Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

Roztok S. Množství zkoušené látky odpovídající 1,0 g vysušené látky se nasype na 90 ml vody prosté oxidu uhličitého R zahřáté na 40 °C až 50 °C a silně se promíchá. Míchá se do vzniku koloidního roztoku, ochladí se a zředí se vodou prostou oxidu uhličitého R na 100 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze III (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž₆ (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 8,0; měří se roztok S.

Zdánlivá viskozita (2.2.10). 75 % až 140 % hodnoty uvedené v označení na obalu. Množství zkoušené látky odpovídající 2,00 g vysušené látky se za míchání přidá do 50 ml vody R zahřáté na 90 °C. (U látek s nižší viskozitou se použije, je-li třeba, odpovídající množství podle deklarace na štítku.) Po ochlazení se zředí vodou R na 100,0 ml a míchá se do úplného rozpuštění. Měří se viskozita tohoto roztoku na rotačním viskozimetru při 20 °C a při smykovém poměru 10 s^-1. Jestliže není možné přesně dosáhnout smykového poměru 10 s^-1, použijí se hodnoty o něco vyšší a o něco nižší a interpoluje se.

Glykolan sodný. Množství zkoušené látky odpovídající 0,500 g vysušené látky se převede do kádinky. Přidá se 5 ml kyseliny octové R, 5 ml vody R a míchá se do úplného rozpuštění (asi 30 min). Přidá se 80 ml acetonu R, 2 g chloridu sodného R a zfiltruje se přes řídký filtrační papír impregnovaný acetonem R do odměrné baňky. Kádinka a filtr se promyjí acetonem R, promývací tekutina se spojí s filtrátem a zředí se acetonem R 100,0 ml. Nechá se 24 h stát bez třepání. Čirá supernatantní tekutina se použije jako zkoušený roztok.

V odměrné baňce se rozpustí ve vodě R 0,310 g kyseliny glykolové R předem vysušené ve vakuu nad oxidem fosforečným R a zředí se stejným rozpouštědlem na 1000,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se převede do odměrné baňky, přidá se 5 ml kyseliny octové R a nechá se asi 30 min stát. Přidá se 80 ml acetonu R, 2 g chloridu sodného R a zředí se acetonem R na 100,0 ml. Tento roztok se použije jako porovnávací roztok.

2,0 ml každého roztoku se převede odděleně do 25ml odměrných baněk a baňky se zahřejí na vodní lázni do odstranění acetonu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá po 5,0 ml 2,7-dihydroxynaftalenu RS, promíchá se a přidá se ještě 15,0 ml 2,7-dihydroxynaftalenu RS. Baňky se uzavřou hliníkovou fólií a 20 min se zahřívají na vodní lázni. Potom se ochladí pod tekoucí vodou a zředí se kyselinou sírovou R na 25,0 ml. Do 10 min se přenese odděleně 10,0 ml obou roztoků do zkumavek s plochým dnem a roztoky se pozorují vertikálním směrem. Zkoušený roztok není intenzivněji zbarven než porovnávací roztok (0,4 %).

Chloridy (2.4.4). 2 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,25 %).

Těžké kovy (2.4.8). Ke zbytku získanému ve zkoušce Síranový popel se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a odpaří se na vodní lázni. Zbytek se rozpustí ve 20 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). 20,0 % až 33,3 %; stanoví se s 1,00 g za použití směsi stejných objemových dílů kyseliny sírové R a vody R, počítáno na vysušenou látku. Rozmezí síranového popela odpovídá obsahu 6,5 % až 10,8 % sodíku.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Označování

V označení na obalu se uvede hodnota zdánlivé viskozity roztoku 20 g/l v milipascalsekundách; pro látku s nižší zdánlivou viskozitou se uvede koncentrace roztoku a zdánlivá viskozita v milipascalsekundách.

1. “

1. 47. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Caryophylli flos zní:
   1. „

   Caryophylli flos

   Hřebíčkovcový květ

   Je to celé poupě druhu Syzygium aromaticum (L.) MERR. et L. M. PERRY (Eugenia caryophyllus (C.SPRENG.) BULL. et HARR.) sušené tak dlouho, dokud nezíská červenohnědou barvu. Obsahuje nejméně 150 ml silice v 1 kilogramu drogy.

   Vlastnosti

   Droga má charakteristický aromatický pach.

   Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Poupě je červenohnědé a skládá se ze čtyřhranné stopkaté části, hypanthia, dlouhé 10 mm až 12 mm, o průměru 2 mm až 3 mm, zakončené čtyřmi odstávajícími kališními ušty, které obklopují kulovitou hlavičku o průměru 4 mm až 6 mm. Dvoupouzdrý semeník, který obsahuje četná vajíčka, je uložen v horní části hypanthia. Hlavička je kulovitá nebo kupolovitá, je tvořena čtyřmi překrývajícími se lístky korunními, které uzavírají četné dovnitř skloněné tyčinky a krátkou vzpřímenou čnělku, na bázi s terčovitým nektariem. Stiskne-li se hypanthium mezi nehty, uvolňuje se silice.
   2. B. Droga se upráškuje (355). Prášek je tmavě hnědý, chuť i pach jsou stejné jako u nerozdrobněné drogy. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: úlomky hypanthia s pokožkou a pod ní ležícími vrstvami parenchymu s velkými siličnými nádržkami; krátká vlákna, vyskytující se buď jednotlivě, nebo v malých skupinách, se ztlustlými zdřevnatělými, řídce tečkovanými stěnami; mohutný parenchym s drúzami šťavelanu vápenatého; četná trojhranná pylová zrna o průměru asi 15 μm, se třemi klíčními póry v rozích. Škrobová zrna chybí.
   3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄ R.

      Zkoušený roztok. 0,1 g práškované drogy (500) se protřepává 15 min se 2 ml dichlormethanu R. Zfiltruje se, filtrát se odpaří opatrně na vodní lázni do sucha. Odparek se rozpustí ve 2 ml toluenu R.

      Porovnávací roztok. 20 μl eugenolu R se rozpustí ve 2 ml toluenu R.

      Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů (20 mm x 3 mm) 10 μl porovnávacího roztoku a 20 μl zkoušeného roztoku. Vyvíjí se v nenasycené komoře toluenem R po dráze 10 cm. Vrstva se suší 5 min volně na vzduchu a vyvíjí se ještě jednou za stejných podmínek. Pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm, skvrny zhášející fluorescenci se označí. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je ve střední části patrna skvrna zhášející fluorescenci (eugenol) odpovídající polohou skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku, pod skvrnou eugenolu může být další, méně intenzivní skvrna (acetyleugenol). Vrstva se postříká anisaldehydem RS (použije se 10 ml na plochu 200 mm²) a suší se 5 min až 10 min při 100° C až 105 °C, pozoruje se v denním světle. Skvrny odpovídající eugenolu na chromatogramech zkoušeného roztoku i porovnávacího roztoku jsou intenzivně hnědofialové, skvrna odpovídající acetyleugenolu na chromatogramu zkoušeného roztoku je slabě fialovomodře zbarvena. Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou patrny další skvrny, v dolní části chromatogramu slabě červená, v horní části červenofialová (karyofylen).

   Zkoušky na čistotu

   Cizí příměsi (2.8.2):

   1. - nejvýše 6 % rozkvetlých poupat, květních stopek a plodů,
   2. - nejvýše 2 % znehodnocené drogy,
   3. - nejvýše 0,5 % ostatních cizích příměsí.

   Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 7,0 %.

   Stanovení obsahu

   Provede se Stanovení silic v rostlinných drogách (2.8.12). 5,0 g drogy se rozetře s 5,0 g křemeliny R na jemný homogenní prášek. 4,0 g této směsi se ihned použijí k vlastnímu stanovení. Destiluje se 2 h rychlostí 2,5 ml/min až 3,5 ml/min v 250ml baňce se 100 ml vody R jako destilační tekutiny; do dělené trubice se přidá 0,50 ml xylenu R.

   Uchovávání

   Chráněn před světlem.

   1. “

1. 48. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cefalotinum natricum zní:
   1. „

   † Cefalotinum natricum

   Sodná sůl cefalotinu

   

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu

   C16H15N2NaO6S2

   Mr 418,41

   CAS 58-71-9

   Je to natrium-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-8-oxo-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat¹). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 96,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₆H₁₅N₂NaO₆S₂.

   Výroba

   Pokud se vyrábí způsobem, který může v látce zanechat zbytky dimethylanilinu a/nebo použitím vstupních surovin nebo meziproduktů, které mohou obsahovat zbytky dimethylanilinu, vyhovuje následující zkoušce:

   N,N-Dimethylanilin (2.4.26, Metoda B). Nejvýše 20 μg/g.

   Pokud se vyrábí způsobem, který může v látce zanechat zbytky kyseliny 2-ethylhexanové, vyhovuje následující zkoušce:

   Kyselina 2-ethylhexanová (2.4.28). Nejvýše 0,5 %.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý prášek. Je snadno rozpustná ve vodě, těžce rozpustná v ethanolu.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru sodné soli cefalotinu CRL.
   2. B. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance (2.2.25) roztoku S měřená při 450 nm není vyšší než 0,20.

   Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 7,0; měří se roztok S.

   Specifická optická otáčivost (2.2.7). +124° až +134°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 1,25 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

   Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se zkoušený roztok a porovnávací roztok (b). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající nejméně čtyřnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %) a součet ploch všech takových píků není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (3 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %).

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,5 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

   Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,13 m.j. endotoxinu v miligramu.

   Stanovení obsahu

   Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 25,0 mg sodné soli cefalotinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (c). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se 10 min zahřívá ve vodní lázni při 90 °C. Ochladí se a ihned se vstřikuje.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze připravené takto: 17 g octanu sodného R se rozpustí v 790 ml vody R, přidá se 0,6 ml kyseliny octové ledové R, a je-li třeba, upraví se pH hydroxidem sodným zředěným RS nebo kyselinou octovou ledovou R na hodnotu 5,8 až 6,0, přidá se 150 ml acetonitrilu R a 70 ml ethanolu R a promíchá se; průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm,
   4. - injektorové smyčky, 10 μl.

   Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

   Nastříkne se porovnávací roztok (c) a nastaví se citlivost zapisovače tak, aby výška píků odpovídala nejméně polovině celé stupnice zapisovače. Na získaném chromatogramu jsou dva hlavní píky odpovídající cefalotinu a desacetylce-falotinu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi těmito dvěma píky není menší než 9,0. Podle potřeby se přizpůsobí obsah acetonitrilu v mobilní fázi. Zkoušku lze hodnotit, je-li faktor symetrie píku cefalotinu nejvýše 1,8. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, je-li relativní směrodatná odchylka plochy píku cefalotinu nejvýše 1,0 %. Nastříkne se střídavě zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).

   Vypočítá se obsah sodné soli cefalotinu v procentech.

   Uchovávání

   V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem. Jestliže je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

   Separandum.

   Označování

   V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka:

   1. - sterilní,
   2. - prostá bakteriálních endotoxinů.

   Nečistoty

   

   1. A. kyselina (6R,7R)-3-methyl-8-oxo-7-[2-(2-thienyl)acetamido]-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová²) (deacetoxycefalotin).
   2. “

1. 49. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cefoperazonum natricum zní:
   1. „

   † Cefoperazonum natricum

   Sodná sůl cefoperazonu

   

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu

   C25H26N9NaO8S2

   Mr 667,65

   CAS 62893-20-3

   Je to natrium-(6R,7R)-7-{(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)karbonyl]amino]-2-(4-hydroxyfenyl)acet-amido}-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat¹). Počítáno na bezvodou a acetonu prostou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % sloučeniny C₂₅H₂₆N₉NaO₈S₂.

   Vlastnosti

   Bílý nebo slabě nažloutlý prášek, hygroskopický. Je snadno rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v methanolu, těžce rozpustná v lihu 96%.

   Pokud je látka krystalická, vykazuje polymorfismus.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Zkoušená látka se rozpustí v methanolu R a odpaří se do sucha. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. sodné soli cefoperazonu.
   2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) odpovídá retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
   3. C. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Vzhled roztoku. 2,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25,0 ml. Tento roztok je čirý (2.2.1). Absorbance roztoku měřeného při 430 nm (2.2.25) je nejvýše 0,15.

   Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,5 g zkoušené látky ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

   Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29), způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku (b). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající nejméně 2,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,5 %); součet ploch takových píků není větší než 4,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (4,5 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   Aceton. Nejvýše 2,0 %; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití metody standardního přídavku.

   Zkoušený roztok. 0,500 g zkoušené látky se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.

   Roztok rozpouštědla. 0,350 g acetonu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

   Do lahviček se připraví 4 roztoky dle níže uvedené tabulky:

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   Číslo lahvičky	Roztok vzorku (ml)	Roztok rozpouštědla (ml)	Voda R (ml)
   1	1,0	0	4,0
   2	1,0	1,0	3,0
   3	1,0	2,0	2,0
   4	1,0	3,0	1,0

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití Systému B ze zkoušky na zbytková rozpouštědla (2.4.24) s následujícími podmínkami pro statický head-space nástřik:

   1. - doba ustalování: 15 min,
   2. - teplota spojovacího vedení: 110 °C,

   Teplota kolony se udržuje 10 min na 40 °C.

   Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 1 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 5,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

   Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,20 m.j. endotoxinu v miligramu.

   Stanovení obsahu

   Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

   Zkoušený roztok (a). 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 250,0 ml.

   Zkoušený roztok (b). 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 25,0 mg cefoperazonudihydrátu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 250,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů vody R, acetonitrilu R, roztoku kyseliny octové R (60 g/l), roztoku triethylamoniumacetatu připraveného zředěním 14 ml triethylaminu R a 5,7 ml kyseliny octové ledové R, vodou R na 100 ml (884 + 110 + 3,5 + 2,5); průtoková rychlost je 1 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Pokud jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, je retenční čas cefoperazonu asi 15 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na tomto chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je počet teoretických pater počítaných pro hlavní pík nejméně 5000 a faktor symetrie píku je nejvýše 1,6. V případě potřeby se upraví množství acetonitrilu R v mobilní fázi. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku je nejvýše 1,0 %. Nastřikují se střídavě zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (a).

   Obsah sodné soli cefoperazonu v procentech se vypočítá vynásobením procentuálního obsahu cefoperazonu faktorem 1,034.

   Uchovávání

   Ve vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

   Separandum.

   Označování

   V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka:

   1. - sterilní,
   2. - prostá bakteriálních endotoxinů.

   Nečistoty

   

   1. A. (2R)-N-[(5aR,6R)-1,7-dioxo-1,4,6,7-tetrahydro-3H,5aH-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl]-2-{[4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)karbonyl]amino}-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid²),
      

   1. B. kyselina (6R,7R)-7-{(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)karbonyl]amino]-2-(4-hydroxyfenyl)acetamido}-3-[(4-methyl-5-thioxo-4,5-dihydro-1H-tetrazol-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová³),
      

   1. C. 1-methyl-1H-tetrazol-5-thiol,
      

   1. D. kyselina (6R,7R)-3-{[(1H-1,2,3-thiazol-4-yl)thio]methyl}-8-oxo-7-amino-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová⁴) (7-TACA),
      

   1. E. kyselina 3-acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová⁵) (7-ACA).
   2. “

1. 50. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ceftazidinum pentahydricum zní:
   1. „

   † Ceftazidimum pentahydricum

   Pentahydrát ceftazidimu

   Synonymum. Ceftazidimum

   

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum

   C22H22N6O7S2.5H2O

   Mr 636,65

   CAS 78439-06-2

   Je to pentahydrát (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-karboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido}-8-oxo--3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylatu¹). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % sloučeniny C₂₂H₂₂N₆O₇S₂.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě a v methanolu, prakticky nerozpustný v acetonu a v lihu 96%. Rozpouští se v kyselých a zásaditých roztocích.

   Zkouška totožnosti

   Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru pentahydrátu ceftazidimu CRL.

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 0,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   Hodnota pH (2.2.3). 3,0 až 4,0; měří se roztok S.

   Příbuzné látky

   1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F₂₅₄ pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v roztoku hydrogenfosforečnanu sodného R (36 g/l) a zředí se jím na 2,0 ml.

      Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí roztokem hydrogenfosforečnanu sodného R (36 g/l) na 200 ml.

      Na vrstvu se nanese po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů 1-butanolu R, tlumivého roztoku octanového o pH 4,5, butylacetatu R a kyseliny octové ledové R (6 + 26 + 32 + 32) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna s hodnotou RF větší, než je R_F hlavní skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %).

   1. B. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 5,0 mg ceftazidimu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 5 mg ceftazidimu nečistoty A CRL a 5 mg pentahydrátu ceftazidimu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu amonného R (22,6 g/l), jehož pH bylo předem upraveno roztokem kyseliny fosforečné R 10 % (V/V) na hodnotu 3,9 (7 + 93); průtoková rychlost je 1,3 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 255 nm.

   Teplota kolony se udržuje na 35 °C.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou píků na chromatogramu byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi pikem ceftazidimu a pikem ceftazidimu nečistoty A na získaném chromatogramu je nejméně 5,9. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu trojnásobku retenčního času ceftazidimu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (2 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než je 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

   Pyridin. Nejvýše 500 μg/g; provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

   Zkoušený roztok. 0,500 g se rozpustí v roztoku tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (4) 10 % (V/V) a zředí se jím na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok. 1,00 g pyridinu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 200,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 10 ml tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (4) a zředí se vodou R na 100,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu amonného R (28,8 g/l), jehož pH bylo předem upraveno amoniakem R na hodnotu 7,0, acetonitrilu R a vody R (10 + 30 + 60); průtoková rychlost je 1,6 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 255 nm.

   Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Porovnávací roztok se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, pokud relativní směrodatná odchylka plochy hlavního píku je nejvýše 3,0 %. Střídavě se nastřikuje 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku.

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 13,0 % až 15,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

   Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,10 m.j. endotoxinu v miligramu.

   Stanovení obsahu

   Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 25,0 mg ceftazidimu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 5 mg ceftazidimu nečistoty A CRL se rozpustí v 5,0 ml porovnávacího roztoku (a).

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem hexylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je směs připravená takto: 4,26 g hydrogenfosforečnanu sodného R a 2,73 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí v 980 ml vody R, pak se přidá 20 ml acetonitrilu R; průtoková rychlost je 2 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 245 nm.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou hlavních píků na získaném chromatogramu byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi pikem ceftazidimu a pikem celfazidimu nečistoty A je nejméně 1,0. Střídavě se nastřikuje zkoušený roztok a porovnávací roztok (a). Vypočte se obsah ceftazidimu v procentech.

   Uchovávání

   Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

   Separandum.

   Označování

   V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka:

   1. - sterilní,
   2. - prostá bakteriálních endotoxinů.

   Nečistoty

   

   1. A. (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-karboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-3-en-2-karboxylat²) (∆-2-ceftazidim),
      

   1. B. (6R,7R)-7-{(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-karboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat³),
      

   1. C. (6R,7R)-2-karboxy-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-hia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-7-ylamoniumdichlorid⁴),
      

   1. D. (6R,7R)-7-{(Z)-2-[2-[(trifenylmethyl)amino]thiazol-4-yl]-2-[(1,1-dimethyl-2-oxo-2-terc. buoxyethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat⁵),
      

   1. E. (6R,7R)-4-{(Z)-2-oxo-2-[[2-karboxylato-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-7-yl]amino]-1-[(1,1 -dimethyl-2-oxo-2-terc.butoxyethoxy)imino]ethyl}thiazol-2-ylamoniumchlorid⁶),
   2. F. pyridin.
   3. “

1. 51. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Centauri herba doplňuje článek Centellae asiaticae herba, který zní:
   1. „

   Centellae asiaticae herba

   Pupečníková nať

   Synonymum. Herba centellae asiaticae

   Je to usušená řezaná nať druhu Centella asiatica (L.) URBAN. Celkový obsah derivátů triterpenu je nejméně 6,0 %, vyjádřeno jako asiatikosid (C₄₈H₇₈O₁₉; M_r 959,15), počítáno na sušinu.

   Vlastnosti

   Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Listy mají proměnlivou velikost; řapík je obvykle pětkrát až desetkrát, někdy patnáctkrát delší než čepel, která je 10 mm až 40 mm dlouhá a 20 mm až 40 mm, často až 70 mm široká. Listy jsou střídavé, často na uzlinách shloučené, jsou ledvinovité nebo okrouhlé, nebo oválně eliptické, s dlanitou žilnatinou, obvykle se sedmi žilkami, okraj čepele je vroubkovaný. Mladé listy naspodu ochmýřené, starší listy jsou olysalé. Květenství, je-li přítomno, tvoří jednoduchý okolík, většinou tříkvětý, řidčeji dvou nebo čtyřkvětý. Květy jsou velmi malé (asi 2 mm), pětičetné, semeník spodní; plod je hnědošedá okrouhlá nažka, až 5 mm dlouhá, ze stran silně zploštělá se sedmi až devíti vyniklými zakřivenými žebry.
   2. B. Droga se upráškuje (355). Prášek je zelenošedý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: četné úlomky pokožky listu s mnohohrannými buňkami a nepravidelně rýhovanou kutikulou, paracytické průduchy (2.8.3) jsou četnější na spodní straně listu; úlomky pokožky řapíku s protáhlými buňkami; dlouhé, jednobuněčné, jednořadé někdy mnohobuněčné zprohýbané krycí chlupy; mladé lístky; cévy šroubovitě ztlustlé; pryskyřičné kanálky; krystaly a drúzy šťavelanu vápenatého o průměru až 40 um; svazky úzkých komůrkových vláken stonku; úlomky plodu s vrstvami širokých, parketovitě uspořádaných buněk, cévami kruhovitě ztlustlými a buňkami parenchymu obsahujícími jednoduchá nebo složená škrobová zrna.
   3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 5,0 g práškované drogy (355) se smíchá s 50 ml lihu R 30 % (V/V), zahřeje se k varu pod zpětným chladičem a pak se odstředí.

      Porovnávací roztok. 5 mg asiatikosidu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

      Na vrstvu se nanese do pruhů po 10 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů směsi kyseliny octové R, kyseliny mravenčí R, vody R a ethylacetatu R (11 + 11 + 27 + 100) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se anisaldehydem RS a suší se při 100 °C až 105 °C. Pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v dolní třetině zelenomodrá skvrna (asiatikosid). Na chromatogramu zkoušeného roztoku je skvrna odpovídající polohou a zbarvením skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (asiatikosid), pod ní je fialová skvrna (madekasosid), blízko čela chromatogramu je světle modrá skvrna (kyselina asiatiková) a bezprostředně pod ní růžově fialová skvrna (kyselina madekasová). V dolní polovině chromatogramu zkoušeného roztoku jsou mezi startem a skvrnou odpovídající madekasosidu hnědé, šedé a hnědozelené skvrny a nad skvrnou odpovídající asiatikosidu hnědožluté nebo světle žluté skvrny.

   Zkoušky na čistotu

   Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 7 %, z toho nejvýše 5 % podzemních orgánů a nejvýše 2 % dalších cizích příměsí.

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g práškované drogy se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 12,0 %.

   Stanovení obsahu

   Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 5,0 g práškované drogy (355) se extrahuje 8 h v Soxhletově přístroji se 100 ml methanolu R. Po ochlazení se roztok zředí methanolem R na 100,0 ml a zfiltruje se (0,45 μm). 2,0 ml filtrátu se zředí methanolem R na 20,0 ml.

   Porovnávací roztok. 20,0 mg asiatikosidu R se rozpustí v methanolu R, je-li třeba za použití ultrazvukové lázně, a zředí se jím na 20,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze při průtokové rychlosti 1,0 ml/min:
   3. - mobilní fáze A - acetonitril pro chromatografii R,
   4. - mobilní fáze B - 3 ml kyseliny fosforečné R se zředí vodou R na 1000 ml,

      Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu

      Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)
      0 - 65	22	78
      65 - 66	55	45
      66 - 76	95	5
      76 - 85	22	78

   1. - spektrofotometrického detektoru, 200 nm.

   Nastříkne se po 20 μl obou roztoků.

   Vypočítá se odezvový faktor pro asiatikosid ze vztahu:

   1. v němž značí:
      1. A₁ - plochu píku odpovídajícího asiatikosidu na chromatogramu porovnávacího roztoku,
      2. V₁ - objem porovnávacího roztoku v mililitrech,
      3. m₁ - hmotnost asiatikosidu v porovnávacím roztoku v miligramech,
      4. HPLC_P - stanovená čistota asiatikosidu.

   Vypočítá se průměrný odezvový faktor pro asiatikosid ze vztahu:

   1. v němž značí:
      2. N - počet nástřiků porovnávacích roztoků (N = 4, nejméně).

   Vypočítá se celkový obsah derivátů triterpenu, počítáno jako asiatikosid (C₄₈H₇₈O₁₉), ze vztahu:

   1. v němž značí:
      1. V - objem zkoušeného roztoku v mililitrech,
      2. m - hmotnost drogy ve zkoušeném roztoku v miligramech,
      3. A - plochu píku odpovídajícího asiatikosidu na chromatogramu zkoušeného roztoku,
      4. B - plochu píku odpovídajícího madekasosidu na chromatogramu zkoušeného roztoku,
      5. C - plochu píku odpovídajícího kyselině madekasové na chromatogramu zkoušeného roztoku,
      6. D - plochu píku odpovídajícího kyselině asiatikové na chromatogramu zkoušeného roztoku,
      7. R̅_f - průměrný odezvový faktor pro asiatikosid.

   Relativní retenční čas vztažený k rozpouštědlu:

   1. - madekasosid: asi 5,8;
   2. - asiatikosid: asi 8,1;
   3. - kyselina madekasová: asi 17,6;
   4. - kyselina asiatiková: asi 21,7.

   Uchovávání

   Chráněna před světlem.

   Následující vzor chromatogramu je pouze pro informaci a tato část není součástí požadavků článku.

   

   Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu
   1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková

   1. “

1. 52. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cera alba zní:
   1. „

   Cera alba

   Bílý vosk

   CAS 8012-89-3

   Je to včelí vosk získaný bělením žlutého včelího vosku.

   Vlastnosti

   Bílé nebo nažloutlé kousky nebo destičky, v tenké vrstvě průsvitné, jemně zrnitého, matného, nikoli krystalického lomu; pach nevýrazný, medový, jemnější než u žlutého vosku, nikdy není žluklý. Vosk je bez chuti, nelepí se na zuby, zahřátím v dlani měkne a stává se tvárným. Je prakticky nerozpustný ve vodě, částečně se rozpouští v horkém lihu 90% (V/V), zcela se rozpouští v mastných olejích a silicích.

   Relativní hustota je asi 0,960.

   Zkoušky totožnosti

   Teplota skápnutí (2.2.17). 61 °C až 65 °C. Zkoušená látka se rozpustí zahřátím na vodní lázni, nalije se na skleněnou desku a nechá se vychladnout na polotuhou hmotu. Kovový kelímek se vtlačí širším koncem do zkoušené látky, postup se opakuje tak dlouho, dokud není zkoušená látka vytlačována úzkým otvorem. Přebytek vosku se odstraní kopistkou a dovnitř se okamžitě vloží teploměr. Vytlačený vosk se odstraní. Po 12 h stání při pokojové teplotě se stanoví teplota skápnutí.

   Číslo kyselosti. 17,0 až 24,0. 2,00 g (m g) se v 250ml kuželové baňce smíchají se 40 ml xylenu R, přidá se několik varných kamínků a zahřívá se pod zpětným chladičem do rozpuštění. Přidá se 20 ml lihu 96% R, 0,5 ml fenolftaleinu RS1 a ještě horký roztok se titruje hydroxidem draselným v lihu 0,5 mol/l VS (n₁ ml) až do vzniku červeného zbarvení, které je stálé nejméně 10 s. Provede se slepá zkouška (n₂ ml).

   Číslo kyselosti (x) se vypočítá podle vztahu:

   Číslo esterové (2.5.2). 70 až 80.

   Poměr čísel. Poměr čísla esterového k číslu kyselosti je 3,3 až 4,3.

   Číslo zmýdelnění. 87 až 104. 2,00 g (m g) se v 250ml kuželové baňce smíchají se 30 ml směsi stejných objemových dílů lihu 96% R a xylenu R, přidá se několik varných kamínků a zahřívá se pod zpětným chladičem do rozpuštění. Přidá se 25,0 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS a vaří se 3 h pod zpětným chladičem. Přidá se 1 ml fenolftaleinu RS1; ještě horký roztok se ihned titruje kyselinou chlorovodíkovou 0,5 mol/l VS (n₁ ml). Roztok se během titrace několikrát zahřeje k varu. Provede se slepá zkouška (n₂ ml).

   Číslo zmýdelnění (x) se vypočítá podle vztahu:

   Ceresin, parafiny a některé další vosky. 3,0 g se ve 100ml baňce s kulatým dnem smíchají s 30 ml roztoku hydroxidu draselného R (40 g/l) v lihu 96% prostém aldehydů R a mírně se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Zpětný chladič se odstraní a do baňky se ihned vloží teploměr. Baňka se vloží do vody 80 °C teplé a za stálého míchání se roztok nechá chladnout. Nevzniká sraženina do teploty 65 °C, přesto roztok může slabě opalizovat. Při teplotě 65 °C se zakaluje a může se tvořit sraženina. Při teplotě 59 °C je roztok zakalený.

   Glycerol a jiné polyoly. 0,20 g se smíchá s 10 ml hydroxidu draselného v lihu RS a zahřívá se 30 min na vodní lázni pod zpětným chladičem. Pak se přidá 50 ml kyseliny sírové zředěné RS a po ochlazení se zfiltruje. Baňka i filtr se promyjí kyselinou sírovou zředěnou RS. Spojené filtráty a promývací tekutiny se zředí kyselinou sírovou zředěnou RS na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se ve zkumavce smíchá s 0,5 ml roztoku jodistanu sodného R (10,7 g/l) a nechá se 5 min stát. Přidá se 1,0 ml fuchsinu RS a promíchá se; případně vzniklá sraženina zmizí. Zkumavka se vloží do kádinky naplněné vodou 40 °C teplou. Nechá se chladnout a pozoruje se 10 min až 15 min. Modrofialové zbarvení zkoušeného roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití 1,0 ml roztoku glycerolu R (0,01 g/l) v kyselině sírové zředěné RS (0,5 %, počítáno jako glycerol).

   1. “

1. 53. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cera flava zní:
   1. „

   Cera flava

   Žlutý vosk

   CAS 8012-89-3

   Je to včelí vosk získaný roztavením stěn pláství vytvořených včelou medonosnou, Apis mellifera L., v horké vodě, zbavený cizích příměsí.

   Vlastnosti

   Žluté nebo světle hnědé kousky nebo destičky, jemně zrnitého, matného, nikoli krystalického lomu; pach nevýrazný, medový. Vosk je bez chuti, nelepí se na zuby. Zahřátím v dlani měkne a stává se tvárným. Je prakticky nerozpustný ve vodě; částečně se rozpouští v horkém lihu 90% (V/V) a v etheru, zcela se rozpouští v mastných olejích a silicích.

   Relativní hustota je asi 0,960.

   Zkoušky totožnosti

   Teplota skápnutí (2.2.17). 61 °C až 65 °C. Zkoušená látka se rozpustí zahřátím na vodní lázni, nalije se na skleněnou desku a nechá se vychladnout na polotuhou hmotu. Kovový kelímek se vtlačí širším koncem do zkoušené látky, postup se opakuje tak dlouho, dokud není zkoušená látka vytlačována úzkým otvorem. Přebytek vosku se odstraní kopistkou a dovnitř se okamžitě vloží teploměr. Vytlačený vosk se odstraní. Po 12 h stání při pokojové teplotě se stanoví teplota skápnutí.

   Číslo kyselosti. 17,0 až 22,0. 2,00 g (m g) se v 250ml kuželové baňce smíchají se 40 ml xylenu R, přidá se několik varných kamínků a zahřívá se pod zpětným chladičem do rozpuštění. Přidá se 20 ml lihu 96% R, 0,5 ml fenolftaleinu RS1 a ještě horký roztok se titruje hydroxidem draselným v lihu 0,5 mol/l VS (n₁ ml) až do vzniku červeného zbarvení, které je stálé nejméně 10 s. Provede se slepá zkouška (n₂ ml).

   Číslo kyselosti (x) se vypočítá podle vztahu:

   Číslo esterové (2.5.2). 70 až 80.

   Poměr čísel. Poměr čísla esterového k číslu kyselosti je 3,3 až 4,3.

   Číslo zmýdelnění. 87 až 102. 2,00 g (m g) se v 250ml kuželové baňce smíchají s 30 ml směsi stejných objemových dílů lihu 96% R a xylenu R, přidá se několik varných kamínků a zahřívá se pod zpětným chladičem do rozpuštění. Přidá se 25,0 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS a vaří se 3 h pod zpětným chladičem. Přidá se 1 ml fenolftaleinu RS1; ještě horký roztok se ihned titruje kyselinou chlorovodíkovou 0,5 mol/l VS (n₁ ml). Roztok se během titrace několikrát zahřeje k varu. Provede se slepá zkouška (n₂ ml).

   Číslo zmýdelnění (x) se vypočítá podle vztahu:

   Ceresin, parafiny a některé další vosky. 3,0 g se v 100ml baňce s kulatým dnem smíchají s 30 ml roztoku hydroxidu draselného R (40 g/l) v lihu 96% prostém aldehydů R a mírně se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Zpětný chladič se odstraní a do baňky se ihned vloží teploměr. Baňka se vloží do vody 80 °C teplé a za stálého míchání se roztok nechá chladnout. Nevzniká sraženina do teploty 65 °C, přesto roztok může slabě opalizovat. Při teplotě 65 °C se zakaluje a může se tvořit sraženina. Při teplotě 59 °C je roztok zakalený.

   Glycerol a jiné polyoly. K 0,20 g se přidá 10 ml hydroxidu draselného v lihu RS a zahřívá se 30 min na vodní lázni pod zpětným chladičem. Pak se přidá 50 ml kyseliny sírové zředěné RS; po ochlazení se zfiltruje. Baňka i filtr se promyjí kyselinou sírovou zředěnou RS. Spojené filtráty a promývací tekutiny se zředí kyselinou sírovou zředěnou RS na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se ve zkumavce smíchá s 0,5 ml roztoku jodistanu sodného R (10,7 g/l) a nechá se 5 min stát. Přidá se 1,0 ml fuchsinu RS a promíchá se; nevznikne sraženina. Zkumavka se vloží do kádinky naplněné vodou 40 °C teplou. Nechá se chladnout a pozoruje se 10 min až 15 min. Modrofialové zbarvení zkoušeného roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití 1,0 ml roztoku glycerolu R (0,01 g/l) v kyselině sírové zředěné RS (0,5 %, počítáno jako glycerol).

   1. “

1. 54. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Chlorhexidini dihydrochloridum zní:
   1. „

   Chlorhexidini dihydrochloridum

   Chlorhexidiniumdichlorid

   

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid

   C22H32Cl4N10

   Mr 578,37

   CAS 3697-42-5

   Je to 1,1´-hexamethylenbis[5-(4-chlorfenyl)biguanidinium]dichlorid¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₂H₃₂Cl₄N₁₀.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě a v propylenglykolu, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

   Zkoušky totožnosti

   Základní sestava zkoušek: A, D.

   Alternativní sestava zkoušek: B, C, D, viz Obecné zásady (1.2).

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru chlorhexidiniumdichloridu CRL.
   2. B. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml teplého roztoku cetrimidu R (10 g/l), přidá se 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 1 ml bromové vody R; vznikne tmavě červené zbarvení.
   3. C. 0,3 g se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R, přidá se 40 ml vody R, v případě potřeby se zfiltruje a ochladí se ve vodě s ledem. Potom se přidává po kapkách za stálého míchání hydroxid sodný koncentrovaný RS do alkalické reakce za použití papíru se žlutí titanovou R a stejného hydroxidu se přidá nadbytek 1 ml. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá vodou R tak dlouho, až filtrát nereaguje zásaditě. Sraženina se překrystalizuje z lihu R 70 % (V/V) a vysuší se při 100 °C až 105 °C. Sraženina taje (2.2.14) při 132 °C až 136 °C.
   4. D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Chloranilin. Nejvýše 500 μg/g. 0,20 g se disperguje ve 25 ml vody R, přidá se 1 ml kyseliny chlorovodíkové R, třepe se do rozpuštění a zředí se vodou R na 30 ml. Rychle se přidá a po každém přidání promíchá: 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, 0,35 ml dusitanu sodného RS, 2 ml roztoku amidosíranu amonného R (50 g/l), 5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1,0 g/l), 1 ml lihu 96% R; zředí se vodou R na 50,0 ml a nechá se 30 min stát; červenomodré zbarvení tohoto roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 10,0 ml roztoku chloranilinu R (0,010 g/l) v kyselině chlorovodíkové zředěné RS a 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS místo roztoku zkoušené látky.

   Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100 ml.

   Porovnávací roztok (a). 15 mg chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 2,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100 ml.

   Porovnávací roztok (c). 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí mobilní fází na 10 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je roztok 2,0 g oktansulfonanu sodného R ve směsi 270 ml vody R, 730 ml methanolu R a 120 ml kyseliny octové ledové R, s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

   Kolona se promývá mobilní fází do ustavení rovnováhy nejméně 1 h. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) po nastříknutí 10 μl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

   Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže výsledný chromatogram je shodný se vzorovým chromatogramem, dodávaným s chlorhexidinem pro test způsobilosti CRL u píků náležejících nečistotě A a nečistotě B, které předcházejí píku chlorhexidinu. Je-li třeba, upraví se koncentrace kyseliny octové v mobilní fázi (zvýšením koncentrace se snižují retenční časy).

   Nastříkne se odděleně po 10 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c). Zaznamenají se chromatogramy porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a až když byl pík chlorhexidinu eluován, zaznamená se chromatogram zkoušeného roztoku po dobu šestinásobku retenčního času píku chlorhexidinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,5 %). Nepřihlíží se k pikům s relativním retenčním časem 0,25 nebo menším, vztaženo k hlavnímu píku, a k pikům s plochou menší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   100,0 mg se rozpustí v 5 ml kyseliny mravenčí bezvodé R a přidá se 70 ml acetanhydridu R. Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

   1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 14,46 mg C₂₂H₃₂Cl₄N₁₀.

   Nečistoty

   

   1. A. 1-(4-chlorfenyl)-5-[6-(3-kyanguanidino)hexyl]biguanid,
      

   1. B. 1-[N-[6-[5-(4-chlorfenyl)biguanidino]hexyl]amidino]močovina²),
      

   1. C. 1,1´-hexamethylenbis[1-amidino-3-(4-chlorfenyl)močovina]³),
      

   1. D. 5,5'-bis(4-chlorfenyl)-1,1´-[6,6´-[[[(4-chlorfenylamino)(imino)methyl]imino]-methylendiamino]dihexamethylen]bis(biguanid)⁴).
   2. “

1. 55. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Chlorprothixeni hydrochloridum zní:
   1. „

   † Chlorprothixeni hydrochloridum

   Chlorprothixeniumchlorid

   Synonymum. Chlorprothixenium chloratum

   

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Chlorprothixeni hydrochloridum Chlorprothixeniumchlorid Synonymum. Chlorprothixenium chloratum

   C18H19Cl2NS

   Mr 352,32

   CAS 6469-93-8

   Je to [(Z)-3-(2-chlor-9H-thioxanthen-9-yliden)propyl]dimethylamoniumchlorid¹).

   Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₈H₁₉Cl₂NS.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a v lihu 96%, těžce rozpustný v dichlormethanu.

   Taje při asi 220 °C.

   Zkoušky totožnosti

   Základní sestava zkoušek: A a E.

   Alternativní sestava zkoušek: B, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety chlorprothixeniumchloridu CRL.
   2. B. 0,2 g se rozpustí ve směsi 5 ml dioxanu R a 5 ml roztoku dusitanu sodného R(1,5 g/l) a pak se přidá 0,8 ml kyseliny dusičné R. Po 10 min se tento roztok přidá ke 20 ml vody R a po 1 h stání se vzniklá sraženina odfiltruje. Filtrát se ihned použije ke zkoušce totožnosti C. Sraženina se zahřátím rozpustí v asi 15 ml lihu 96% R a roztok se přidá k 10 ml vody R. Sraženina se opět odfiltruje a suší se 2 h při 100 °C až 105 °C. Sraženina taje (2.2.14) při 152 °C až 154 °C.
   3. C. K 1 ml filtrátu ze zkoušky B se přidá 0,2 ml suspenze 50 mg červeně pravé B R v 1 ml lihu 96% R a přidá se 1 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l RS; vznikne tmavě červené zbarvení. Současně se provede slepá zkouška.
   4. D. Asi 20 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny dusičné R; vznikne červené zbarvení. Potom se přidá 5 ml vody R a roztok se pozoruje v ultrafialovém světle při 365 nm; roztok vykazuje zelenou fluorescenci.
   5. E. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 0,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   Hodnota pH (2.2.3). 4,4 až 5,2; měří se roztok S.

   Příbuzné látky. Zkouška se provede za ochrany před přímým světlem.

   Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 20,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 20,0 mg chlorprothixeniumchloridu CRL (obsahujícího definovaný obsah E-izomeru) se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 3,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,12 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm nebo 5 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je roztok obsahující dihydrogenfosforečnan draselný R (6,0 g/l), laurylsíran sodný R (2,9 g/l) a tetrabutylamoniumbromid R (9 g/l) ve směsi objemových dílů methanolu R, acetonitrilu R a vody destilované R (50 + 400 + 550). Průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

   Při průtoku mobilní fáze 1,5 ml/min se kolona promývá do ustavení rovnováhy po dobu asi 30 min.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 10 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní retenční čas E-izomeru vztažený k hlavnímu píku je asi 1,35 a retenční čas hlavního píku je asi 10 min.

   Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času chlorprothixenu. Z chromatogramů zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (a) se stanoví obsah E-izomeru v procentech za použití deklarovaného obsahu E-izomeru v chlorprothixeniumchloridu CRL. Obsah E-izomeru ve zkoušené látce je nejvýše 2,0 %. Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha žádného píku s relativním retenčním časem asi 1,55 (nečistota E) není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 % nečistoty E, počítáno na hodnotu odezvového faktoru 3); plocha žádného píku, kromě hlavního píku, píku E-izomeru a píku nečistoty E, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, píku E-izomeru a píku nečistoty E, není větší než 2,33násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,7 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce F na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h ve vakuu při 60 °C.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   0,300 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

   1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 35,23 mg sloučeniny C₁₈H₁₉Cl₂NS.

   Uchovávání

   Chráněn před světlem.

   Separandum.

   Nečistoty

   a enantiomer

   1. A. (RS)-2-chlor-9-[3-(dimethylamino)propyl]-9H-thioxanthen-9-ol,
      

   1. B. R¹ = H, R² = CH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, R³ = H: N,N-dimethyl-[3-(9H-thioxanthen-9-yliden)pro-pyl]amin²),
   2. C. R¹ = Cl, R² = CH-CH₂-CH₂-NH-CH₃, R³ = H: N-methyl-[(Z)-3-(2-chlor-9H-thioxanthen-9-yliden)propyl]amin³),
   3. D. R¹ = H, R² = CH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, R³ = Cl: N,N-dimethyl-[(Z)-3-(4-chlor-9H-thioxanthen-9-yliden)propyl]amin⁴),

   E. R¹ = Cl, R² = O, R³ = H: 2-chlorthioxanthon,

   

   1. F. N,N-dimethyl-[(E)-3-(2-chlor-9H-thioxanthen-9-yliden)propyl]amin⁵) (E-izomer).
   2. “

1. 56. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cholesterolum zní:
   1. „

   Cholesterolum

   Cholesterol

   

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Chlorprothixeni hydrochloridum Chlorprothixeniumchlorid Synonymum. Chlorprothixenium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cholesterolum Cholesterol

   C27H46O

   Mr 386,66

   CAS 57-88-5

   Je to 5-cholesten-3β-ol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje nejméně 95,0 % sloučeniny C₂₇H₄₆O a celkový obsah sterolů je 97,0 % až 103,0 %.

   Výroba

   Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v acetonu a lihu 96%. Je citlivý na světlo.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Teplota tání (2.2.14). 147 °C až 150 °C.
   2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R. Roztoky se připraví těsně před použitím.

      Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v dichlorethanu R a zředí se jím na 5 ml.

      Porovnávací roztok. 10 mg cholesterolu CRL se rozpustí v dichlorethanu R a zředí se jím na 5 ml.

      Na vrstvu se odděleně nanese po 20 μl každého roztoku a vyvíjí se ihned za ochrany před světlem směsí objemových dílů ethylacetatu R a toluenu R (33 + 66) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a třikrát se postříká chloridem antimonitým RS. Chromatogramy se pozorují 3 min až 4 min po postřiku. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

   1. C. Asi 5 mg se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu R, přidá se 1 ml acetanhydridu R, 0,01 ml kyseliny sírové R a protřepe se; vznikne růžové zbarvení, které se rychle mění na červené, potom na modré a nakonec na jasně zelené.

   Zkoušky na čistotu

   Rozpustnost v lihu 96%. 0,5 g se v uzavřené nádobě rozpustí v 50 ml lihu 96% R při 50 °C a nechá se 2 h stát; netvoří se zákal ani usazenina.

   Kysele reagující látky. 1,0 g se rozpustí v 10 ml etheru R, přidá se 10,0 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS a asi 1 min se třepe. Směs se opatrně zahřívá do odpaření etheru a 5 min se vaří. Po ochlazení se přidá 10 ml vody R, 0,1 ml fenolftaleinu RS a titruje se za stálého míchání kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l VS do vymizení růžového zbarvení. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebou kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS potřebnou ke změně zbarvení indikátoru u slepé zkoušky a vlastní titrace není větší než 0,3 ml.

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,3 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 60 °C.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   Provede se plynová chromatografie (2.2.28) za použití pregnenolonisobutyratu CRL jako vnitřního standardu.

   Roztok vnitřního standardu. 0,100 g pregnenolonisobutyratu CRL se rozpustí v heptanu R a zředí se jím na 100,0 ml.

   Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v roztoku vnitřního standardu a zředí se jím na 25,0 ml.

   Porovnávací roztok. 25,0 mg cholesterolu CRL se rozpustí v roztoku vnitřního standardu a zředí se jím na 25,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - kapilární křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm s vnitřním povrchem pokrytým polydimethylsiloxanem R (tloušťka filmu 1,5 μm),
   2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 6 ml/min,
   3. - plamenoionizačního detektoru.

   Teplota kolony se udržuje na 260 °C, teplota nástřikového prostoru na 280 °C a detektoru na 290 °C.

   Nastříkne se odděleně po 0,5 μl každého roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku rozlišení mezi pikem odpovídajícím pregnenolonisobutyratu a pikem odpovídajícím 5-cholesten-3β-olu je nejméně 3,5.

   Vypočítá se procentuální obsah 5-cholesten-3β-olu za použití deklarovaného obsahu 5-cholesten-3β-olu v cholesterolu CRL.

   Vypočítá se procentuální celkový obsah sterolů sečtením obsahu 5-cholesten-3β-olu a látek s retenčním časem stejným nebo menším než je 1,5násobek retenčního času 5-cholesten-3β-olu. Nepřihlíží se k píku roztoku vnitřního standardu a k píku rozpouštědla.

   Uchovávání

   Chráněn před světlem.

   Nečistoty

   

   1. A. 7-cholesten-3β-ol (lathosterol),
      

   1. B. 5,24-cholestadien-3β-ol (desmosterol),
      

   1. C. 7,24-cholestadien-3β-ol.
   2. “

1. 57. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Cilastatinum natricum doplňují články Cilazaprilum monohydricum a Cimetidini hydrochloridum, které znějí:
   1. „

   † Cilazaprilum monohydricum

   Monohydrát cilazaprilu

   Synonymum. Cilazaprilum

   

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Chlorprothixeni hydrochloridum Chlorprothixeniumchlorid Synonymum. Chlorprothixenium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cholesterolum Cholesterol Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilazaprilum monohydricum Monohydrát cilazaprilu Synonymum. Cilazaprilum

   C22H31N3O5. H2O

   Mr 435,5

   CAS 92077-78-6

   Je to monohydrát kyseliny (1S,9S)-9-{[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylové. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C₂₂H₃₁N₃O₅.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu a v dichlormethanu.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) odpovídá spektru monohydrátu cilazaprilu CRL.
   2. B. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

   Zkoušky na čistotu

   Specifická optická otáčivost (2.2.7). −383° až −399°, stanoveno při 365 nm a počítáno na bezvodou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,200 g v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,0 (0,067 mol/l), pokud je třeba za pomoci ultrazvuku, a zředěním stejným tlumivým roztokem na 50,0 ml.

   Nečistota A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

   Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 2 mg cilazaprilu nečistoty A CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 5 mg cilazaprilu nečistoty A CRL a 5 mg zkoušené látky se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

   Na vrstvu se nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R, hexanu R, methanolu R a ethylacetatu R (5 + 5 + 15 + 15 + 60) po dráze 10 cm. Vrstva se 10 min suší v proudu studeného vzduchu, postříká se čerstvě připravenou směsí objemových dílů jodobismutitanu draselného RS a kyseliny octové zředěné RS (1 + 10) a poté peroxidem vodíku zředěným RS. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není skvrna odpovídající nečistotě A intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže jsou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) dvě zřetelně oddělené skvrny.

   Jiné příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se dále zředí mobilní fází na 20,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 10,0 mg cilazaprilu nečistoty D CRL se rozpustí ve zkoušeném roztoku a zředí se jím na 20,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů triethylaminu R a vody R (10 + 750), jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 2,30 kyselinou fosforečnou R a k níž bylo přidáno 200 objemových dílů tetrahydrofuranu R; průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 214 nm.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem cilazaprilu a pikem nečistoty D na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je nejméně 2,5.

   Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Je-li přítomna nečistota A (relativní retenční čas je 4 až 5), je třeba pokračovat, až je tato nečistota eluována. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy vztažené na cilazapril: nečistota B asi 0,6; nečistota D asi 0,9 a nečistota C asi 1,6. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku nečistoty D větší než 0,4násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %); plocha píku nečistoty B není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); plocha píku nečistoty C není větší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %); plocha jakéhokoliv píku, kromě hlavního píku a píků nečistot B, C a D, není větší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a k píku nečistoty A.

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,5 % až 5,0 %; stanoví se s 0,300 g zkoušené látky.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   0,300 g se rozpustí v 10 ml ethanolu R, přidá se 50 ml vody R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.

   1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 41,75 mg sloučeniny C₂₂H₃₁N₃O₅.

   Uchovávání

   V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

   Separandum.

   Nečistoty

   

   1. A. terc.butyl-(1S,9S)-9-{[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyllamino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylat¹),
      

   1. B. kyselina (1S,9S)-9-{[(S)-3-fenyl-1-karboxypropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylová,
      

   1. C. ethyl-(1S,9S)-9-{[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylat²),
      

   1. D. kyselina (1S,9S)-9-{[(R)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino-[ 1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylová.

   † Cimetidini hydrochloridum

   Cimetidiniumchlorid

   

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Chlorprothixeni hydrochloridum Chlorprothixeniumchlorid Synonymum. Chlorprothixenium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cholesterolum Cholesterol Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilazaprilum monohydricum Monohydrát cilazaprilu Synonymum. Cilazaprilum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cimetidini hydrochloridum Cimetidiniumchlorid

   C10H17ClN6S

   Mr 288,80

   CAS 70059-30-2

   Je to 2-kyan-1-methyl-3-{2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl}guanidiniumchlorid¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C₁₀H₁₇ClN₆S.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v ethanolu.

   Zkoušky totožnosti

   Základní sestava zkoušek: B, E.

   Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

   1. A. 70 mg se rozpustí v kyselině sírové 0,2 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou sírovou 0,2 mol/l RS na 100,0 ml a měří se absorbance (2.2.25) v absorpčním maximu při 218 nm. Specifická absorbance v maximu je 650 až 705.
   2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru cimetidiniumchloridu CRL.
   3. C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá zbarvením, polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).
   4. D. Asi 1 mg se rozpustí ve směsi 1 ml ethanolu R a 5 ml čerstvě připraveného roztoku kyseliny citronové R (20 g/l) v acetanhydridu R. Směs se zahřívá 10 min až 15 min na vodní lázni; vzniká červenofialové zbarvení.
   5. E. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Vzhled roztoku. 3,0 g se rozpustí ve 12 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₅ (2.2.2, Metoda II).

   Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 100 mg ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

   Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R.

   Zkoušený roztok (a). 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 2 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 100 ml.

   Porovnávací roztok (b). 5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

   Porovnávací roztok (c). 5 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí methanolem R na 10 ml.

   Porovnávací roztok (d). 10 mg cimetidiniumchloridu CRL se rozpustí ve 2 ml methanolu R.

   1. A. Na vrstvu se odděleně nanese po 4 μl každého roztoku a vrstva se nechá 15 min stát v komoře nasycené parami mobilní fáze, která je směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a ethylacetatu R (15 + 20 + 65), a ihned se vyvíjí stejnou směsí po dráze 15 cm. Vrstva se usuší proudem studeného vzduchu a poté se vystaví účinku par jodu do získání kontrastních skvrn. Pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a nejvýše dvě takové skvrny jsou intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je zřetelně viditelná skvrna.
   2. B. Na vrstvu se odděleně nanese po 4 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a ethylacetatu R (8 + 8 + 84) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší proudem studeného vzduchu a vystaví se účinku par jodu do získání kontrastních skvrn. Pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a nejvýše dvě takové skvrny jsou intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je zřetelně viditelná skvrna.

      Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

      Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

      Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   0,200 g se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence do druhé inflexe. Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

   1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 28,88 mg C₁₀H₁₇ClN₆S.

   Uchovávání

   Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

   Separandum.

   Nečistoty

   

   1. A. R¹ = CN, R² = SCH₃: 3-kyan-2-methyl-1-{24[(5-methyl-1H/4midazol-4-yl)methyl]thio]ethyl}isothiomočovina²),
   2. B. R¹ = CN, R² = OCH₃: 3-kyan-2-methyl-1-{2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]sulfanyl}ethyl)isomočovina³),
   3. C. R¹ = CONH₂, R² = NHCH₃: 1-{(methylamino)[[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]amino]me-thylen} močovina⁴),
   4. D. R¹ = H, R² = NHCH₃: 1-methyl-3-{2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl}guanidin⁵),
      

   1. E. 2-kyan-1-methyl-3-{2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]sulfinyl]ethyl}guanidin⁶),
      

   1. F. 2-kyan-1,3-bis{2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl}guanidin⁷).
   2. “

1. 58. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Cinchonae cortex doplňuje článek Cinnamomi cassiae etheroleum, který zní:
   1. „

   Cinnamomi cassiae etheroleum

   Silice skořicovníku čínského

   Synonymum. Cinnamomi cassiae aetheroleum

   Je to silice získaná z listů a mladých větví druhu Cinnamomum cassia BLUME (C. aromaticum NEES) destilací s vodní parou.

   Vlastnosti

   Žlutá až červenohnědá čirá pohyblivá kapalina, charakteristického pachu připomínajícího skořicový aldehyd.

   Zkoušky totožnosti

   Základní zkouška: B.

   Alternativní zkouška: A.

   1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 0,5 ml zkoušené látky se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

      Porovnávací roztok. 50 μl cinnamaldehydu R, 10 μl eugenolu R a 50 mg kumarinu R se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

      Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R a toluenu R (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Modře fluoreskující skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a zbarvením skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (kumarin). Vrstva se postříká anisaldehydem RS. Suší se 5 min až 10 min při 100 °C až 105 °C a pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v horní části fialová skvrna (eugenol) a nad ní zelenomodrá skvrna (cinnamaldehyd). Skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a zbarvením skvrně cinnamaldehydu na chromatogramu porovnávacího roztoku. Skvrna odpovídající eugenolu je jen velmi slabá. Kromě toho jsou přítomny ještě další slabé skvrny.

   1. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Chromatografický profil, viz Zkoušky na čistotu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku retenční časy hlavních píků odpovídají retenčním časům hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku. Eugenol může na chromatogramu zkoušeného roztoku chybět.

   Zkoušky na čistotu

   Relativní hustota (2.2.5). 1,052 až 1,070.

   Index lomu (2.2.6). 1,600 až 1,614.

   Optická otáčivost (2.2.7). -1° až +1°.

   Chromatografický profil. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

   Zkoušený roztok. Zkoušená látka.

   Porovnávací roztok. 100 μl cinnamaldehydu R, 10 μl cinnamylacetatu R, 10 μl eugenolu R, 20 mg kumarinu R a 10 μl 2-methoxycinnamaldehydu R se rozpustí v 1 ml acetonu R.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - křemenné kapilární kolony délky 60 m a vnitřního průměru 0,25 mm s vnitřní stěnou pokrytou makrogolem 20 000 R,
   2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 1,5 ml/min,
   3. - plamenoionizačního detektoru,
   4. - dělicího poměru 1/100,
   5. - s následujícím teplotním programem:

      Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Chlorprothixeni hydrochloridum Chlorprothixeniumchlorid Synonymum. Chlorprothixenium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cholesterolum Cholesterol Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilazaprilum monohydricum Monohydrát cilazaprilu Synonymum. Cilazaprilum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cimetidini hydrochloridum Cimetidiniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cinnamomi cassiae etheroleum Silice skořicovníku čínského Synonymum. Cinnamomi cassiae aetheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

      	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost ohřevu (°C/min)	Poznámka
      kolona	0 - 10	60		izotermicky
      	10 - 75	60 → 190	2	lineární gradient
      	75 - 160	190		izotermicky
      nástřikový prostor		200
      detektor		240

   Nastříkne se 0,2 μl porovnávacího roztoku. Při dodržení předepsaných podmínek eluují jednotlivé látky v pořadí uvedeném ve složení porovnávacího roztoku. Zaznamenají se retenční časy těchto látek.

   Zkoušku lze hodnotit pouze v případě, je-li rozlišení píků kumarinu a 2-methoxycinnamaldehydu nejméně 1,5.

   Nastříkne se 0,2 μl zkoušeného roztoku. Porovnáním retenčních časů píků na chromatogramu zkoušeného roztoku s retenčními časy píků na chromatogramu porovnávacího roztoku se identifikují látky, které jsou přítomny ve zkoušeném roztoku. Obsah jednotlivých látek v procentech se stanoví metodou normalizace.

   Obsah látek v procentech se pohybuje v rozmezí:

   1. cinnamaldehyd: 70,0 % až 90,0 %,
   2. cinnamylacetat: 1,0 % až 6,0 %,
   3. eugenol: méně než 0,5 %,
   4. kumarin: 1,5 % až 4,0 %,
   5. 2-methoxycinnamaldehyd: 3,0 % až 15 %.

   Uchovávání

   Ve zcela naplněných vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem a teplem.

   Následující vzor chromatogramu je pouze pro informaci a tato část není součástí požadavků článku. V závislosti na podmínkách chromatografické analýzy a stavu kolony může kumarin eluovat před nebo za 2-methoxycinnamaldehydem.

   

   Obr. 1. Vzorový chromatogram silice skořicovníku čínského pro zkoušku chromatografický profil
   1 = cinnamaldehyd, 2 = cinnamylacetat, 3 = eugenol, 4 = 2-metoxycinnamaldehyd, 5 = kumarin.

   1. “

1. 59. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cinnamomi etheroleum zní:
   1. „

   Cinnamomi ceylanici corticis etheroleum

   Silice kůry skořicovníku cejlonského

   Synonymum. Cinnamomi zeylanici corticis aetheroleum, Cinnamomi etheroleum

   Je to silice získaná z kůry výhonků druhu Cinnamomum ceylanicum NEES (C. verum J. S. PRESL.) destilací s vodní parou.

   Vlastnosti

   Světle žlutá časem červenající čirá pohyblivá kapalina, charakteristického pachu připomínajícího skořicový aldehyd.

   Zkoušky totožnosti

   Základní zkouška: B.

   Alternativní zkouška: A.

   1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 1 ml zkoušené látky se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

      Porovnávací roztok. 50 μl cinnamaldehydu R, 10 μl eugenolu R, 10 μl linalolu R a 10 μl β-karyofylenu R se rozpustí v lihu 96 % R a zředí se jím na 10 ml.

      Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R a toluenu R (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se anisaldehydem RS, suší se 5 min až 10 min při 100 °C až 105 °C a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají polohou a zbarvením skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku.

   1. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Chromatografický profil, viz Zkoušky na čistotu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku retenční časy hlavních píků odpovídají retenčním časům píků na chromatogramu porovnávacího roztoku. Safrol, kumarin a cineol mohou na chromatogramu zkoušeného roztoku chybět.

   Zkoušky na čistotu

   Relativní hustota (2.2.5). 1,000 až 1,030.

   Index lomu (2.2.6). 1,572 až 1,591.

   Optická otáčivost (2.2.7). -2° až +1°.

   Chromatografický profil. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

   Zkoušený roztok. Zkoušená látka.

   Porovnávací roztok. 10 μl cineolu R, 10 μl linalolu R, 10 μl β-karyofylenu R, 10 μl safrolu R, 100 μl cinnamaldehydu R, 10 μl eugenolu R, 20 mg kumarinu R, 10 μl 2-methoxycinnamaldehydu R a 10 μl benzylbenzoatu R se rozpustí v 1 ml acetonu R.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - křemenné kapilární kolony délky 60 m a vnitřního průměru 0,25 mm s vnitřní stěnou pokrytou makrogolem 20 000 R,
   2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 1,5 ml/min,
   3. - plamenoionizačního detektoru,
   4. - dělicího poměru 1/100,

   s následujícím teplotním programem:

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Chlorprothixeni hydrochloridum Chlorprothixeniumchlorid Synonymum. Chlorprothixenium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cholesterolum Cholesterol Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilazaprilum monohydricum Monohydrát cilazaprilu Synonymum. Cilazaprilum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cimetidini hydrochloridum Cimetidiniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cinnamomi cassiae etheroleum Silice skořicovníku čínského Synonymum. Cinnamomi cassiae aetheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Obr. 1. Vzorový chromatogram silice skořicovníku čínského pro zkoušku chromatografický profil 1 = cinnamaldehyd, 2 = cinnamylacetat, 3 = eugenol, 4 = 2-metoxycinnamaldehyd, 5 = kumarin. Cinnamomi ceylanici corticis etheroleum Silice kůry skořicovníku cejlonského Synonymum. Cinnamomi zeylanici corticis aetheroleum, Cinnamomi etheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost ohřevu (°C/min)	Poznámky
   kolona	0 - 10	60		izotermicky
   	10 - 75	60 → 190	2	lineární gradient
   	75 - 200	190		izotermicky
   nástřikový prostor		200
   detektor		240

   Nastříkne se 0,2 μl porovnávacího roztoku. Při dodržení předepsaných podmínek eluují jednotlivé látky v pořadí uvedeném ve složení porovnávacího roztoku. Zaznamenají se retenční časy těchto látek.

   Zkoušku lze hodnotit pouze v případě, je-li rozlišení píků linalolu a β-karyofylenu nejméně 1,5.

   Nastříkne se 0,2 μl zkoušeného roztoku. Porovnáním retenčních časů píků na chromatogramu zkoušeného roztoku s retenčními časy píků na chromatogramu porovnávacího roztoku se identifikují látky, které jsou přítomny ve zkoušeném roztoku. Obsah jednotlivých látek v procentech se stanoví metodou normalizace.

   Obsah látek v procentech se pohybuje v rozmezí:

   1. cineol: méně než 3,0 %,
   2. linalol: 1,0 % až 6,0 %,
   3. β-karyofylen: 1,0 % až 4,0 %,
   4. safrol: méně než 0,5 %,
   5. cinnamaldehyd: 55 % až 75 %,
   6. eugenol: méně než 7,5 %,
   7. kumarin: méně než 0,5 %,
   8. 2-methoxycinnamaldehyd: 0,1 % až 1,0 %,
   9. benzylbenzoat: méně než 1,0 %.

   Uchovávání

   Ve zcela naplněných vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem a teplem.

   Následující vzor chromatogramu je uveden pouze pro informaci a tato část není součástí požadavků článku.

   1 = cineol, 2 = linalol, 3 = β-karyofylen, 4 = safrol, 5 = cinnamaldehyd, 6 = eugenol, 7 = 2-methoxycinnamaldehyd, 8 = kumarin, 9 = benzylbenzoat

   V závislosti na podmínkách chromatografické analýzy a stavu kolony může kumarin eluovat před nebo za 2-methoxycinnamaldehydem.

   

   Obr. 1 Vzorový chromatogram silice kůry skořicovníku cejlonského pro zkoušku chromatografický profil.

   1. “

1. 60. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Ciprofloxacini hydrochloridum doplňuje článek Cisapridi hydrogentartas, který zní:
   1. „

   † Cisapridi hydrogenotartras

   Cisapridiumhydrogentartarat

   Synonymum. Cisapridi tartras

   

   a enantiomer

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Chlorprothixeni hydrochloridum Chlorprothixeniumchlorid Synonymum. Chlorprothixenium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cholesterolum Cholesterol Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilazaprilum monohydricum Monohydrát cilazaprilu Synonymum. Cilazaprilum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cimetidini hydrochloridum Cimetidiniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cinnamomi cassiae etheroleum Silice skořicovníku čínského Synonymum. Cinnamomi cassiae aetheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Obr. 1. Vzorový chromatogram silice skořicovníku čínského pro zkoušku chromatografický profil 1 = cinnamaldehyd, 2 = cinnamylacetat, 3 = eugenol, 4 = 2-metoxycinnamaldehyd, 5 = kumarin. Cinnamomi ceylanici corticis etheroleum Silice kůry skořicovníku cejlonského Synonymum. Cinnamomi zeylanici corticis aetheroleum, Cinnamomi etheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram silice kůry skořicovníku cejlonského pro zkoušku chromatografický profil. † Cisapridi hydrogenotartras Cisapridiumhydrogentartarat Synonymum. Cisapridi tartras a enantiomer

   C27H35ClFN3O10

   Mr 616,03

   CAS 2000-02-08

   Je to (3RS,4SR)-4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidinium-(2R,3R)-hydrogen-2,3-dihydroxybutandioat¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₇H₃₅ClFN₃O₁₀.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu, těžce rozpustný v methanolu, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

   Vykazuje polymorfismus.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety cisapridiumhydrogentartaratu CRL. Pokud se spektra látek v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v minimálním množství lihu 96% R, odpaří se do sucha v proudu vzduchu a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
   2. B. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

   Zkoušky na čistotu

   Specifická optická otáčivost (2.2.7). +5,0° až +10,0°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,100 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

   Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90), v případě potřeby mírným zahřátím a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 10,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 5,0 mg cisapridiumhydrogentartaratu CRL a 30,0 mg haloperidolu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) a zředí se jí na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) na 20,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),
   2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,2 ml/min:
   3. - mobilní fáze A - roztok tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (20 g/l),
   4. - mobilní fáze B - methanol R,

      Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Chlorprothixeni hydrochloridum Chlorprothixeniumchlorid Synonymum. Chlorprothixenium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cholesterolum Cholesterol Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilazaprilum monohydricum Monohydrát cilazaprilu Synonymum. Cilazaprilum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cimetidini hydrochloridum Cimetidiniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cinnamomi cassiae etheroleum Silice skořicovníku čínského Synonymum. Cinnamomi cassiae aetheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Obr. 1. Vzorový chromatogram silice skořicovníku čínského pro zkoušku chromatografický profil 1 = cinnamaldehyd, 2 = cinnamylacetat, 3 = eugenol, 4 = 2-metoxycinnamaldehyd, 5 = kumarin. Cinnamomi ceylanici corticis etheroleum Silice kůry skořicovníku cejlonského Synonymum. Cinnamomi zeylanici corticis aetheroleum, Cinnamomi etheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram silice kůry skořicovníku cejlonského pro zkoušku chromatografický profil. † Cisapridi hydrogenotartras Cisapridiumhydrogentartarat Synonymum. Cisapridi tartras a enantiomer Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

      Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
      0 - 20	80 → 55	20 → 45	lineární gradient
      20 - 21	55 → 5	45 → 95	přepnutí na další krok
      21 - 25	5	95	izokratická eluce
      25 - 26	5 → 80	95 → 20	přepnutí na původní podmínky
      26 - 30	80	20	ustalování
      30 = 0	80	20	začátek dalšího gradientu

   1. - spektrofotometrického detektoru, 275 nm.

   Kolona se ustaluje nejméně 5 min mobilní fází o počátečním složení.

   Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) při nástřiku 10 μl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

   Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: cisapridu asi 15 min a haloperidolu asi 16 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky cisapridu a haloperidolu je nejméně 2,5. Pokud je to nutné, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi nebo program lineárního gradientu.

   Nastříkne se odděleně 10 μl směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) jako slepá zkouška, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům získaným při slepé zkoušce a k pikům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

   Stanovení obsahu

   0,500 g se rozpustí v 70 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

   1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 61,60 mg C₂₇H₃₅ClFN₃O₁₀.

   Uchovávání

   V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

   Separandum.

   Nečistoty

   Kvalifikované nečistoty: A, C.

   Jiné detegovatelné nečistoty: B, D, E.

   a enantiomer

   1. A. 4-amino-5-chlor-N-[(3RS,4SR)-1-(3-fenoxypropyl)-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamid²),
      

   1. B. 4-amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]piperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid³),
      a enantiomer

   1. C. 4-amino-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid⁴),
      a enantiomer

   1. D. 4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxy-piperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid⁵)
      a enantiomer

   1. E. 4-amino-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-hydroxypiperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid⁶).
   2. “

1. 61. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cisapridum zní:
   1. „

   † Cisapridum monohydricum

   Monohydrát cisapridu

   Synonymum. Cisapridum

   · H₂O

   a enantiomer

   Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Chlorprothixeni hydrochloridum Chlorprothixeniumchlorid Synonymum. Chlorprothixenium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cholesterolum Cholesterol Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilazaprilum monohydricum Monohydrát cilazaprilu Synonymum. Cilazaprilum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cimetidini hydrochloridum Cimetidiniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cinnamomi cassiae etheroleum Silice skořicovníku čínského Synonymum. Cinnamomi cassiae aetheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Obr. 1. Vzorový chromatogram silice skořicovníku čínského pro zkoušku chromatografický profil 1 = cinnamaldehyd, 2 = cinnamylacetat, 3 = eugenol, 4 = 2-metoxycinnamaldehyd, 5 = kumarin. Cinnamomi ceylanici corticis etheroleum Silice kůry skořicovníku cejlonského Synonymum. Cinnamomi zeylanici corticis aetheroleum, Cinnamomi etheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram silice kůry skořicovníku cejlonského pro zkoušku chromatografický profil. † Cisapridi hydrogenotartras Cisapridiumhydrogentartarat Synonymum. Cisapridi tartras a enantiomer Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cisapridum monohydricum Monohydrát cisapridu Synonymum. Cisapridum a enantiomer

   C23H29ClFN3O4.H2O

   Mr 483,97

   CAS 81098-60-4

   Je to monohydrát 4-amino-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl}-2-methoxybenzamidu¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₃H₂₉ClFN₃O₄.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu, dobře rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v methanolu.

   Vykazuje polymorfismus.

   Zkouška totožnosti

   Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety monohydrátu cisapridu CRL. Pokud se spektra látek v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v minimálním množství methanolu R, odpaří se do sucha v proudu vzduchu a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 0,20 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20,0 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ₆ (2.2.2, Metoda II).

   Optická otáčivost (2.2.7). -0,1° až +0,1°; měří se úhel optické otáčivosti roztoku S.

   Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 5,0 mg monohydrátu cisapridu CRL a 40,0 mg haloperidolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),
   2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,2 ml/min:
   3. - mobilní fáze A - roztok tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (20 g/l),
   4. - mobilní fáze B - methanol R,

      Uchovávání Označování Caryophylli flos Hřebíčkovcový květ Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cefalotinum natricum Sodná sůl cefalotinu Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefoperazonum natricum Sodná sůl cefoperazonu Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Pentahydrát ceftazidimu Synonymum. Ceftazidimum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Centellae asiaticae herba Pupečníková nať Synonymum. Herba centellae asiaticae Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram Centellae asiaticae herba pro zkoušku Stanovení obsahu 1 = rozpouštědlo, 2 = madekasosid, 3 = asiatikosid, 4 = kyselina madekasová, 5 = kyselina asiatiková Cera alba Bílý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Cera flava Žlutý vosk Vlastnosti Zkoušky totožnosti Chlorhexidini dihydrochloridum Chlorhexidiniumdichlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Chlorprothixeni hydrochloridum Chlorprothixeniumchlorid Synonymum. Chlorprothixenium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cholesterolum Cholesterol Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilazaprilum monohydricum Monohydrát cilazaprilu Synonymum. Cilazaprilum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cimetidini hydrochloridum Cimetidiniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cinnamomi cassiae etheroleum Silice skořicovníku čínského Synonymum. Cinnamomi cassiae aetheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Obr. 1. Vzorový chromatogram silice skořicovníku čínského pro zkoušku chromatografický profil 1 = cinnamaldehyd, 2 = cinnamylacetat, 3 = eugenol, 4 = 2-metoxycinnamaldehyd, 5 = kumarin. Cinnamomi ceylanici corticis etheroleum Silice kůry skořicovníku cejlonského Synonymum. Cinnamomi zeylanici corticis aetheroleum, Cinnamomi etheroleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram silice kůry skořicovníku cejlonského pro zkoušku chromatografický profil. † Cisapridi hydrogenotartras Cisapridiumhydrogentartarat Synonymum. Cisapridi tartras a enantiomer Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cisapridum monohydricum Monohydrát cisapridu Synonymum. Cisapridum a enantiomer Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu

      Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
      0 - 20	80 → 55	20 → 45	lineární gradient
      20 - 21	55 → 5	45 → 95	přepnutí na další krok
      21 - 25	5	95	izokratická eluce
      25 - 26	5 → 80	95 → 20	přepnutí na původní podmínky
      26 - 30	80	20	ustalování
      30 = 0	80	20	začátek dalšího gradientu

   1. - spektrofotometrického detektoru, 275 nm.

   Kolona se ustaluje nejméně 5 min mobilní fází o počátečním složení.

   Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) při nástřiku 10 μl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

   Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: cisapridu asi 15 min a haloperidolu asi 16 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky cisapridu a haloperidolu je nejméně 2,5. Pokud je to nutné, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi nebo program lineárního gradientu.

   Nastříkne se odděleně 10 μl methanolu R jako slepá zkouška, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %). Nepřihlíží se k pikům získaným při slepé zkoušce a k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,4 % až 4,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

   Stanovení obsahu