavní farmakokinetický profil;
   4. účinné od 5. 2. 2010d) zkoušek prokazujících bezpečnost pro cílové zvíře;
   5. účinné od 5. 2. 2010e) zkoušek hodnotících rezistenci.

   účinné od 5. 2. 2010Pokud se v průběhu zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky, musí být podrobně popsány.

   účinné od 5. 2. 2010Dále se u všech předklinických studií uvedou následující údaje:

   1. účinné od 5. 2. 2010a) shrnutí;
   2. účinné od 5. 2. 2010b) podrobný experimentální protokol, ve kterém se uvede popis použitých metod, zařízení a látek, podrobnosti jako druh zvířat, věk, hmotnost, pohlaví, počet, plemeno nebo linie zvířat, identifikace zvířat, dávka, cesta a rozvrh podávání;
   3. účinné od 5. 2. 2010c) případné statistické hodnocení výsledků;
   4. účinné od 5. 2. 2010d) objektivní diskuse o získaných výsledcích vedoucí k závěrům o účinnosti a bezpečnosti veterinárního přípravku.

   účinné od 5. 2. 2010Pokud některý z těchto údajů zcela nebo částečně chybí, musí být podáno vysvětlení.

1. účinné od 5. 2. 20102. Výsledky klinických hodnocení

   účinné od 5. 2. 2010Každý zkoušející předloží veškeré údaje v případě individuálního ošetření na individuálních záznamových arších a v případě hromadného ošetření na hromadných záznamových arších.

   účinné od 5. 2. 2010Předložené údaje mají následující formu:

   1. účinné od 5. 2. 2010a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného zkoušejícího;
   2. účinné od 5. 2. 2010b) místo a datum provedení ošetření; jméno a adresa majitele zvířat;
   3. účinné od 5. 2. 2010c) podrobnosti o protokolu klinického hodnocení s uvedením popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a zaslepení, podrobnosti jako cesta podání, časový rozvrh podávání, dávka, identifikace zvířat zařazených do hodnocení, druhy zvířat, plemena nebo linie, věk, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav;
   4. účinné od 5. 2. 2010d) způsob chovu a krmení zvířat s uvedením složení krmiva a povahy a množství všech doplňkových látek;
   5. účinné od 5. 2. 2010e) anamnéza (co možná nejúplnější), včetně výskytu a průběhu všech interkurentních onemocnění;
   6. účinné od 5. 2. 2010f) diagnóza a použité prostředky pro její stanovení;
   7. účinné od 5. 2. 2010g) klinické příznaky, pokud možno podle konvenčních kritérií;
   8. účinné od 5. 2. 2010h) přesné určení složení veterinárního přípravku použitého v klinickém hodnocení a výsledky fyzikálních a chemických zkoušek pro příslušnou šarži či příslušné šarže;
   9. účinné od 5. 2. 2010i) dávkování veterinárního přípravku, způsob, cesta a frekvence podávání a případná opatření přijatá při podávání (délka podání injekce atd.);
   10. účinné od 5. 2. 2010j) délka trvání ošetřování přípravkem a období následného pozorování;
   11. účinné od 5. 2. 2010k) veškeré podrobnosti týkající se jiných veterinárních přípravků, které byly podávány v období probíhajícího klinického hodnocení před nebo současně se zkoušeným přípravkem, a v případě současného podání podrobnosti o všech pozorovaných interakcích;
   12. účinné od 5. 2. 2010l) veškeré výsledky klinických hodnocení s úplným popisem výsledků na základě kritérií účinnosti a bodů pro vyřazení konkrétně uvedených v protokolu klinického hodnocení a popřípadě včetně výsledků statistických hodnocení;
   13. účinné od 5. 2. 2010m) veškeré podrobnosti o všech nezamýšlených účincích, ať jsou škodlivé či nikoliv, a o všech opatřeních přijatých v jejich důsledku; pokud je to možné, prošetří se příčinný vztah;
   14. účinné od 5. 2. 2010n) účinek na užitkovost zvířat, pokud se takový účinek projeví;
   15. účinné od 5. 2. 2010o) účinky na kvalitu potravin získaných z ošetřených zvířat, zejména jde-li o veterinární přípravky určené k použití jako stimulátory užitkovosti;
   16. účinné od 5. 2. 2010p) závěr týkající se bezpečnosti a účinnosti v každém jednotlivém případě nebo shrnutí závěrů z hlediska frekvencí nebo jiných vhodných proměnných v případě konkrétního hromadného ošetření.

   účinné od 5. 2. 2010Pokud jedna nebo více položek a) až p) chybí, musí být podáno odůvodnění.

   účinné od 5. 2. 2010Držitel rozhodnutí o registraci učiní veškerá nezbytná opatření, aby byly původní dokumenty, které tvořily základ předložených údajů, uchovány po dobu nejméně pěti let od uplynutí platnosti registrace veterinárního přípravku.

   účinné od 5. 2. 2010Pro každé klinické hodnocení se klinická pozorování shrnou v přehledu hodnocení a jejich výsledků, s uvedením zejména:

   1. účinné od 5. 2. 2010a) počtu zvířat v kontrolních skupinách a počtu pokusných zvířat ošetřovaných individuálně nebo hromadně, s rozlišením podle druhu, plemene nebo linie, věku a pohlaví;
   2. účinné od 5. 2. 2010b) počtu zvířat vyřazených předčasně z hodnocení a důvodů pro takové vyřazení;
   3. účinné od 5. 2. 2010c) v případě zvířat z kontrolních skupin, zda:
      1. účinné od 5. 2. 2010- nebyla nijak ošetřována nebo
      2. účinné od 5. 2. 2010- jim bylo podáno placebo nebo
      3. účinné od 5. 2. 2010- jim byl podáván jiný veterinární přípravek registrovaný ve Společenství pro stejnou indikaci k použití u stejných cílových druhů zvířat nebo
      4. účinné od 5. 2. 2010- jim byla podávána stejná zkoušená léčivá látka ve formě přípravku odlišného složení nebo odlišnou cestou;
   1. účinné od 5. 2. 2010d) frekvence pozorovaných nežádoucích účinků;
   2. účinné od 5. 2. 2010e) popřípadě pozorování týkajících se účinku na užitkovost zvířat;
   3. účinné od 5. 2. 2010f) podrobností týkajících se pokusných zvířat, u kterých může být zvýšené riziko v důsledku jejich věku, způsobu chovu nebo krmení, nebo účelu, pro který jsou určena, nebo zvířat, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní zřetel;
   4. účinné od 5. 2. 2010g) statistických hodnocení výsledků.

   účinné od 5. 2. 2010Zkoušející na závěr vypracuje obecné závěry týkající se účinnosti a bezpečnosti veterinárního přípravku za navrhovaných podmínek použití, spolu s veškerými informacemi týkajícími se indikací a kontraindikací, dávkování a průměrné délky léčby a popřípadě veškerých pozorovaných interakcí s ostatními veterinárními přípravky nebo doplňkovými látkami v krmivech a veškerých zvláštních opatření, která mají být přijímána v průběhu léčby, a popřípadě pozorovaných klinických příznaků předávkování.

   účinné od 5. 2. 2010V případě fixních kombinací léčivých látek zkoušející dále vypracuje závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku ve srovnání s odděleným podáváním dotčených léčivých látek.