Platné znění

Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

vyhlášené znění

Těžké kovy. 1,25 g se rozpustí ve 12,5 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS. Zahřívá se 3 min na vodní lázni, nechá se ochladit na pokojovou teplotu a přenese se do kádinky, pH se upraví na hodnotu asi 3,5 amoniakem zředěným RS1 a zředí se vodou R na 25 ml (roztok A). K 12 ml roztoku A se přidá 2,0 ml tlumivého roztoku o pH 3,5. Směs se rychle přelije do zkumavky obsahující jednu kapku sulfidu sodného RS. Roztok není zbarven intenzivněji než porovnávací roztok připravený současně stejným způsobem nalitím směsi 5,0 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml), 5,0 ml vody R, 2,0 ml roztoku A a 2,0 ml tlumivého roztoku o pH 3,5 do zkumavky obsahující jednu kapku sulfidu sodného RS (10 μg/g).

Ztráta sušením (2.2.32). 35,0 % až 37,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 150 °C.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, obsahuje nejvýše 83,3 m.j. endotoxinu na gram.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí v 50 ml vody R. Titruje se kyselinou sírovou 0,05 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) do prvního inflexního bodu.

1 ml kyseliny sírové 0,05 mol/l VS odpovídá 19,20 mg CNa3O5P.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Nečistoty

Obrázek
  1. A. dinatrium-(ethoxykarbonyl)fosfonat2),
    Obrázek
  1. B. dinatrium-(ethoxyoxidofosforyl)formiat3),
    Obrázek
  1. C. natrium-ethyl-(ethoxykarbonyl)fosfonat4),
    Obrázek
  1. D. ethyl-(diethoxyfosforyl)formiat5).
  2. “
  1. 90. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Gelatina zní:
    1. „

    Gelatina Obrázek

    Želatina

    Je to čištěná bílkovina získaná z živočišného kolagenu buď částečnou kyselou hydrolýzou (typ A), nebo částečnou alkalickou hydrolýzou (typ B); může to být i směs obou typů. Látka popsaná v tomto článku není zcela vhodná k přípravě parenterálních lékových forem nebo pro jiné zvláštní účely.

    Výroba

    Kde je to vhodné, vyhovuje požadavkům článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

    Vlastnosti

    Nažloutlá až světle žlutavě hnědá pevná látka, bez chuti, obyčejně ve formě průsvitných lístků, útržků, zrn nebo prášku. Je prakticky nerozpustná v běžných organických rozpouštědlech; ve studené vodě bobtná a po zahřátí tvoří koloidní roztok, který po ochlazení přechází ve více nebo méně pevný gel. Izoelektrický bod želatiny typu A je mezi pH 6,3 a 9,2, želatiny typu B mezi pH 4,7 a 5,2.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 2 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se smíchají s 0,05 ml síranu měďnatého RS a přidá se 0,5 ml hydroxidu sodného zředěného RS; vznikne fialové zbarvení.
    2. B. 0,5 g zkoušené látky se ve zkumavce smíchá s 10 ml vody R. Nechá se stát 10 min, pak se zahřívá 15 min při 60 °C a zkumavka se nechá stát 6 h při 0 °C v kolmé poloze. Při otočení zkumavky obsah okamžitě nevyteče.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 1 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R při teplotě asi 55 °C a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml. Roztok se uchovává při této teplotě k dalším zkouškám.

    Vzhled roztoku. Roztok S není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž4 (2.2.2, Metoda II). Roztok S připravený ze želatiny typu A nebo typu B neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze IV (2.2.1). Směsi želatiny typu A a typu B mohou tvořit opalizující roztoky, jejichž opalescence je vyvolána tvorbou koacervátů, v širokém rozmezí hodnot pH v závislosti na koncentraci.

    Hodnota pH (2.2.3). 3,8 až 7,6; měří se roztok S.

    Fenolické konzervační látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

    Zkoušený roztok. 1,0 g se smíchá s 20 ml methanolu R a 2 ml amoniaku 17,5% RS a nechá se 20 h stát. Pak se čirý roztok slije, odpaří se do sucha a zbytek se rozpustí v 0,5 ml methanolu R.

    Porovnávací roztok (a). 2 mg ethylparabenu R nebo methylparabenu R nebo propylparabenu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10 ml.

    Porovnávací roztok (b). 2 mg benzokainu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    Porovnávací roztok (c). 1 mg ethylparabenu R, 1 mg methylparabenu R, 1 mg propylparabenu R a 2 mg benzokainu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů (20 mm x 3 mm) po 10 μl každého roztoku. Na nanesený a vysušený pruh zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b) se nanese ještě 10 μl roztoku dimethylaminonaftalensulfonylchloridu R (1 g/l) v acetonu R. Odděleně se nanese do pruhu (20 mm x 3 mm) 10 μl roztoku dimethylaminonaftalensulfonylchloridu R (1 g/l) v acetonu R a 10 μl zkoušeného roztoku (nederivatizovaného). Nanesené pruhy se postříkají v téměř vodorovné poloze roztokem tetraboritanu sodného R (50 g/l) a vrstva se suší 15 min při 60 °C. Chromatografie se provádí za ochrany před světlem. Vyvíjí se směsí objemových dílů ethanolu R a toluenu R (8 + 92) po dráze 12 cm. Vysuší se na vzduchu a pozoruje se ihned v ultrafialovém světle při 365 nm. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je červeně fluoreskující skvrna s hodnotou RF asi 0,5 (dimethylaminonaftalensulfonylový derivát benzokainu) a skvrny dimethylaminonaftalensulfonylchloridu. Na chromatogramu roztoku dimethylaminonaftalensulfonylchloridu jsou modře fluoreskující skvrny na startu a v blízkosti čela chromatogramu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku nejsou, kromě skvrn na startu a skvrn dimethylaminonaftalensulfonylchloridu, žádné skvrny s intenzinvější fluorescencí než skvrny odpovídající derivátům benzokainu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (např. aminokyselinové detergenty). Vrstva se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) jsou skvrny zhášející fluorescenci s hodnotou RF 0,3 až 0,5 (estery kyseliny 4-hydroxybenzoové). Na chromatogramu nederivatizovaného zkoušeného roztoku nejsou žádné skvrny zhášející fluorescenci intenzivnější než tyto skvrny na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (fenolické konzervační látky, např. estery kyseliny 4-hydroxybenzoové). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) pozorovaného v ultrafialovém světle při 254 nm jsou zřetelně oddělené skvrny benzokainu a esterů kyseliny 4-hydroxybenzoové.

    Obrázek

    Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech)

    Oxid siřičitý. Nejvýše 200 μg/g. 150 ml vody R se převede do baňky (A) (viz obrázek 1) a celý systém se promývá 15 min oxidem uhličitým R při průtoku 100 ml/min. Do zkumavky (D) se převede 10 ml peroxidu vodíku zředěného RS zneutralizovaného na roztok modři bromfenolové R (1 g/l) v lihu R 20% (V/V). Bez přerušení průtoku oxidu uhličitého se odstraní nálevka (B) a do baňky se otvorem převede pomocí 100 ml vody R 25,0 g zkoušené látky. Nálevkou se přidá 80 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a vaří se 1 h. Pak se otevře uzávěr nálevky, uzavře se přívod oxidu uhličitého, ukončí se zahřívání a chlazení vodou. Obsah zkumavky se převede pomocí malého množství vody R do kuželové baňky na 200 ml se širokým hrdlem, zahřívá se 15 min na vodní lázni a pak se ochladí. Přidá se 0,1 ml roztoku modři bromfenolové R (1 g/l) v lihu R 20% (V/V) a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS do změny žlutého zbarvení na fialovomodré.

    Obsah oxidu siřičitého v μg/g se vypočítá podle vztahu:

    1. 128a,
    2. v němž značí:
      1. a - spotřebu hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS v mililitrech.

    Peroxidy. 1,0 g se rozpustí zahřátím v 10 ml vody R a smíchá se 2 ml oxidu vanadičného v kyselině sírové RS. Roztok není zbarven intenzivněji oranžově žlutě než porovnávací roztok připravený stejným způsobem za použití směsi 1 ml roztoku peroxidu vodíku R (0,1 g/l) a 9 ml vody R (100 μg H2O2/g).

    Mohutnost gelu. Pokud je látka určena pro přípravu globulí, čípků a zinkové želatiny, mohutnost gelu je 150 g až 250 g.

    Mohutnost gelu se vyjadřuje jako množství v gramech potřebné ke vzniku síly, která vtlačí píst o průměru 12,7 mm do gelu o koncentraci 6,67 % při 10 °C do hloubky 4 mm.

    Přístroj. Popis gelometru:

    1. - válcovitý píst o průměru (12,7 ±0,1) mm s rovnou dolní stranou a s okrouhlým okrajem o poloměru 0,5 mm,
    2. - zařízení pro nastavení výšky baňky obsahující gel tak, aby se povrch pístu dotýkal hladiny gelu bez použití vnějšího tlaku,
    3. - zařízení na vnější zatížení pístu s konstantní rychlostí 40 g/s,
    4. - zařízení na svislý pohyb pístu, který může být přerušen v jedné čtyřicetině sekundy, při poklesu o (4 ±0,1) mm,
    5. - měřicí zařízení (váhy) pro měření finálního zatížení s přesností na ±0,5 g,
    6. - baňka o vnitřním průměru (59 ±1) mm a výšce 85 mm.

    Postup. 7,5 g zkoušené látky se v baňce smíchá se 105 ml vody R, hrdlo baňky se překryje hodinovým sklíčkem a nechá se 3 h stát. Pak se zahřívá 15 min ve vodní lázni při 65 °C. Během zahřívání se míchá obsah skleněnou tyčinkou tak, aby roztok byl homogenní a na vnitřních stěnách baňky se netvořily kapky vody. Ochladí se na pokojovou teplotu a po 15 min se baňka vloží do vodní lázně opatřené termostatem nastavitelným na (10 ±0,1) °C. Baňka se uzavře gumovou zátkou a nechá se stát 16 h až 18 h ve svislé poloze. Pak se ihned vloží do gelometru tak, že hladina gelu se dotýká pístu bez použití vnějšího tlaku. Zátěž pístu se zvýší rychlostí 40 g/s tak, aby píst poklesl o (4 ±0,1) mm. Vnější síla vyvinutá na píst v tomto okamžiku měřená v gramech vyjadřuje mohutnost gelu. Stanovení se provede nejméně třikrát, ze stanovení se vypočítá průměrná hodnota.

    Arsen (2.4.2). K 1,0 g ve 100ml baňce se přidá 15 ml kyseliny chlorovodíkové R a za chlazení ve směsi vody s ledem se po kapkách přidává 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R a 0,1 ml chloridu železitého RS1. Nechá se 30 min stát při pokojové teplotě a občas se jemně protřepe. Přidá se 1 ml lihu 96% R a vaří se 1 h pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zředí se na 25 ml vodou R, kterou se předtím propláchl chladič. Z tohoto roztoku se připraví zkoušený roztok způsobem popsaným v Metodě A za použití 15 ml vody R místo 15 ml kyseliny chlorovodíkové R. Zkoušený roztok vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (1 μg/g). Porovnávací roztok se připraví stejným způsobem za použití kyseliny chlorovodíkové R, jak je uvedeno na začátku zkoušky.

    Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (50 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 10 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 15,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 2,0 %.

    Mikrobiální znečištění (2.6.12). Nejvýše 103 živých mikroorganismů v gramu; stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce (2.6.13) na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech.

    Označování

    1. V označení na obalu se uvede:a
      1. - je-li látka vhodná pro přípravu globulí, čípků nebo zinkové želatiny a je-li tomu tak, ještě mohutnost gelu.
    1. “
  1. 91. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Geranii etheroleum doplňuje článek Ginseng radix, který zní:
    1. „

    Ginseng radix Obrázek

    Ženšenový kořen

    Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového

    Je to usušený celý nebo řezaný kořen druhu Panax ginseng C. A. MEYER. Obsahuje nejméně 0,40 % směsi ginsenosidů Rg1 (C42H72O14 . 2H2O; Mr 837,05) a Rb1 (C54H92O23. 3H2O; Mr 1163,35), vztaženo na vysušenou drogu.

    Popis a vlastnosti

    Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Hlavní kořen je vřetenovitý nebo válcovitý, někdy větvený, až 20 cm dlouhý a o průměru až 2,5 cm. Může být zkroucen či stočen nazpět. Povrch je světle žlutý až smetanově bílý, podélně vrásčitý. Kořenová hlava je zjizvená tak, že připomíná korunu. Lom je krátký. Na povrchu hladkého příčného řezu je patrna široká vnější vrstva s rozptýlenými oranžovočervenými pryskyřičnými kanálky a jemně paprsčitá střední část. Ve spodní části kořene jsou četné jemné tenké kořínky.
    2. B. Droga se upráškuje (355). Prášek je světle žlutý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Prášková droga je charakteristická těmito znaky: četné úlomky tenkostěnných parenchymatických buněk a velkých sekrečních kanálků obsahujících žlutohnědou pryskyřici. Někdy jsou přítomny nezdřevnatělé cévice a částečně zdřevnatělé šroubovitě nebo síťovitě ztlustlé cévy, vyskytující se jednotlivě nebo v malých skupinách a roztroušené drúzy šťavelanu vápenatého. Pozoruje se pod mikroskopem ve směsi stejných objemových dílů glycerolu R a vody R; jsou patrná četná jednoduchá, dvoučetná nebo trojčetná škrobová zrna o průměru 1 μm až 10 μm.
    3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 1,0 g práškované drogy (355) se vaří 15 min pod zpětným chladičem s 10 ml roztoku methanolu R 70% (V/V). Po ochlazení se zfiltruje a filtrát se zředí methanolem R na 10,0 ml.

      Porovnávací roztok. 5,0 mg escinu R a 5,0 mg arbutinu R se rozpustí v 1 ml methanolu R.

      Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů po 20 μl každého roztoku a vyvíjí se v nenasycené komoře horní vrstvou směsi 25 ml ethylacetatu R, 50 ml vody R a 100 ml 1-butanolu R (horní vrstva se oddělí po 10 min stání) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se anisaldehydem RS, zahřívá se 5 min až 10 min při 105 °C až 110 °C a pozoruje se v denním světle. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v horní třetině hnědá skvrna (arbutin) a v dolní třetině šedá skvrna (escin). Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou v poloze vymezené dvěma skvrnami na chromatogramu porovnávacího roztoku o něco níže než skvrna arbutinu dvě fialovošedé skvrny: ginsenosid Rg1 (horní skvrna) a ginsenosid Re (dolní skvrna). Fialovošedá skvrna ginsenosidu Rb1 odpovídá polohou šedé skvrně escinu na chromatogramu porovnávacího roztoku. Mezi skvrnami ginsenosidu Rb1 a Re jsou další méně intenzivní skvrny; skvrna nejblíže ke startu odpovídá ginsenosidu Rc. Další skvrny jsou v dolní třetině chromatogramu.

    Zkouška na čistotu

    Cizí příměsi (2.8.2). Vyhovuje požadavkům zkoušky Cizí příměsi.

    Panax quinquefolium. Hodnotí se chromatogram ze zkoušky Stanovení obsahu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je pík odpovídající ginsenosidu Rf; v případě záměny za Panax quinqufolium není pík odpovídající ginsenosidu Rf přítomen.

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10 %; 1,000 g práškované drogy (355) se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 7 %.

    Popel nerozpustný v kyselině chlorovodíkové (2.8.1). Nejvýše 1,0 %.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. Upráškuje se asi 50 g drogy (355). 1,00 g práškované drogy se smíchá se 70 ml methanolu R 50% (V/V) ve 250ml baňce s kulatým dnem, přidá se několik zrnek pemzy a vaří se 1 h pod zpětným chladičem na vodní lázni. Po ochlazení se směs odstředí a supernatantní tekutina se odpaří za sníženého tlaku do sucha při teplotě nepřevyšující 60 °C. Ke zbytku se přidá 10 ml tlumivého roztoku obsahujícího 3,5 g dihydrogenfosforečnanu sodného R a 7,2 g dihydrogenfosforečnanu draselného R v 1000 ml vody R (roztok A).

    Kolonka obsahující asi 360 mg vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného pro chromatografii R se promyje 5 ml methanolu R a pak 20 ml vody R. Nanese se 5 ml roztoku A a eluuje se 20 ml vody R a potom 15 ml roztoku methanolu R 30% (V/V). Tyto eluáty se odstraní. Následuje eluce 20 ml methanolu R; tento eluát se odpaří do sucha a zbytek po odpaření se rozpustí ve 2 ml methanolu R. Eluáty se odstraní, jestliže se neprokáže přítomnost žádných ginsenosidů, jinak se opakuje postup s kolonkou jiného výrobce.

    Porovnávací roztok. 3,0 mg ginsenosidu Rb1 R, 3,0 mg ginsenosidu Rg 1 R a 3,0 mg ginsenosidu Rf R, se přesně naváží, rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem aminopropylsilanizovaným pro chromatografii R,
    2. - mobilní fáze při průtokové rychlosti 2 ml/min:
    3. - mobilní fáze A - acetonitril R,
    4. - mobilní fáze B - voda R,
      Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gelatina Želatina Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech) Uchovávání Označování Ginseng radix Ženšenový kořen Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového Popis a vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkouška na čistotu Stanovení obsahu
      Čas (min)Mobilní fáze A % V/V)Mobilní fáze B % (V/V)
      0 - 149010
      14 - 1890 → 8010 → 20
      18 - 558020
      55 - 609010
    1. - injektorová smyčka, 20 μl,
    2. - spektrofotometrický detektor, 203 nm.

    Nastříkne se porovnávací roztok. Citlivost detektoru se nastaví tak, aby výška píků ginsenosidů byla asi 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky ginsenosidu Rf a ginsenosidu Rg l je nejméně 1,0.

    Nastříkne se zkoušený roztok. Vypočítá se obsah ginsenosidu Rb1 a ginsenosidu Rg l v procentech ze vztahu:

    1. v němž značí:
      1. A1 - plochu píku ginsenosidu Rb1 na chromatogramu zkoušeného roztoku,
      2. A2 - plochu píku ginsenosidu Rg1 na chromatogramu zkoušeného roztoku,
      3. ARb1 - plocha píku ginsenosidu Rb1 na chromatogramu porovnávacího roztoku,
      4. ARg1 - plocha píku ginsenosidu Rg1 na chromatogramu porovnávacího roztoku,
      5. m1 - hmotnost zkoušené drogy v gramech,
      6. m2 - hmotnost ginsenosidu Rb1 v gramech,
      7. m3 - hmotnost ginsenosidu Rg1 v gramech.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    Následující vzorový chromatogram je uveden jen pro informaci, netvoří závaznou část článku.

    Obrázek

    Obr. 1 Vzorový chromatogram zkoušeného roztoku.

    1 = ginsenosid Rg1, 2 = ginsenosid Rf, 3 = ginsenosid Re, 4 = ginsenosid Rd, 5 = ginsenosid Rc, 6 = ginsenosid Rb2, 7 = ginsenosid Rb1

    1. “
  1. 92. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Glibenclamidum doplňuje článek Gliclazidum, který zní:
    1. „

    † Gliclazidum Obrázek

    Gliklazid

    Obrázek
    Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gelatina Želatina Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech) Uchovávání Označování Ginseng radix Ženšenový kořen Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového Popis a vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkouška na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram zkoušeného roztoku. † Gliclazidum Gliklazid
    C15H21N3O3S Mr 323,41 CAS 21187-98-4

    Je to 1-(hexahydro-1H-cyklopenta[c]pyrrol-2-yl)-3-tosylmočovina. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C15H21N3O3S.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v acetonu a těžce rozpustný v lihu 96%.

    Zkouška totožnosti

    Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety gliklazidu CRL.

    Zkoušky na čistotu

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Roztoky se připravují bezprostředně před použitím.

    Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve 23 ml acetonitrilu R a zředí se vodou R na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (45 + 55) na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 5,0 mg zkoušené látky a 15 mg gliklazidu nečistoty F CRL se rozpustí ve 23 ml acetonitrilu R a zředí se vodou R na 50 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (45 + 55) na 20 ml.

    Porovnávací roztok (c). 10,0 mg gliklazidu nečistoty F CRL se rozpustí ve 45 ml acetonitrilu R a zředí se vodou R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (45 + 55) na 100,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
    2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů triethylaminu R, kyseliny trifluoroctové R, acetonitrilu R a vody R (0,1 + 0,1 + 45 + 55); průtoková rychlost je 0,9 ml/min,
    3. - spektrofotometrického detektoru, 235 nm.

    Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška dvou hlavních píků na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi dvěma hlavními píky je nejméně 1,8.

    Nastříkne se odděleně po 20 µl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (a) a porovnávacího roztoku (c). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času gliklazidu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku gliklazidu nečistoty F není větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,1 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty F, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %); součet ploch všech takových píků není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Nečistota B. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) postupem popsaným ve zkoušce Příbuzné látky.

    Zkoušený roztok. 0,400 g se rozpustí v 2,5 ml dimethylsulfoxidu R a zředí se vodou R na 10,0 ml. Míchá se 10 min, nechá se 30 min stát při 4 °C a zfiltruje se.

    Porovnávací roztok (a). 20,0 mg gliklazidu nečistoty B CRL se rozpustí v dimethylsulfoxidu R a zředí se jím na 100,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 12 ml dimethylsulfoxidu R a zředí se vodou R na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). K 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá 12 ml dimethylsulfoxidu R a zředí se vodou R na 50,0 ml.

    Nastříkne se odděleně po 50 µl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího nečistotě B není větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 µg/g).

    Těžké kovy (2.4.8). 1,5 g vyhovuje limitní zkoušce F na těžké kovy (10 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 1,5 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,25 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,250 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence.(2.2.20).

    1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 32,34 mg C15H21N3O3S.

    Uchovávání

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. R-H: 4-methylbenzen-1-sulfonamid,
      Obrázek
    1. B. 2-nitrosohexahydro-1H-cyklopenta[c]pyrrol,
      Obrázek
    1. C. ethyl-N-tosylkarbamat1),
      Obrázek
    1. D. N-tosylhexahydro-1H-cyklopenta[c]pyrrol-2-karboxamid2),
      Obrázek
    1. E. 1-(3,3a,4,6a-tetrahydro-1H-cyklopenta[c]pyrrol-2-yl)-3-tosylmočovina,
      Obrázek
    1. F. 1-(hexahydro-1H-cyklopenta[c]pyrrol-2-yl)-3-(2-methylbenzen-1-sulfonyl)močovina,
      Obrázek
    1. G. N-tosyl-1,2,4a,6,7,7a-hexahydro-5H-cyklopenta[d]pyridazin-2-karboxamid3).
      1. “
  1. 93. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Glusocum liquidum doplňuje článek Glusocum liquidum dispersione desiccatum, který zní:
    1. „

    Glucosum liquidum dispersione desiccatum Obrázek

    Tekutá glukosa usušená rozprášením

    Je to směs glukosy, disacharidů a polysacharidů získaná částečnou hydrolýzou škrobu. Stupeň hydrolýzy vyjádřený jako glukosový ekvivalent (DE) není menší než 20 a neliší se o více než 10 % od hodnoty uvedené v označení na obalu.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý slabě hygroskopiský prášek nebo granule. Je snadno rozpustná ve vodě.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 0,1 g se rozpustí ve 2,5 ml vody R a zahřívá se s 2,5 ml vínanu měďnatého RS; vzniká červená sraženina.
    2. B. Vhodná tyčinka s reakční vrstvou obsahující glukosooxidasu, peroxidasu a látku, která je donorem vodíku, např. tetramethylbenzidin, se ponoří na 1 s do roztoku zkoušené látky (5 g/l). Během následujících 60 s se pozoruje zbarvení reakční vrstvy; žluté zbarvení se změní na zelené nebo modré.
    3. C. Je to prášek nebo granule.
    4. D. Zkouška Glukosový ekvivalent, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 12,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 7,0; měří se směs obsahující 30 ml roztoku S a 1 ml roztoku chloridu draselného R (223,6 g/l).

    Oxid siřičitý (2.5.29). Nejvýše 20 μg/g.

    Těžké kovy (2.4.8). 4 ml roztoku S se zředí vodou R na 30 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce E na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 6,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,5 %; stanoví se 1,00 g zkoušené látky.

    Glukosový ekvivalent. Do 500ml odměrné baňky se přesně naváží takové množství zkoušené látky, které odpovídá 2,85 g až 3,15 g redukujících cukrů počítaných jako glukosa. Rozpustí se ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml. Roztok se převede do 50ml byrety.

    Do 250ml baňky se odpipetuje 25,0 ml vínanu měďnatého RS a přidá se 18,5 ml roztoku z byrety, promíchá se a přidají se varné kaménky. Baňka se umístí na varnou desku, která je předem připravena tak, aby se směs začala vařit během 2 min ± 15 s. Nechá se vařit přesně 120 s, přidá se 1 ml roztoku modři methylenové R (1 g/l) a titruje se zkoušeným roztokem (V1) do vymizení modrého zbarvení. Během titrace se směs stále udržuje ve varu.

    Roztok vínanu měďnatého se potom titruje standardním roztokem, který obsahuje přesně 6,00 g/l glukosy R (V0).

    Glukosový ekvivalent (DE) se vypočítá ze vztahu:

    1. v němž značí:
      1. V0 - celkovou spotřebu standardního roztoku v mililitrech,
      2. V1 - celkovou spotřebu zkoušeného roztoku v mililitrech,
      3. M - navážku vzorku v gramech,
      4. D - obsah sušiny ve zkoušené látce v procentech.

    Mikrobiální znečištění. Nejvýše 103 živých aerobních bakterií a 102 hub v gramu; stanoví se počítáním na pevných půdách (2.6.12). Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

    Označování

    V označení na obalu se uvede hodnota glukosového ekvivalentu (DE).

    1. “
  1. 94. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Glycinum a Gonadorelini acetas znějí:
    1. „

    Glycinum Obrázek

    Glycin

    Synonyma. Acidum aminoaceticum, Glycocolum, kyselina aminooctová

    Obrázek
    Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gelatina Želatina Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech) Uchovávání Označování Ginseng radix Ženšenový kořen Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového Popis a vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkouška na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram zkoušeného roztoku. † Gliclazidum Gliklazid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Glucosum liquidum dispersione desiccatum Tekutá glukosa usušená rozprášením Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Označování Glycinum Glycin Synonyma. Acidum aminoaceticum, Glycocolum, kyselina aminooctová
    C2H5NO2 Mr 75,07 CAS 56-40-6

    Je to kyselina 2-aminoethanová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C2H5NO2.

    Výroba

    Je-li vyráběn postupem zahrnujícím fermentační kroky, vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

    Vlastnosti

    Bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a C.

    Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru glycinu CRL. Zkouší se tablety připravené za použití asi 1 mg zkoušené látky na 0,4 g bromidu draselného R. Pokud se spektra získaná v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v co nejmenším množství lihu R 60% (V/V), odpaří se do sucha a zaznamenají se nová spektra.
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

      Porovnávací roztok. 25 mg glycinu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

      Na vrstvu se odděleně nanese po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R a 1-propanolu R (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 10 min při 100 °C až 105 °C, potom se postříká roztokem ninhydrinu R (2 g/l) ve směsi objemových dílů kyseliny octové zředěné RS a 1-butanolu R (5 + 95) a 2 min se zahřívá při 100 °C až 105 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    1. C. 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 1 ml chlornanu sodného RS a 2 min se vaří. Pak se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a vaří se 4 min až 5 min. Dále se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové R a 1 ml roztoku resorcinolu R (20 g/l), vaří se 1 min, ochladí se, přidá se 10 ml vody R a promíchá se. K 5 ml tohoto roztoku se přidá 6 ml hydroxidu sodného zředěného RS; roztok je fialový se zelenožlutou fluorescencí. Po několika minutách se barva mění na oranžovou a pak žlutou. Intenzivní fluorescence zůstává.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 5,9 až 6,4; měří se 10 ml roztoku S zředěného vodou prostou oxidu uhličitého R na 20 ml.

    Chloridy (2.4.4). 0,67 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (75 μg/g).

    Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    70,0 mg se rozpustí ve 3 ml kyseliny mravenčí bezvodé R a přidá se 30 ml kyseliny octové bezvodé R. Ihned po rozpuštění se titruje kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 7,51 mg C2H5NO2.

    † Gonadorelini acetas Obrázek

    Gonadoreliniumacetat

    Obrázek
    Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gelatina Želatina Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech) Uchovávání Označování Ginseng radix Ženšenový kořen Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového Popis a vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkouška na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram zkoušeného roztoku. † Gliclazidum Gliklazid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Glucosum liquidum dispersione desiccatum Tekutá glukosa usušená rozprášením Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Označování Glycinum Glycin Synonyma. Acidum aminoaceticum, Glycocolum, kyselina aminooctová Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu † Gonadorelini acetas Gonadoreliniumacetat
    C57H79N17O15 Mr 1242,35

    Je to acetat peptidu hypothalamu povzbuzujícího uvolnění hormonu stimulujícího folikuly a luteinizačního hormonu z hypofýzy. Počítáno na bezvodou látku prostou kyseliny octové, obsahuje 95,0 % až 102,0 % peptidu C55H75N17O13. Získává se chemickou syntézou.

    Vlastnosti

    Bílý nebo slabě nažloutlý prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a v roztoku kyseliny octové ledové 1% (V/V), mírně rozpustný v methanolu.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku přibližně odpovídá retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

    Použije se zkoušený roztok a porovnávací roztok (a) ze zkoušky Stanovení obsahu.

    Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R, methanolu R a dichlormethanu R (6 + 14 + 45 + 60) po dráze 15 cm. Vrstva se 5 min suší na vzduchu. Na dno chromatografické komory se umístí odpařovací miska se směsí obsahující 10 ml roztoku manganistanu draselného R (50 g/l) a 3 ml kyseliny chlorovodíkové R, komora se uzavře a nechá se stát. Suchá deska se umístí do komory a komora se uzavře. Vrstva se nechá 2 min v kontaktu s parami chloru, pak se deska vyjme a umístí do proudu studeného vzduchu, dokud se neodstraní přebytek chloru a vrstva pod nanesenými body se 0,05 ml škrobu s jodidem draselným RS nezbarví modře. Postříká se škrobem s jodidem draselným RS; hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Zkoušky na čistotu

    Vzhled roztoku. Roztok zkoušené látky (10 g/l) je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). -54° až -66°, přepočteno na stanovený obsah peptidu, viz Stanovení obsahu.

    Měří se roztok připravený rozpuštěním 10,0 mg v 1,0 ml roztoku kyseliny octové ledové R 1% (V/V).

    Absorbance (2.2.25). 10,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. Absorbance měřená v maximu při 278 nm je 0,55 až 0,61, přepočteno na stanovený obsah peptidu v roztoku 10 mg/100 ml.

    Aminokyseliny. Zkouška se provede se za použití analyzátoru aminokyselin. Přístroj se kalibruje směsí obsahující ekvimolární množství amoniaku, glycinu a L-forem následujících aminokyselin:

    Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gelatina Želatina Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech) Uchovávání Označování Ginseng radix Ženšenový kořen Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového Popis a vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkouška na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram zkoušeného roztoku. † Gliclazidum Gliklazid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Glucosum liquidum dispersione desiccatum Tekutá glukosa usušená rozprášením Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Označování Glycinum Glycin Synonyma. Acidum aminoaceticum, Glycocolum, kyselina aminooctová Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu † Gonadorelini acetas Gonadoreliniumacetat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    lysinthreoninalaninleucin
    histidinserinvalintyrosin
    argininkyselina glutamovámethioninfenylalanin
    kyselina asparagováprolinisoleucin
    1. a polovinu ekvimolárního množství L-cystinu. Pro validaci metody se používá vhodný vnitřní standard jako je norleucin R.

    Zkoušený roztok. 1,0 mg se umístí do vhodné, důkladně vyčištěné zkumavky z tvrdého skla, 100 mm dlouhé, s vnitřním průměrem 6 mm. Přidá se vhodné množství roztoku kyseliny chlorovodíkové R 50% (V/V). Zkumavka se ponoří do mrazicí směsi o teplotě -5 °C, tlak se sníží pod 133 Pa a zkumavka se utěsní. Zahřívá se 16 h při 110 °C až 115 °C. Po ochlazení se zkumavka otevře a obsah se převede pětkrát 0,2 ml vody R do 10ml baňky a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R. Zbytek se rozpustí ve vodě R a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R; tento postup se ještě jednou opakuje. Zbytek se převede do tlumivého roztoku vhodného pro analyzátor aminokyselin a zředí se jím na vhodný objem. Do analyzátoru aminokyselin se aplikuje vhodný objem.

    Obsah každé aminokyseliny se vyjádří v molech. Relativní poměry aminokyselin se vypočítají tak, že jedna sedmina součtu látkového množství histidinu, kyseliny glutamové, leucinu, prolinu, glycinu, tyrosinu a argininu odpovídá jedné. Hodnoty klesají v následujících limitech: serin 0,7 až 1,05; kyselina glutamová 0,95 až 1,05; prolin 0,95 až 1,05; glycin 1,9 až 2,1; leucin 0,9 až 1,1; tyrosin 0,7 až 1,05; histidin 0,95 až 1,05 a arginin 0,95 až 1,05. Lysin a isoleucin nejsou přítomny, ostatní aminokyseliny s výjimkou tryptofanu jsou přítomny nejvýše ve stopových množstvích.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29), jak je popsáno v odstavci Stanovení obsahu.

    Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celého rozsahu zapisovače.

    Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času gonadorelinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %); součet ploch píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

    Kyselina octová (2.5.34). 4,0 % až 7,5 %.

    Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (5 + 95) a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 10,0 ml.

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 7,0 %, stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 70 m.j. endotoxinů v miligramu gonadoreliniumacetatu.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 5,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). Obsah lahvičky gonadorelinu CRL se rozpustí ve vodě R tak, aby výsledná koncentrace roztoku byla 0,5 mg/ml.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 2,5 mg zkoušené látky se rozpustí v 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zahřívá se 4 h ve vodní lázni při 65 °C. Přidá se 1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS a zředí se vodou R na 5,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,12 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku kyseliny fosforečné R 1,18 % (V/V), pH se upraví triethylaminem R na hodnotu 2,3 (13 + 87). Průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
    3. - spektrofotometrického detektoru, 215 nm.

    Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním a druhým pikem je nejméně 2,0.

    Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a).

    Obsah gonadorelinu (C55H75N17O13) se vypočítá z deklarovaného obsahu gonadorelinu CRL a z ploch píků na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (a).

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Separandum.

    Označování

    V označení na obalu se uvede:

    1. - množství peptidu v obalu,
    2. - kde je to vhodné, zda je látka sterilní,
    3. - kde je to vhodné, zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.
    1. “
  1. 95. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Gramicidinum zní:
    1. „

    † Gramicidinum Obrázek

    Gramicidin

    CAS 1405-97-6

    Je to směs obsahující hlavně tři páry lineárních polypeptidů, obvykle získaných extrakcí z tyrotricinu, komplexu izolovaného z fermentační živné půdy mikroorganismu Bacillus brevis Dubos. Hlavní složkou gramicidinu je L-valin v páru s protějškem L-tryptofanem (gramicidin A1). Počítáno na vysušenou látku, účinnost je nejméně 900 m.j. v miligramu.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, slabě hygroskopický, prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v cyklohexanu.

    Taje při teplotě asi 230 °C.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 0,100 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100,0 ml. Měří se absorbance roztoku při 240 nm až 320 nm (2.2.25). Roztok vykazuje dvě absorpční maxima, při 282 nm a 290 nm, prodlevu při asi 275 nm a absorpční minimum při 247 nm. Specifická absorbance v maximu při 282 nm je 105 až 125.
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

      Zkoušený roztok. 5 mg se rozpustí ve 3,0 ml lihu 96% R.

      Porovnávací roztok (a). 5 mg gramicidinu CRL se rozpustí ve 3,0 ml lihu 96% R.

      Porovnávací roztok (b). 5 mg tyrotricinu CRL se rozpustí ve 3,0 ml lihu 96% R.

    Na vrstvu se nanese odděleně po 0,5 l každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R, 1-butanolu R, vody R, kyseliny octové ledové R a butylacetatu R (2,5 + 7,5 + 12 + 20 + 40) po dráze 5 cm. Vrstva se suší 15 min při 125 °C a pak se ponoří do dimethylaminobenzaldehydu RS2. Vrstva se zahřívá při 90 °C do objevení skvrn. Hlavní skvrna nebo skupina hlavních skvrn na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením

    a velikostí hlavní skvrně nebo skupině hlavních skvrn na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a skvrně nebo skupině skvrn s nejvyšší hodnotou RF na chromatogramu porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny nebo dvě zřetelně od sebe oddělené skupiny skvrn.

    Zkoušky na čistotu

    Absorbance. 0,100 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100,0 ml. Stejně se připraví roztok gramicidinu CRL. Měří se absorbance obou roztoků při 240 nm až 320 nm (2.2.25) a vyhodnotí se absorbance v maximu při 282 nm a v minimu při 247 nm. Pro každý roztok se vypočítá rozdíl absorbancí v maximu a v minimu. Počítáno na vysušenou látku, rozdíl vypočítaný u zkoušené látky se neliší o více než 4,0 % od rozdílu vypočítaného pro gramicidin CRL

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,0 %. 1,000 g se suší 3 h při 60 °C nad oxidem fosforečným R při tlaku nepřesahujícím 0,1 kPa.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení účinnosti

    Provede se mikrobiologické stanovení účinnosti antibiotik (2.7.2) za použití turbidimetrické metody a gramicidinu CRL.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech.

    Separandum.

    1. “
  1. 96. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Histamini dihydrochloridum zní:
    1. „

    †† Histamini dihydrochloridum Obrázek

    Histaminiumdichlorid

    Synonymum. Histaminium dichloratum

    Obrázek
    Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gelatina Želatina Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech) Uchovávání Označování Ginseng radix Ženšenový kořen Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového Popis a vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkouška na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram zkoušeného roztoku. † Gliclazidum Gliklazid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Glucosum liquidum dispersione desiccatum Tekutá glukosa usušená rozprášením Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Označování Glycinum Glycin Synonyma. Acidum aminoaceticum, Glycocolum, kyselina aminooctová Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu † Gonadorelini acetas Gonadoreliniumacetat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování † Gramicidinum Gramicidin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání †† Histamini dihydrochloridum Histaminiumdichlorid Synonymum. Histaminium dichloratum
    C5H11Cl2N3 Mr 184,07 CAS 56-92-8

    Je to 4-(2-amonioethyl)imidazoliumdichlorid1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C5H11Cl2N3.

    Vlastnosti

    Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je hygroskopický, velmi snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a D.

    Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety histaminiumdichloridu CRL. Tablety se připraví odděleně za použití 1 mg zkoušené látky a 1 mg referenční látky.
    2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Histidin, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá polohou, barvou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
    3. C. 0,1 g se rozpustí v 7 ml vody R a přidají se 3 ml roztoku hydroxidu sodného R (200 g/l) (roztok 1). 50 mg kyseliny sulfanilové R se rozpustí ve směsi 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R a přidá se 0,1 ml dusitanu sodného RS (roztok 2). Roztok 2 se přidá k roztoku 1 a promíchá se; vznikne červené zbarvení.
    4. D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 10 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 2,85 až 3,60; měří se roztok S.

    Histidin. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

    Zkoušený roztok (a). 0,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

    Zkoušený roztok (b). 2 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí vodou R na 10 ml.

    Porovnávací roztok (a). 0,1 g histaminiumdichloridu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

    Porovnávací roztok (b). 50 mg histidiniumchloridu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100 ml.

    Porovnávací roztok (c). 1 ml zkoušeného roztoku (a) a 1 ml porovnávacího roztoku (b) se smíchají.

    Na vrstvu se odděleně nanese 1 μl zkoušeného roztoku (a), 1 μl zkoušeného roztoku (b), 1 μl porovnávacího roztoku (a), 1 μl porovnávacího roztoku (b) a 2 μl porovnávacího roztoku (c) a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, vody R a acetonitrilu R (5 + 20 + 75) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší v proudu vzduchu a vyvíjení se opakuje stejným způsobem. Vrstva se vysuší v proudu vzduchu, postříká se ninhydrinem RS1 a zahřívá se 10 min při 110 °C. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), odpovídající histidinu, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

    Sírany (2.4.13). 3 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,1 %).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 0,200 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    80,0 mg se rozpustí ve směsi obsahující 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi prvním a třetím inflexním bodem.

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 9,203 mg C5H11Cl2N3.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

    Venenum.

    1. “
  1. 97. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Homatropini hydrobromidum zní:
    1. „

    †† Homatropini hydrobromidum Obrázek

    Homatropiniumbromid

    Synonymum. Homatropinium bromatum

    Obrázek a epimer na C*
    Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gelatina Želatina Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech) Uchovávání Označování Ginseng radix Ženšenový kořen Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového Popis a vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkouška na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram zkoušeného roztoku. † Gliclazidum Gliklazid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Glucosum liquidum dispersione desiccatum Tekutá glukosa usušená rozprášením Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Označování Glycinum Glycin Synonyma. Acidum aminoaceticum, Glycocolum, kyselina aminooctová Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu † Gonadorelini acetas Gonadoreliniumacetat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování † Gramicidinum Gramicidin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání †† Histamini dihydrochloridum Histaminiumdichlorid Synonymum. Histaminium dichloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Homatropini hydrobromidum Homatropiniumbromid Synonymum. Homatropinium bromatum
    C16H22BrNO3 Mr 356,26 CAS 51-56-9

    Je to (1R,3r,5S)-3-[(RS)-2-fenyl-2-hydroxyacetoxy]-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-iumbromid1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C16H22BrNO3.

    Vlastnosti

    Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě a mírně rozpustný v lihu 96%.

    Taje při asi 215 °C, za rozkladu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a D.

    Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se odpovídá spektru homatropiniumbromidu CRL.
    2. B. 50 mg se rozpustí v 1 ml vody R, přidají se 2 ml kyseliny octové zředěné RS, zahřeje se, přidají se 4 ml trinitrofenolu RS a ochladí se za občasného zatřepání. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí se dvakrát 3 ml ledové vody R a vysuší se při 100 °C až 105 °C. Krystaly tají (2.2.14) při 182 °C až 186 °C.
    3. C. Asi 10 mg se rozpustí v 1 ml vody R, přidá se mírný nadbytek amoniaku 17,5% RS a třepe se s 5 ml chloroformu R. Po oddělení se chloroformová vrstva odpaří do sucha na vodní lázni, přidá se 1,5 ml roztoku chloridu rtuťnatého R (20 g/l) v lihu R 60% (V/V); vznikne žluté zbarvení, které zahřátím přechází na červené.
    4. D. Vyhovuje zkoušce (a) na bromidy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 1,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok H9 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 6,5; měří se roztok S.

    Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

    Zkoušený roztok. 0,2 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (1 + 9) a stejnou směsí se zředí na 5 ml.

    Porovnávací roztok. 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (1 + 9) na 100 ml.

    Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R a ethylacetatu R (16,5 + 16,5 + 67) po dráze 15 cm. Vrstva se suší při 100 °C až 105 °C do vymizení pachu rozpouštědel a po ochlazení se stříká jodobismutitanem draselným zředěným RS do objevení skvrn. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 0,500 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,300 g se rozpustí ve směsi obsahující 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 35,63 mg C16H22BrNO3.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    Venenum.

    1. “
  1. 98. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Hydrogenii peroxidum 3% zní:
    1. „

    Hydrogenii peroxidum 3% Obrázek

    Peroxid vodíku 3%

    Synonyma. Solutio hydrogenii peroxydati diluta,

    Hydrogenium peroxydatum solutum, zředěný roztok peroxidu vodíku

    Je to roztok peroxidu vodíku, který obsahuje 2,5 % až 3,5 % sloučeniny H2O2 (Mr 34,01). Jeden objemový díl tohoto roztoku odpovídá asi deseti objemovým dílům kyslíku. Roztok může obsahovat vhodný stabilizátor.

    Vlastnosti

    Čirá bezbarvá kapalina.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Ke 2 ml se přidá 0,2 ml kyseliny sírové zředěné RS a 0,2 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l RS; do 2 min se roztok odbarví nebo je slabě růžový.
    2. B. K 0,5 ml se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS, 2 ml etheru R a 0,1 ml chromanu draselného RS a protřepe se; etherová vrstva se zbarví modře.
    3. C. Stanovení obsahu H2O2 je zároveň zkouškou totožnosti.

    Zkoušky na čistotu

    Kysele reagující látky. K 10 ml se přidá 20 ml vody R a 0,25 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejméně 0,05 ml a nejvýše 1,0 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

    Organické stabilizátory. 20 ml se protřepe jedenkrát s 10 ml a dvakrát s 5 ml chloroformu R. Spojené chloroformové výtřepky se odpaří za sníženého tlaku při teplotě nepřevyšující 25 °C. Zbytek po odpaření se vysuší v exsikátoru; zůstatek váží nejvýše 5 mg (250 μg/ml).

    Netěkavé látky. 10 ml se nechá stát v platinové misce tak dlouho, až ustane vývoj plynu. Potom se roztok odpaří na vodní lázni do sucha a suší se při 100 °C až 105 °C; zbytek váží nejvýše 20 mg (2 g/l).

    Stanovení obsahu

    10,0 g se zředí vodou R na 100,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 20 ml kyseliny sírové zředěné RS a titruje se manganistanem draselným 0,02 mol/l VS do růžového zbarvení.

    1 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l VS odpovídá 1,701 mg H2O2 nebo 0,56 ml kyslíku.

    Uchovávání

    Chráněn před světlem. Pokud roztok neobsahuje stabilizační přísady, uchovává se při teplotě nepřevyšující 15 °C.

    Označování

    Obsahuje-li roztok stabilizační přísadu, uvede se v označení na obalu název stabilizační přísady.

    Upozornění

    Při styku s oxidovatelnými organickými látkami, některými kovy a v alkalickém prostředí se prudce rozkládá.

    1. “
  1. 99. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Hydroxyzini dihydrochloridum a Hyetellosum znějí:
    1. „

    † Hydroxyzini dihydrochloridum Obrázek

    Hydroxyziniumdichlorid

    Synonymum. Hydroxyzini hydrochloridum

    Obrázek a enantiomer
    Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gelatina Želatina Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech) Uchovávání Označování Ginseng radix Ženšenový kořen Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového Popis a vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkouška na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram zkoušeného roztoku. † Gliclazidum Gliklazid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Glucosum liquidum dispersione desiccatum Tekutá glukosa usušená rozprášením Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Označování Glycinum Glycin Synonyma. Acidum aminoaceticum, Glycocolum, kyselina aminooctová Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu † Gonadorelini acetas Gonadoreliniumacetat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování † Gramicidinum Gramicidin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání †† Histamini dihydrochloridum Histaminiumdichlorid Synonymum. Histaminium dichloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Homatropini hydrobromidum Homatropiniumbromid Synonymum. Homatropinium bromatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Hydrogenii peroxidum 3% Peroxid vodíku 3% Synonyma. Solutio hydrogenii peroxydati diluta, Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Upozornění † Hydroxyzini dihydrochloridum Hydroxyziniumdichlorid Synonymum. Hydroxyzini hydrochloridum
    C21H29Cl3N2O2 Mr 447,83 CAS 2192-20-3

    Je to (RS)-1-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1,4-diiumdichlorid1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C21H29Cl3N2O2.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v lihu 96%, těžce rozpustný v acetonu.

    Taje při asi 200 °C, za rozkladu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a D.

    Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety hydroxyziniumdichloridu CRL.
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

      Porovnávací roztok (a). 0,50 g hydroxyziniumdichloridu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

      Porovnávací roztok (b). 0,50 g mekloziniumchloridu R se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (a).

      Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, lihu 96% R a toluenu R (1 + 24 + 75) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se jodobismutitanem draselným RS2. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, velikostí a zbarvením s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

    1. C. 0,1 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 15 ml. Přidá se 15 ml nasyceného roztoku trinitrofenolu R v lihu 96% R a nechá se 15 min stát. Vzniklá sraženina se odfiltruje a rekrystalizuje z lihu 96% R. Pro začátek krystalizace je nezbytné třít stěny zkumavky skleněnou tyčinkou. Krystaly tají (2.2.14) při 189 °C až 192 °C.
    2. D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 2,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20,0 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

    Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 10,0 mg hydroxyziniumdichloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 3,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 200,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 25,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),
    2. - mobilní fáze, kterou je směs připravená následovně: 0,5 g methasulfonanu sodného R se rozpustí ve směsi objemových dílů triethylaminu R, acetonitrilu R a vody R (14 + 300 + 686); pH se upraví na hodnotu 2,7 za použití kyseliny sírové R. Průtoková rychlost je 1 ml/min,
    3. - spektrofotometrického detektoru, 230 nm,

    Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

    Nad základní linií chromatogramu porovnávacího roztoku (a) se změří výška (A) píku ležícího těsně před hlavním pikem a výška (B) nejnižšího bodu křivky, oddělující tento pík od píku hydroxyzinu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže hodnota A je desetkrát vyšší než B.

    Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než třetina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

    Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,200 g se rozpustí v 10 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 40 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 22,39 mg C21H29Cl3N2O2.

    Uchovávání

    Ve vzduchtěsných obalech, chráněn před světlem.

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek a enantiomer
    1. A. (RS)-1-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]piperazin,
      Obrázek
    1. B. 2-{2-[4-(difenylmethyl)piperazin-1-yl]ethoxy}ethanol2) (dekloxyzin).

    Hyetellosum Obrázek

    Hyetelosa

    Synonyma. Hydroxyethylcellulosum, hydroxyethylcelulosa

    CAS 9004-62-0

    Je to částečně O-(2-hydroxyethylovaná) celulosa1).

    Vlastnosti

    Bílý nažloutle bílý nebo šedavě bílý prášek nebo granule. Je dobře rozpustná v horké vodě a ve studené vodě dává koloidní roztok. Je prakticky nerozpustná v acetonu, v lihu 96% a v toluenu.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 10 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se zahřeje k varu; roztok zůstane čirý.
    2. B. K 10 ml roztoku S se přidá 0,3 ml kyseliny octové zředěné RS a 2,5 ml roztoku taninu R (100 g/l); vznikne nažloutle bílá vločkovitá sraženina, která se rozpouští v amoniaku zředěném RS1.
    3. C. 1 g se ve zkumavce asi 160 mm dlouhé pečlivě smíchá se 2 g jemně upráškovaného síranu manganatého R. Do horní části zkumavky 2 cm hluboko se vloží proužek filtračního papíru, který je napuštěn čerstvě připravenou směsí objemových dílů roztoku diethanolaminu R (200 g/l) a roztoku nitroprussidu sodného R (50 g/l) (1 + 11), jejíž pH bylo upraveno kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na hodnotu asi 9,8. Zkumavka se ponoří 8 cm hluboko do lázně se silikonovým olejem vyhřáté na 190 °C až 200 °C; proužek filtračního papíru se během 10 min zbarví modře. Současně se provede slepá zkouška.
    4. D. 0,2 g se bez zahřátí úplně rozpustí v 15 ml roztoku kyseliny sírové R (700 g/l). Roztok se za promíchávání převede do 100 ml ledové vody R a zředí se jí na 250 ml. K 1 ml tohoto roztoku se ve zkumavce za opatrného promíchávání a chlazení ve vodě s ledem přidá po kapkách 8 ml kyseliny sírové R. Poté se roztok zahřívá přesně 3 min na vodní lázni a ihned se ochladí ve vodě s ledem. K ochlazené směsi se opatrně přidá 0,6 ml ninhydrinu RS2, dobře se promíchá a nechá se stát při 25 °C; ihned vznikne růžové zbarvení, které se během 100 min nezmění na fialové.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. Množství odpovídající 1,0 g vysušené látky se za promíchávání disperguje v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R a po 10 min se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 100 ml a míchá se do úplného rozpuštění.

    Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze III (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 8,5; měří se roztok S.

    Zdánlivá viskozita. 75 % až 140 % hodnoty uvedené v označení na obalu. Množství odpovídající 2,00 g vysušené zkoušené látky se za promíchávání přenese do 50 ml vody R, zředí se jí na 100,0 g a míchá se do úplného rozpuštění. Stanoví se viskozita (2.2.10) pomocí rotačního viskozimetru při 25 °C a při:

    1. - smykové rychlosti 100 s-1 pro látku s předpokládanou viskozitou pod 100 mPa.s,
    2. - smykové rychlosti 10 s-1 pro látku s předpokládanou viskozitou 100 mPa.s až 20 000 mPa.s,
    3. - smykové rychlosti 1 s-1 pro látku s předpokládanou viskozitou nad 20 000 mPa.s.

    Jestliže je použití smykové rychlosti 1 s-1, 10 s-1 nebo 100 s-1 nevhodné, použije se smyková rychlost vyšší a smyková rychlost nižší a výsledku se dosáhne interpolací.

    Chloridy (2.4.4). 1 ml roztoku S se zředí vodou R na 30 ml. 15 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (1,0 %).

    Dusičnany. Jestliže hyetelosa má zdánlivou viskozitu 1000 mPa.s nebo nižší, vyhovuje zkoušce A.

    1. A. 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. K 1 ml tohoto roztoku se přidá 19 ml vody R, 2 ml amoniaku 26% R, 0,5 ml roztoku síranu manganatého R (10 g/l) a 1 ml roztoku sulfanilamidu R (10 g/l). Přidá se 0,1 g granulovaného zinku R, nechá se 30 min stát ve vodě s ledem za občasného zamíchání a potom se zfiltruje přes filtr ze slinutého skla (40). 10 ml filtrátu ve zkumavce se okyselí 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové R, přidá se 0,5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (10 g/l) a nechá se 15 min stát; fialově červené zbarvení roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 15 ml základního roztoku dusičnanů (10 μg NO3/ml) a 5 ml vody R (3,0 %).

      Jestliže hyetelosa má zdánlivou viskozitu větší než 1000 mPa.s, vyhovuje zkoušce B.

    1. B. 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. K 1 ml tohoto roztoku se přidá 19 ml vody R, 2 ml amoniaku 26% R, 0,5 ml roztoku síranu manganatého R (10 g/l) a 1 ml roztoku sulfanilamidu R (10 g/l). Přidá se 0,1 g granulovaného zinku R, nechá se 30 min stát ve vodě s ledem za občasného zamíchání a potom se zfiltruje přes filtr ze slinutého skla (40). 10 ml filtrátu ve zkumavce se okyselí 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové R, přidá se 0,5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (10 g/l) a nechá se 15 min stát; fialově červené zbarvení roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 1 ml základního roztoku dusičnanů (10 μg NO3/ml) a 19 ml vody R (0,2 %).

      Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

      Glyoxal. K 1,0 g se ve zkumavce se zabroušenou zátkou přidá 10,0 ml ethanolu R. Zkumavka se uzavře, mechanicky se třepe 30 min a odstřeďuje se. Ke 2,0 ml supernatantní tekutiny se přidá 5,0 ml roztoku methylbenzothiazolinonhydrazonhydrochloridu R (4 g/l) v roztoku kyseliny octové ledové R 80% (V/V) ve vodě R a homogenizuje se třepáním. Po 2 h není roztok intenzivněji zbarven než porovnávací roztok připravený současně stejným způsobem za použití 2,0 ml základního roztoku glyoxalu (20 μg C2H2O2/ml) místo 2,0 ml supernatantní tekutiny (200 μg/g).

      Ethylenoxid. Nejvýše 1 μg/g; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28).

      Zkoušený vzorek. 1,00 g zkoušené látky (MT) se přenese do 5ml lahvičky a přidá se 1 ml vody R. Bobtná ve vodě, ale nerozpouští se.

      Porovnávací vzorek (a). 1,00 g (MR) zkoušené látky se přenese do 5ml lahvičky a přidá se 0,2 ml (odpovídá 225 mg) ochlazeného ethylenoxidu RS a 0,8 ml vody R. Bobtná ve vodě, ale nerozpouští se.

      Porovnávací vzorek (b). K 0,1 ml ethylenoxidu RS v 5ml lahvičce se přidá 0,1 ml čerstvě připraveného roztoku acetaldehydu R (10 mg/l).

      Lahvičky se ihned uzavřou zátkou s butylkaučukovou membránou a zátka se upevní hliníkovým nebo polytetrafluorethylenovým uzávěrem.

    Podmínky statického head-space nástřiku jsou následující:

    1. - rovnovážná teplota: 70 °C,
    2. - doba ohřevu: 45 min,
    3. - teplota převodové kapiláry: 75 °C,
    4. - nosný plyn: helium pro chromatografii R nebo dusík pro chromatografii R,
    5. - doba tlakování: 30 s,
    6. - nástřik: 1 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - kapilární skleněné nebo křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřním povrchem potaženým 1,0 μm vrstvou polydimethylsiloxanu R,
    2. - helia pro chromatografii R nebo dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové lineární rychlosti asi 20 cm/s a dělicím poměru 1 : 20,
    3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje 5 min na 50 °C, pak se zvyšuje rychlostí 30 °C/min do 230 °C a 5 min se udržuje na 230 °C, přičemž teplota nástřikového prostoru se udržuje na 150° C a teplota detektoru na 250 °C.

    Nastříkne se 1,0 ml plynné fáze porovnávacího vzorku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výšky dvou hlavních píků na chromatogramu byly nejméně 15 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky acetaldehydu a ethylenoxidu na chromatogramu porovnávacího vzorku (b) je nejméně 3,5.

    Nastříkne se odděleně po 1,0 ml plynné fáze zkoušeného vzorku a porovnávacího vzorku (a). Na chromatogramu zkoušeného vzorku plocha žádného píku odpovídajícího ethylenoxidu není větší než polovina plochy píku ethylenoxidu na chromatogramu porovnávacího vzorku (a).

    Obsah ethylenoxidu v μg/g se vypočítá podle vztahu:

    1. v němž značí:
      1. AT - plochu píku ethylenoxidu na chromatogramu zkoušeného vzorku,
      2. AR - plochu píku ethylenoxidu na chromatogramu porovnávacího vzorku (a),
      3. MEO - hmotnost absorbovaného ethylenoxidu (použitého pro přípravu etylenoxidu RS) v gramech,
      4. MT - hmotnost zkoušené látky ve zkoušeném vzorku v gramech,
      5. MR - hmotnost zkoušené látky v porovnávacím vzorku (a) v gramech,
      6. C - korekční faktor, viz vzorec,
      7. CEO - obsah ethylenoxidu v mg/ml stanovený titračně.
      8. 2-Chlorethanol. Nejvýše 10 μg/g; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28).

    Zkoušený vzorek. K 50 mg zkoušené látky (MT) se do 20ml lahvičky přidají 2 μl 2-propanolu R.

    Porovnávací vzorek. K 50 mg (MR) zkoušené látky se do 20ml lahvičky přidají 2 μl 2-chlorethanolu RS.

    Lahvičky se ihned uzavřou zátkou s butylkaučukovou membránou a zátka se upevní hliníkovým nebo polytetrafluorethylenovým uzávěrem.

    Podmínky head-space nástřiku jsou obvykle následující:

    Baňka se propláchne heliem při průtokové rychlosti 20 ml/min. Lahvičky se zahřívají 40 min při 110 °C. Doba trvání nástřiku je 5 min. Plynové extrakty se převedou do odlučovače tvořeného z trubičky 13,6 cm dlouhé a vnitřního průměru 4 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (150 μm) udržovaného při 50 °C.

    Odlučovač se rychle zahřeje na 210 °C a promývá se heliem s průtokovou rychlostí 5 ml/min a tlakuje se plynem analytická kolona.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - kapilární křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm s vnitřním povrchem potaženým 1,0 um vrstvou makrogolu 20 000 R pro chromatografii,
    2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové lineární rychlosti asi 60 cm/s,
    3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje 6 min na 60 °C, pak se zvyšuje rychlostí 5 °C/min do 110 °C, potom se zvyšuje rychlostí 8 °C/min do 230 °C a 5 min se udržuje na 230 °C, přičemž teplota nástřikového prostoru se udržuje na 150 °C a teplota detektoru na 260 °C.

    Zaznamenají se chromatogramy zkoušeného vzorku a porovnávacího vzorku.

    Obsah 2-chlorethanolu v μg/g se vypočítá podle vztahu:

    1. v němž značí:
      1. AT - plochu píku 2-chlorethanolu na chromatogramu zkoušeného vzorku,
      2. AR - plochu píku 2-chlorethanolu na chromatogramu porovnávacího vzorku,
      3. MT - hmotnost zkoušené látky ve zkoušeném vzorku v gramech,
      4. MR - hmotnost zkoušené látky v porovnávacím vzorku v gramech,
      5. C - obsah 2-chlorethanolu v mikrogramech ve 2,0 μl 2-chlorethanolu RS.
      6. Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.
      7. Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 4,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech.

    Označování

    V označení na obalu se uvede zjevná viskozita 2% roztoku v milipascalsekundách.

    1. “
  1. 100. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ichthammolum zní:
    1. „

    Ichthammolum Obrázek

    Ichthamol

    Synonymum. Ichthamolum

    CAS 8029-68-3

    Je to produkt, který se získává destilací určitých živičných krystalických břidlic, následnou sulfonací získaného destilátu a jeho neutralizací amoniakem.

    Látka obsahuje 50,0 % až 56,0 % sušiny. Počítáno na sušinu, obsahuje 4,5 % až 7,0 % celkového amoniaku (NH3; Mr 17,03) a nejméně 10,5 % organicky vázané síry; nejvýše 20,0 % celkové síry je ve formě síranu.

    Vlastnosti

    Hustá černohnědá kapalina, mísitelná s vodou a s glycerolem. Je těžce rozpustný v lihu 96%, v etheru, v mastných olejích a v tekutém parafinu. Tvoří homogenní směsi s voskem z ovčí vlny a s vazelínou.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 1,5 g se rozpustí v 15 ml vody R (roztok A). Ke 2 ml roztoku A se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové R; vznikne pryskyřičná sraženina. Tekutina nad sraženinou se slije. Sraženina je částečně rozpustná v etheru R.
    2. B. 2 ml roztoku A ze zkoušky A vyhovují zkoušce na amonné soli a soli těkavých bází (2.3.1).
    3. C. Směs roztoku A a hydroxidu sodného zředěného RS získaná ve zkoušce B se odpaří a vyžíhá. Zbytek se smíchá s 5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS; uvolňující se páry barví papír s octanem olovnatým R hnědě nebo černě. Roztok se zfiltruje; filtrát vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10,0 ml čirého filtrátu získaného ve zkoušce Celkový amoniak se přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS nebo hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS.

    Relativní hustota (2.2.5). 1,040 až 1,085; stanoví se se směsí stejných objemových dílů zkoušené látky a vody R.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,3 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Sušina. Do odvážené váženky obsahující 2 g písku R předem vysušeného do konstantní hmotnosti, se přenese 1,000 g zkoušené látky a malá skleněná tyčinka. Zahřívá se 2 h na vodní lázni za častého míchání a suší se v sušárně při 100 °C až 105 °C tak dlouho, dokud rozdíl dvou po sobě následujících vážení není větší než 2,0 mg. Druhé vážení následuje po opakovaném hodinovém sušení.

    Celkový amoniak. 2,50 g se rozpustí ve 25 ml teplé vody R, převede se do 250ml odměrné baňky, přidá se 200 ml chloridu sodného RS a zředí se vodou R na 250,0 ml. Roztok se zfiltruje a prvních 20 ml filtrátu se odstraní. Ke 100,0 ml čirého filtrátu se přidá 25 ml formaldehydu RS předem zneutralizovaného na fenolftalein RS1 a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS do slabě růžového zabarvení.

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 1,703 mg NH3.

    Organicky vázaná síra. 0,500 g se v asi 50ml porcelánové misce smíchá se 4 g uhličitanu sodného bezvodého R a s 3 ml dichlormethanu R a zahřívá se za stálého míchání, dokud se všechen dichlormethan neodpaří. Potom se přidá 10 g hrubě práškovaného dusičnanu měďnatého R, důkladně se promíchá a směs se velmi opatrně zahřívá nad malým plamenem. Po proběhnutí reakce se zvýší teplota a zahřívá se tak dlouho, až reakční směs zčerná. Po vychladnutí se miska umístí do velké kádinky a přidá se 20 ml kyseliny chlorovodíkové R. Po proběhnutí reakce se přidá 100 ml vody R, zahřeje se k varu a zahřívá se, dokud se všechen oxid měďnatý nerozpustí. Roztok se zfiltruje, filtrát se zředí 400 ml vody R, zahřeje se k varu a přidá se 20 ml chloridu barnatého RS1. Nechá se stát 2 h a zfiltruje se. Filtr se sraženinou se po promytí vodou R usuší a žíhá při asi 600 °C, dokud se dvě následující vážení neliší o více než 0,2 % hmotnosti zbytku.

    1 g zbytku odpovídá 0,1374 g celkové síry, jejíž obsah se vyjádří v procentech.

    Obsah organicky vázané síry v procentech se vypočítá odečtením obsahu síry ve formě síranu od celkového obsahu síry.

    Síra ve formě síranu. 2,000 g se rozpustí ve 100 ml vody R, přidají se 2 g chloridu měďnatého R rozpuštěné v 80 ml vody R, zředí se vodou R na 200,0 ml, promíchá se a zfiltruje. 100,0 ml filtrátu se zahřeje téměř k varu, přidá se 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a po kapkách 5 ml chloridu barnatého RS1 a zahřeje se na vodní lázni. Zfiltruje se, sraženina se promyje vodou R, vysuší se a žíhá při teplotě asi 600 °C, dokud se dvě následující vážení neliší o více než 0,2 % hmotnosti zbytku.

    1 g zbytku odpovídá 0,1374 g síry ve formě síranů.

    Vypočítá se obsah síry ve formě síranů v procentech.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech.

    1. “
  1. 101. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Idoxuridinum doplňuje článek Ifosfamidum zní:
    1. „

    Ifosfamidum Obrázek

    Ifosfamid

    Obrázek a enantiomer
    Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gelatina Želatina Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech) Uchovávání Označování Ginseng radix Ženšenový kořen Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového Popis a vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkouška na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram zkoušeného roztoku. † Gliclazidum Gliklazid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Glucosum liquidum dispersione desiccatum Tekutá glukosa usušená rozprášením Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Označování Glycinum Glycin Synonyma. Acidum aminoaceticum, Glycocolum, kyselina aminooctová Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu † Gonadorelini acetas Gonadoreliniumacetat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování † Gramicidinum Gramicidin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání †† Histamini dihydrochloridum Histaminiumdichlorid Synonymum. Histaminium dichloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Homatropini hydrobromidum Homatropiniumbromid Synonymum. Homatropinium bromatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Hydrogenii peroxidum 3% Peroxid vodíku 3% Synonyma. Solutio hydrogenii peroxydati diluta, Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Upozornění † Hydroxyzini dihydrochloridum Hydroxyziniumdichlorid Synonymum. Hydroxyzini hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Hyetellosum Hyetelosa Synonyma. Hydroxyethylcellulosum, hydroxyethylcelulosa Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Ichthammolum Ichthamol Synonymum. Ichthamolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Ifosfamidum Ifosfamid
    C7H15Cl2N2O2P Mr 261,09 CAS 3778-73-2

    Je to (RS)-N,3-bis(2-chlorethyl)-1,3,2-oxazafosfinan-2-amin-2-oxid1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C7H15Cl2N2O2P.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a snadno rozpustný v dichlormethanu.

    Zkouška totožnosti

    Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. tablety ifosfamidu CRL.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. 5 ml roztoku S se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 50 ml. K 10 ml tohoto roztoku se přidá 0,1 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru do červena se spotřebuje nejvýše 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS. K dalším 10 ml roztoku se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS. Ke změně zbarvení indikátoru do růžova se spotřebuje nejvýše 0,3 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

    Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°, měří se úhel optické otáčivosti roztoku S.

    Příbuzné látky

    1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 10 ml.

      Porovnávací roztok (a). 25 mg ifosfamidu nečistoty A CRL a 25 mg chlorethylamoniumchloridu R (nečistota C) se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 100 ml.

      Porovnávací roztok (b). 15 mg ifosfamidu nečistoty B CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 100 ml.

      Porovnávací roztok (c). 5 mg ethanolaminu R (nečistoty D) a 20 mg ifosfamidu nečistoty A CRL a 80 mg chlorethylamoniumchloridu R (nečistota C) se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 100 ml.

      Na vrstvu se nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R, kyseliny octové bezvodé R a dichlormethanu R (10 + 15 + 25 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se 45 min suší při 115 °C. Na dno komory se umístí odpařovací miska obsahující směs stejných objemových dílů roztoku manganistanu draselného R (3,2 g/l) a kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, komora se uzavře a nechá se 10 min stát. Deska ještě horká se vloží do komory tak, aby stacionární fáze nepřišla do styku s roztokem. Komora se uzavře. Vrstva se vystaví na 20 min působení par chloru. Vrstva se vyjme a vystaví se působení proudu studeného vzduchu tak dlouho, až je chlor odstraněn (asi 20 min) a až část vrstvy pod startem nereaguje s kapkou škrobu s jodidem draselným RS za vzniku modrého zbarvení. Zamezí se dalšímu působení proudu studeného vzduchu. Vrstva se ponoří na 5 s do roztoku tetramethylbenzidinu R (1 g/l) v lihu 96% R. Vrstva se usuší a pozoruje se. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající nečistotě A nebo nečistotě C není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,25 %); žádná skvrna odpovídající nečistotě B není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,15 %); žádná další skvrna není intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,15 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou tři zřetelně oddělené skvrny.

    1. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

    Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 10 ml.

    Porovnávací roztok (a). 5 mg ifosfamidu nečistoty E CRL a 5 mg ifosfamidu nečistoty F CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 100 ml.

    Porovnávací roztok (b). 10 mg ifosfamidu nečistoty E CRL a 10 mg ifosfamidu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 100 ml.

    Na vrstvu se nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů dichlormethanu R a acetonu R (1 + 10) po dráze 15 cm. Vrstva se 45 min suší při 115 °C. Postupuje se způsobem uvedeným ve zkoušce A na Příbuzné látky. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající nečistotě E nebo nečistotě F není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,25 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

    Chloridy (2.4.4). 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Čerstvě připravený roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

    Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12).). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se použijí do 24 h.

    Roztok A. 50,0 mg ethylparabenu R se rozpustí v 25 ml lihu 96% R, zředí se vodou R na 100,0 ml a promíchá se.

    Zkoušený roztok. K 0,150 g se přidá 10,0 ml roztoku A a zředí se vodou R na 250,0 ml.

    Porovnávací roztok. K 15,0 mg ifosfamidu CRL se přidá 1,0 ml roztoku A a zředí se vodou R na 25,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm a naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a vody R (30 + 70); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
    3. - spektrofotometrického detektoru, 195 nm.

    Šestkrát se nastříkne po 1 μl porovnávacího roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem ifosfamidu a pikem ethylparabenu je nejméně 6,0 a relativní směrodatná odchylka plochy píku ifosfamidu je nejvýše 2,0 %.

    Nastříkne se 1 μl zkoušeného roztoku a vypočítá se procentuální obsah C7H15Cl2N2O2P z plochy odpovídajícího píku na získaném chromatogramu a z deklarovaného obsahu ifosfamidu CRL.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech.

    Nečistoty

    Příbuzné látky, zkouška A

    Kvalifikované nečistoty

    Obrázek
    1. A. 3-[(2-chlorethyl)amino]propyl-dihydrogen-fosfat2),
      Obrázek
    1. B. bis{3-[(2-chlorethyl)amino]propyl}-dihydrogen-difosfat3),
      Obrázek
    1. C. 2-chlorethylamin4),

      Jiné detegovatelné nečistoty

      Obrázek
    1. D. 2-aminoethanol4).

      Příbuzné látky, zkouška B

      Obrázek
    1. E. (2-chlorethyl)(3-chlorpropyl)amin,
      Obrázek a enantiomer
    1. F. (RS)-2-chlor-3-(2-chlorethyl)-1,3,2-oxazafosfinan-2-oxid.
    2. “
  1. 102. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Imipenemum zní:
    1. „

    Imipenemum monohydricum Obrázek

    Monohydrát imipenemu

    Synonyma. Imipenemum, imipenem

    Obrázek · H2O
    Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gelatina Želatina Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Obr.1 Přístroj pro stanovení oxidu siřičitého (Rozměry v milimetrech) Uchovávání Označování Ginseng radix Ženšenový kořen Synonyma. Radix ginseng, kořen všehoje ženšenového Popis a vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkouška na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram zkoušeného roztoku. † Gliclazidum Gliklazid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Glucosum liquidum dispersione desiccatum Tekutá glukosa usušená rozprášením Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Označování Glycinum Glycin Synonyma. Acidum aminoaceticum, Glycocolum, kyselina aminooctová Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu † Gonadorelini acetas Gonadoreliniumacetat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování † Gramicidinum Gramicidin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání †† Histamini dihydrochloridum Histaminiumdichlorid Synonymum. Histaminium dichloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Homatropini hydrobromidum Homatropiniumbromid Synonymum. Homatropinium bromatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Hydrogenii peroxidum 3% Peroxid vodíku 3% Synonyma. Solutio hydrogenii peroxydati diluta, Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Upozornění † Hydroxyzini dihydrochloridum Hydroxyziniumdichlorid Synonymum. Hydroxyzini hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Hyetellosum Hyetelosa Synonyma. Hydroxyethylcellulosum, hydroxyethylcelulosa Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Ichthammolum Ichthamol Synonymum. Ichthamolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Ifosfamidum Ifosfamid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Nečistoty Imipenemum monohydricum Monohydrát imipenemu Synonyma. Imipenemum, imipenem
    C12H17N3O4S.H2O Mr 317,36 CAS 74431-23-5

    Je to monohydrát kyseliny (5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-{[2-[(iminomethyl)amino]ethyl]-thio}-7-oxo-1-azabi-cyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboxylové1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C12H17N3O4S.

    Vlastnosti

    Bílý téměř bílý nebo světle žlutý prášek. Je mírně rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v methanolu.

    Zkoušky totožnosti

    Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru imipenemu CRL.

    Zkoušky na čistotu