Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb.

„

3.1.3 Polyolefiny

Získávají se polymerací ethylenu nebo propylenu nebo kopolymerací těchto látek nejvýše s 25 % vyšších homologů (C₄ až C₁₀) nebo karboxylových kyselin nebo esterů. Určité materiály mohou být směsí polyolefinů.

Výroba

Do polymerů se přidává určitý počet přísad, aby se optimalizovaly jejich chemické, fyzikální a mechanické vlastnosti, aby se tyto polymery přizpůsobily pro určené použití. Všechny tyto přísady se vybírají z připojeného seznamu, který určuje pro každý výrobek nejvyšší povolený obsah.

Mohou obsahovat nejvýše tři antioxidanty, jedno nebo několik maziv nebo separačních činidel a také oxid titaničitý jako zneprůhledňující činidlo, pokud je třeba uchovávanou látku chránit před světlem. Seznam přísad a jejich nejvyšší povolený obsah:

1. - butylhydroxytoluen (přísada polymerů 07), nejvýše 0,125 %,
2. - pentaerytrityl-tetrakis[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat] (přísada polymerů 09), nejvýše 0,3 %,
3. - 1,3,5-tris(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazin-2,4,6-(1H,3H,5H)-trion (přísada polymerů 13), nejvýše 0,3 %,
4. - oktadecyl[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propinoat (přísada polymerů 11), nejvýše 0,3 %,
5. - ethylen-bis[3,3-bis(3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)butanoat] (přísada polymerů 08), nejvýše 0,3 %,
6. - dioktadecyldisulfid (přísada polymerů 15), nejvýše 0,3 %,
7. - 2,2',2'',6,6',6''-hexa-terc.butyl-4,4',4''-[(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzentriyl)trismethylen]trifenol (přísada polymerů 10), nejvýše 0,3 %,
8. - 2,2'-bis(oktadecyloxy)-5,5'-spirobi-1,2,3-dioxafosfan (přísada polymerů 14), nejvýše 0,3 %,
9. - didodecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 16), nejvýše 0,3 %,
10. - dioktadecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 17), nejvýše 0,3 %,
11. - tris(2,4-di-terc.butylfenyl)fosfit (přísada polymerů 12), nejvýše 0,3 %,
12. - P-EPQ (přísada polymerů 18), nejvýše 0,1 %,
13. - kopolymery dimethylsukcinatu a 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ethanolu (přísada polymerů 22), nejvýše 0,3 %,
    1. (celkový obsah shora uvedených antioxidačních přísad je nejvýše 0,3 %)

1. - hydrotalkit, nejvýše 0,5 %,
2. - alkanamidy, nejvýše 0,5 %,
3. - alkenamidy, nejvýše 0,5 %,
4. - křemičitan sodno-hlinitý, nejvýše 0,5 %,
5. - oxid křemičitý, nejvýše 0,5 %,
6. - benzoan sodný, nejvýše 0,5 %,
7. - estery nebo soli mastných kyselin, nejvýše 0,5 %,
8. - fosforečnan sodný, nejvýše 0,5 %,
9. - parafínový olej, nejvýše 0,5 %,
10. - oxid zinečnatý, nejvýše 0,5 %,
11. - mastek, nejvýše 0,5 %,
12. - oxid hořečnatý, nejvýše 0,2 %,
13. - stearan vápenatý nebo stearan zinečnatý nebo jejich směs, nejvýše 0,5 %,
14. - oxid titaničitý, nejvýše 4 %.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Prášek, kuličky, granule nebo, po zpracování, fólie různé tloušťky nebo obaly. Jsou prakticky nerozpustné ve vodě, dobře rozpustné v horkých aromatických uhlovodících, prakticky nerozpustné v ethanolu, v hexanu a v methanolu. Měknou při teplotách 65 °C až 165 °C. Hoří modrým plamenem.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

1. A. K 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek získaného roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum zkoušeného materiálu vykazuje maxima zvláště při 2920 cm^-1, 2850 cm^-1, 1475 cm^-1, 1465 cm^-1, 1380 cm^-1, 1170 cm^-1, 735 cm^-1 a 720 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem typového vzorku zvoleného podle zkoušeného materiálu. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólií, lze přímo změřit spektrum odříznutého kousku o vhodné velikosti.
2. B. Vyhovuje doplňkovým zkouškám odpovídajícím přítomným přísadám.
3. C. Asi 20 mg se smíchá v platinovém kelímku s 1 g hydrogensíranu draselného R a zahřívá se, dokud úplně neroztaje. Po ochlazení se přidá 20 ml kyseliny sírové zředěné RS a mírně se zahřeje. Výsledný roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidá 1 ml kyseliny fosforečné R a 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Jestliže je látka zneprůhledněna oxidem titaničitým, vzniká oranžovožluté zbarvení.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. Roztok S1 se použije do 4 h po přípravě. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody na injekci R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se vychladnout a sleje se. Část roztoku se ponechá pro zkoušku Vzhled roztoku a zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16).

Roztok S2. 2,0 g se převedou do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a vaří se 90 min pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se ochladit na 60 °C a za stálého míchání se přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se vypláchnou 25 ml směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (40 + 60), výplachy se přidají k filtrátu a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 250 ml. Připraví se kontrolní roztok.

Roztok S3. 100 g se převede do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 250 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se vychladnout a roztok se sleje.

Vzhled roztoku. Roztok S1 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku změny žlutého zbarvení na oranžové se spotřebuje nejvýše 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S1 při 220 nm až 340 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S1 se přidá 1 ml kyseliny sirové zředěné RS a 20 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 3,0 ml.

Látky rozpustné v hexanu. 10 g se převede do 250ml kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 100 ml hexanu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové lázni a rychle se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16), teplota roztoku se udržuje na asi 0 °C. (Doba filtrace nesmí překročit 5 min; pokud je třeba, zrychlí se filtrace přetlakem). 20 ml filtrátu v předvážené skleněné misce se odpaří na vodní lázni. Zbytek se suší 1 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Hmotnost zbytku se neliší o více než 10 % od typového vzorku a nepřevyšuje 5 %.

Extrahovatelný hliník. Nejvýše 1 μg Al/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda I) v argonovém plazmatu.

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku hliníku (200 μg Al/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se intenzita emise hliníku při 396,15 nm, spektrální pozadí se vezme jako 396,25 nm. Ověří se nepřítomnost hliníku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný titan. Nejvýše 1 μg Ti/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda I) v argonovém plazmatu.

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku titanu (100 μg Ti/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se intenzita emise titanu při 336,12 nm, spektrální pozadí se vezme jako 336,16 nm. Ověří se nepřítomnost titanu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný zinek. Nejvýše 1 μg Zn/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku zinku (10 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 50 ml roztoku S3 se na vodní lázni odpaří na objem asi 5 ml a zředí se vodou R na 20,0 ml. 12 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2,5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 5,0 g. Tento limit neplatí pro materiál zneprůhledněný oxidem titaničitým.

Doplňkové zkoušky

Všechny tyto zkoušky nebo jejich část se provádějí pouze tehdy, jestliže je to opodstatněno uvedeným složením nebo použitím materiálu.

Fenolické antioxidanty. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je jedna ze čtyř následujících směsí:
   3. - mobilní fáze 1, která je směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (30 + 70); průtoková rychlost je 2 ml/min,
   4. - mobilní fáze 2, která je směsí objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (10 + 30 + 60); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
   5. - mobilní fáze 3, která je směsí objemových dílů vody R, 2-propanolu R a methanolu R (5 + 45 + 50); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
   6. - mobilní fáze 4, která je směsí objemových dílů tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (20 + 80); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
   7. - spektrofotometrického detektoru; 280 nm pro mobilní fáze 1 až 3 a 270 nm pro mobilní fázi 4.

1. Chromatografický systém musí zajistit:
   1. - rozlišení nejméně 8,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 07 a přísadě polymerů 08 s mobilní fází 1,
   2. - rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 09 a přísadě polymerů 10 s mobilní fází 2,
   3. - rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 11 a přísadě polymerů 12 s mobilní fází 3,
   4. - rozlišení nejméně 6,0 mezi dvěma základními píky (přibližné retenční časy 3,5 a 5,8) na chromatogramu získaném s přísadou polymerů 18 s mobilní fází 4.

Zkoušený roztok S21. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Zkoušený roztok S22. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu R. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Zkoušený roztok S23. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a roztoku terc. butylhydroperoxidu R (10 g/l) v tetrahydrofuranu R. Baňka se uzavře a nechá stát 1 h. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Z následujících porovnávacích roztoků se připraví pouze ty roztoky, které jsou potřebné pro analýzu fenolických antioxidantů uvedených ve složení zkoušené látky.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg butylhydroxytoluen CRL (přísada polymerů 07) a 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 60 mg přísady polymerů 11 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 25,0 mg přísady polymerů 07 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 60,0 mg přísady polymerů 13 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (g). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (h). 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (i). 60,0 mg přísady polymerů 11 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (j). 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (k). 20,0 mg přísady polymerů 18 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a roztoku terc.butylhydroperoxidu R (10 g/l) v tetrahydrofuranu R. Nechá se stát 1 h v uzavřené nádobě. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 07 a/nebo přísadu polymerů 08, použije se mobilní fáze 1 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (a) a buď po 20 μl porovnávacího roztoku (d) nebo (e), nebo po 20 μl porovnávacího roztoku (d) a (e).

1. Jestliže zkoušená látka obsahuje jeden nebo více následujících antioxidantů:
   1. - přísada polymerů 09,
   2. - přísada polymerů 10,
   3. - přísada polymerů 11,
   4. - přísada polymerů 12,
   5. - přísada polymerů 13,
   6. použije se mobilní fáze 2 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (b) a po 20 μl každého porovnávacího roztoku antioxidantů tohoto seznamu, který je uveden ve složení zkoušené látky.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 11 a/nebo přísadu polymerů 12, použije se mobilní fáze 3 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S22, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (c), a buď po 20 μl porovnávacího roztoku (i) nebo (j), nebo po 20 μl porovnávacích roztoků (i) a (j).

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 18, použije se mobilní fáze 4 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S23, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (k).

Ve všech případech se chromatogram zaznamenává po dobu 30 min; chromatogramy odpovídající zkoušeným roztokům S21, S22 a S23 mají pouze píky antioxidantů uvedených ve složení a menší píky, které se také objevují na chromatogramech odpovídajících kontrolních roztoků. Plochy píků zkoušených roztoků S21, S22 a S23 jsou menší než odpovídající plochy píků na chromatogramech porovnávacích roztoků (d) až (k).

Nefenolické antioxidanty. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R.

Zkoušený roztok S24. 100 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Odparek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu okyseleného R.

Porovnávací roztok (l). 60 mg přísady polymeru 14 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (m). 60 mg přísady polymerů 15 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (n). 60 mg přísady polymerů 16 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (o). 60 mg přísady polymerů 17 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (p). 60 mg přísady polymeru 16 CRL a 60 mg přísady polymerů 17 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 20 μl zkoušeného roztoku S24, 20 μl porovnávacího roztoku (p) a po 20 μl porovnávacích roztoků odpovídajících všem fenolickým a nefenolickým antioxidantům zmíněným v typovém složení zkoušeného materiálu.

Vyvíjí se hexanem R po dráze 18 cm. Nechá se usušit a vyvíjí se podruhé dichlormethanem R po dráze 17 cm. Vrstva se nechá usušit a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Postříká se jodem v lihu RS a po 10 min až 15 min se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku S24 není intenzivnější než skvrny na odpovídajících polohách na chromatogramech porovnávacích roztoků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (p) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Přísada polymerů 22. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 10 ml toluenu R a 10 ml roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu R (10 g/l) ve směsi objemových dílů toluenu R a ethanolu R (35 + 65). Vaří se 3 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a v případě potřeby se zfiltruje.

Porovnávací roztok. 30 mg přísady polymerů 22 CRL se rozpustí v 50 ml toluenu R. 1 ml tohoto roztoku se přidá k 25 ml kontrolního roztoku S2 a odpaří se ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 10 ml toluenu R a 10 ml roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu R (10 g/l) ve směsi objemových dílů toluenu R a ethanolu R (35 + 65). Vaří se 3 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a v případě potřeby se zfiltruje.

1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem aminopropylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů ethanolu R a hexanu R (11 + 89); průtoková rychlost je 2 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 227 nm.

Nastříkne se po 20 μl každého roztoku. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu 10 min. Jestliže jsou chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, rozlišení mezi píky odpovídajícími „diolu“ a rozpouštědlu porovnávacího roztoku je nejméně 7.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku je plocha odpovídající píku „diolové“ složky přísady polymerů 22 CRL menší než odpovídající pík na chromatogramu porovnávacího roztoku.

Amidy a stearany. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití dvou desek s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R.

Zkoušený roztok. Použije se zkoušený roztok S24 popsaný ve zkoušce Nefenolické antioxidanty.

Porovnávací roztok (q). 20 mg kyseliny stearové (přísada polymerů 19 CRL) se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (r). 40 mg oleamidu (přísada polymerů 20 CRL) se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (s). 40 mg erukamidu (přísada polymerů 21 CRL) se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu R.

Na dvě vrstvy se nanese po 10 μl zkoušeného roztoku S24. Na první vrstvu se nanese 10 μl porovnávacího roztoku (q) a na druhou vrstvu se nanese po 10 μl porovnávacích roztoků (r) a (s).

První vrstva se vyvíjí směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (25 + 75) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem dichlorfenolindofenolatu sodného R (2 g/l) v ethanolu R a zahřívá se několik minut v sušárně při 120 °C, dokud se skvrny nevybarví. Skvrna odpovídající přísadě polymerů 19 na chromatogramu zkoušeného roztoku S24 odpovídá polohou (R_F asi 0,5) skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (q), ale není intenzivnější než tato skvrna.

Druhá vrstva se vyvíjí hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a znovu se vyvíjí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v ethanolu R. Zahřívá se v sušárně při 120 °C, dokud se neobjeví skvrny. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku S24 odpovídající přísadě polymerů 20 nebo přísadě polymerů 21 mají shodnou polohu (R_F asi 0,2) s odpovídajícími skvrnami na chromatogramech porovnávacích roztoků (r) a (s), ale nejsou intenzivnější než tyto skvrny.

3.1.4 Polyethylen bez přísad pro obaly parenterálních a očních přípravků

Polyethylen bez přísad se získává polymerací ethylenu za vysokého tlaku a za přítomnosti kyslíku nebo iniciátorů vzniku volných radikálů jako katalyzátoru.

Vlastnosti

Kuličky, granule, prášek nebo, po zpracování, průsvitné fólie různé tloušťky nebo obaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v horkých aromatických uhlovodících, prakticky nerozpustný v ethanolu, v hexanu a v methanolu. Měkne při teplotách nad 65 °C.

Relativní hustota (2.2.5) materiálu je 0,910 až 0,937.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

1. A. K 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum látky vykazuje absorpční maxima zejména při 2920 cm^-1 až 2850 cm^-1, 1465 cm^-1, 730 cm^-1, 720 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem typového vzorku zvoleného podle zkoušeného materiálu. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólie, lze přímo změřit spektrum odříznutého kousku vhodné velikosti.
2. B. Zkouška Přísady, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody na injekci R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit, sleje se a část roztoku se ponechá pro zkoušku Vzhled roztoku. Zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Roztok S1 se použije nejdéle do 4 h od přípravy.

Roztok S2. 2,0 g se převedou do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a vaří se 1 h 30 min pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se na 60 °C a za stálého míchání se přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se promyjí 25 ml směsi 40 ml toluenu R a 60 ml methanolu R, promývací tekutina se přidá k filtrátu a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 250 ml. Připraví se kontrolní roztok.

Roztok S3. 100 g se převede do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 250 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Roztok se nechá ochladit a sleje se.

Vzhled roztoku. Roztok S1 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení změny žlutého zbarvení indikátoru na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S1 při 220 nm až 340 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S1 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se 3 min pod zpětným chladičem a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 0,5 ml.

Látky rozpustné v hexanu. 10 g se převede do 250ml kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 100 ml hexanu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové lázni a rychle se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16), teplota roztoku se udržuje na 0 °C (doba filtrace nesmí překročit 5 min; pokud je třeba, zrychlí se filtrace přetlakem). 20 ml filtrátu v předvážené skleněné misce se odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek se suší 1 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Hmotnost zbytku se neliší o více než 10 % od typového vzorku a nepřevyšuje 5 %.

Přísady. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

Zkoušený roztok. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Odparek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu R. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Porovnávací roztok. 20 mg přísady polymerů 15 CRL a 20 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí dichlormethanu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl obou roztoků a vyvíjí se hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se nechá usušit a vzduchu a vyvíjí se podruhé směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Usuší se na vzduchu a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v lihu 96% R a zahřívá se při 120 °C do objevení skvrn na chromatogramu porovnávacího roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna, kromě skvrny, která může být na čele rozpouštědla z prvního vyvíjení a která odpovídá oligomerům. Nepřihlíží se ke skvrnám odpovídajícím skvrnám na chromatogramu kontrolního roztoku. Na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 50 ml roztoku S3 se odpaří na vodní lázni na objem asi 5 ml a zředí se vodou R na 20 ml. 12 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2,5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky.

3.1.5 Polyethylen s přísadami pro obaly parenterálních a očních přípravků

Získává se polymerací ethylenu za tlaku v přítomnosti katalyzátoru nebo kopolymerací ethylenu s nejvýše 25 % vyšších alkenových homologů (C₃ až C₁₀).

Výroba

Do polymerů se přidává určitý počet přísad, aby se optimalizovaly jejich chemické, fyzikální a mechanické vlastnosti, aby se tyto polymery přizpůsobily pro určené použití. Všechny tyto přísady se vybírají z připojeného seznamu, který určuje pro každý výrobek nejvyšší povolený obsah.

1. Mohou obsahovat nejvýše tři antioxidanty, jedno nebo několik maziv nebo separačních činidel a také oxid titaničitý jako zneprůhledňující činidlo, pokud je třeba uchovávanou látku chránit před světlem. Seznam přísad a jejich nejvyšší povolený obsah:
   1. - butylhydroxytoluen (přísada polymerů 07), nejvýše 0,125 %,
   2. - (pentaerytrityl)-tetrakis[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat] (přísada polymerů 09), nejvýše 0,3 %,
   3. - 1,3,5-tris[3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyl]-s-triazin-2,4,6-(1H,3H,5H)-trion (přísada polymerů 13), nejvýše 0,3 %,
   4. - oktadecyl-[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propanoat] (přísada polymerů 11), nejvýše 0,3 %,
   5. - ethylen-bis[3,3-bis(3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)butanoat] (přísada polymerů 08), nejvýše 0,3 %,
   6. - dioktadecyldisulfid, (přísada polymerů 15), nejvýše 0,3 %,
   7. - 2,2',2'',6,6',6''-hexa-terc.butyl-4,4',4''-[(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzentriyl)trismethylen]trifenol (přísada polymerů 10), nejvýše 0,3 %,
   8. - 2,2'-bis(oktadecyloxy)-5,5'-spirobi(1,3,2)-dioxafosfinan (přísada polymerů 14), nejvýše 0,3 %,
   9. - didodecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 16), nejvýše 0,3 %,
   10. - dioktadecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 17), nejvýše 0,3 %,
   11. - tris(2,4-di-terc.butylfenyl)fosfit (přísada polymerů 12), nejvýše 0,3 %,
       1. (celkový obsah shora uvedených antioxidačních přísad je nejvýše 0,3 %)
   1. - hydrotalcit, nejvýše 0,5 %,
   2. - alkanamidy, nejvýše 0,5 %,
   3. - alkenamidy, nejvýše 0,5 %,
   4. - křemičitan sodno-hlinitý, nejvýše 0,5 %,
   5. - oxid křemičitý, nejvýše 0,5 %,
   6. - benzoan sodný, nejvýše 0,5 %,
   7. - estery nebo soli mastných kyselin, nejvýše 0,5 %,
   8. - fosforečnan sodný, nejvýše 0,5 %,
   9. - parafinový olej, nejvýše 0,5 %,
   10. - oxid zinečnatý, nejvýše 0,5 %,
   11. - oxid hořečnatý, nejvýše 0,2 %,
   12. - stearan vápenatý nebo stearan zinečnatý nebo jejich směs, nejvýše 0,5 %,
   13. - oxid titaničitý, nejvýše 4 %, pouze materiály pro obaly očních přípravků.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Prášek, kuličky, granule nebo, po zpracování, průsvitné fólie různé tloušťky nebo obaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v horkých aromatických uhlovodících, prakticky nerozpustný v ethanolu, v hexanu a v methanolu. Měkne při teplotách mezi 70 °C až 140 °C.

Relativní hustota (2.2.5) materiálu je 0,890 až 0,965.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

1. A. K 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek získaného roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum zkoušeného materiálu vykazuje maxima zvláště při 2920 cm^-1 až 2850 cm^-1, 1465 cm^-1, 1375 cm^-1, 1170 cm^-1, 730 cm^-1 a 720 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem typového vzorku zvoleného podle zkoušeného materiálu. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólie, lze přímo změřit spektrum odříznutého kousku vhodné velikosti.
2. B. Doplňkové zkoušky odpovídající přítomným přísadám, viz Zkoušky na čistotu, jsou zároveň zkouškami totožnosti.
3. C. Asi 20 mg se smíchá v platinovém kelímku s 1 g hydrogensíranu draselného R a zahřívá se, dokud úplně neroztaje. Nechá se ochladit a přidá se 20 ml kyseliny sírové zředěné RS a mírně se zahřeje. Výsledný roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidá 1 ml kyseliny fosforečné R a 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Jestliže je látka zneprůhledněna oxidem titaničitým, vzniká oranžovožluté zbarvení.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody na injekci R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a sleje se. Část roztoku se ponechá pro zkoušku Vzhled roztoku a zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Roztok S1 se použije do 4 h od přípravy.

Roztok S2. 2,0 g se převedou do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a vaří se 90 min pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se ochladit na 60 °C a za stálého míchání se přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se promyjí 25 ml směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (40 + 60), promývací tekutina se přidá k filtrátu a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 250,0 ml. Připraví se kontrolní roztok.

Roztok S3. 100 g se převede do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 250 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se ochladit a roztok se sleje.

Vzhled roztoku. Roztok S1 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku změny žlutého zbarvení indikátoru na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S1 při 220 nm až 340 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S1 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 0,5 ml.

Látky rozpustné v hexanu. 10 g se převede do 250ml kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 100 ml hexanu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové lázni a rychle se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16), teplota roztoku se udržuje na 0 °C. (Doba filtrace nesmí překročit 5 min; pokud je třeba, zrychlí se filtrace přetlakem.) 20 ml filtrátu v předvážené skleněné misce se odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek se suší v sušárně 1 h při 100 °C až 105 °C. Hmotnost získaného zbytku se neliší o více než 10 % od zbytku získaného z typového vzorku a nepřevyšuje 5 %.

Extrahovatelný hliník. Nejvýše 1 μg Al/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku hliníku (200 μg Al/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 396,15 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 396,25 nm. Ověří se nepřítomnost hliníku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný chrom. Nejvýše 0,05 μg Cr/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku chromu (100 μg Cr/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 205,55 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 205,50 nm. Ověří se nepřítomnost chromu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný titan. Nejvýše 1 μg Ti/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku titanu (100 μg Ti/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 336,12 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 336,16 nm. Ověří se nepřítomnost titanu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný vanad. Nejvýše 0,1 μg V/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku vanadu (1 mg V/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 292,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 292,35 nm. Ověří se nepřítomnost vanadu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný zinek. Nejvýše 1 μg Zn/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku zinku (10 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch--acetylen.

Extrahovatelné zirkonium. Nejvýše 0,1 μg Zr/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku zirkonia (1 mg Zr/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 343,82 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 343,92 nm. Ověří se nepřítomnost zirkonia v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 50 ml roztoku S3 se odpaří na vodní lázni na objem asi 5 ml a zředí se vodou R na 20,0 ml. 12 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2,5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky. Tento limit se nevztahuje na materiál, u něhož byl použit oxid titaničitý k zneprůhlednění materiálu.

Doplňkové zkoušky

Všechny tyto zkoušky nebo jejich část se provádějí pouze tehdy, jestliže je to opodstatněno uvedeným složením materiálu.

Fenolické antioxidanty. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je jedna ze tří následujících směsí:
   3. - mobilní fáze 1, která je směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (30 + 70); průtoková rychlost je 2 ml/min,
   4. - mobilní fáze 2, která je směsí objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (10 + 30 + 60); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
   5. - mobilní fáze 3, která je směsí objemových dílů vody R, 2-propanolu R a methanolu R (5 + 45 + 50); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
   6. - spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

1. Chromatografický systém musí zajistit:
   1. - rozlišení nejméně 8,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 07 a přísadě polymerů 08 s mobilní fází 1,
   2. - rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 09 a přísadě polymerů 10 s mobilní fází 2,
   3. - rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 11 a přísadě polymerů 12 s mobilní fází 3.

Zkoušený roztok S21. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. Připraví se kontrolní roztok z kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Zkoušený roztok S22. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu R. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Z následujících porovnávacích roztoků se připraví pouze ty roztoky, které jsou potřebné pro analýzu fenolických antioxidantů uvedených ve složení zkoušené látky.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg butylhydroxytoluenu CRL (přísady polymerů 07) a 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 60,0 mg přísady polymerů 11 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 25,0 mg butylhydroxytoluenu CRL (přísady polymerů 07) se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 60,0 mg přísady polymerů 13 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (g). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (h). 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (i). 60,0 mg přísady polymerů 11 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (j). 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 07 a/nebo přísadu polymerů 08, použije se mobilní fáze 1 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (a) a buď 20 μl porovnávacího roztoku (d) nebo (e), nebo po 20 μl porovnávacích roztoků (d) a (e).

1. Jestliže zkoušená látka obsahuje jeden nebo více následujících antioxidantů:
   1. - přísada polymerů 09,
   2. - přísada polymerů 10,
   3. - přísada polymerů 11,
   4. - přísada polymerů 12,
   5. - přísada polymerů 13,
   6. použije se mobilní fáze 2 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (b) a po 20 μl každého porovnávacího roztoku antioxidantů z tohoto seznamu, který je uveden ve složení zkoušené látky.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 11 a/nebo přísadu polymerů 12, použije se mobilní fáze 3 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S22, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (c) a buď 20 μl porovnávacího roztoku (i) nebo (j) nebo po 20 μl porovnávacích roztoků (i) a (j).

Ve všech případech se chromatogramy zaznamenávají po dobu 30 min; chromatogramy odpovídající zkoušeným roztokům S21 a S22 mají pouze píky antioxidantů uvedených ve složení a menší píky, které se také objevují na chromatogramech odpovídajících kontrolních roztoků. Plochy píků zkoušených roztoků S21 a S22 jsou menší než odpovídající plochy píků na chromatogramech porovnávacích roztoků (d) až (j).

Nefenolické antioxidanty. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R.

Zkoušený roztok S23. 100 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu okyseleného R.

Porovnávací roztok (k). 60 mg přísady polymerů 14 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (l). 60 mg přísady polymerů 15 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (m). 60 mg přísady polymerů 16 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (n). 60 mg přísady polymerů 17 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí na dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (o). 60 mg přísady polymerů 16 CRL a 60 mg přísady polymerů 17 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 20 μl zkoušeného roztoku S23, 20 μl porovnávacího roztoku (o) a po 20 μl porovnávacích roztoků odpovídajících všem fenolickým a nefenolickým antioxidantům zmíněným v typovém složení zkoušeného materiálu. Vyvíjí se hexanem R po dráze 18 cm. Vrstva se nechá usušit a vyvíjí se podruhé dichlormethanem R po dráze 17 cm. Vrstva se nechá usušit a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Postříká se jodem v lihu RS a po 10 min až 15 min se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 není intenzivnější než skvrny v odpovídajících polohách na chromatogramech porovnávacích roztoků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (o) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Amidy a stearany. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití dvou desek s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R.

Zkoušený roztok. Použije se roztok S23 popsaný v části týkající se nefenolických antioxidantů.

Porovnávací roztok (p). 20 mg kyseliny stearové CRL (přísada polymerů 19) se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Porovnávací roztok (q). 40 mg přísady polymerů 20 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Porovnávací roztok (r). 40 mg přísady polymerů 21 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml.

Na dvě vrstvy se nanese po 10 μl zkoušeného roztoku S23. Na první vrstvu se nanese 10 μl porovnávacího roztoku (p) a na druhou vrstvu se nanese po 10 μl porovnávacích roztoků (q) a (r). První vrstva se vyvíjí směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (25 + 75) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu, postříká se roztokem dichlorfenolindofenolatu sodného R (2 g/l) v ethanolu R a zahřívá se v sušárně několik minut při 120 °C, aby se skvrny staly intenzivnějšími. Skvrna odpovídající přísadě polymerů 19 na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 má shodnou polohu (R_F asi 0,5) s odpovídající skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (p), ale není intenzivnější než tato skvrna.

Druhá vrstva se vyvíjí hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu a znovu se vyvíjí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v ethanolu R. Zahřívá se v sušárně při 120 °C, dokud se skvrny neobjeví. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku S23, odpovídající přísadě polymerů 20 nebo přísadě polymerů 21, mají shodnou polohu (R_F asi 0,2) s odpovídajícími skvrnami na chromatogramech porovnávacích roztoků (q) a (r), ale nejsou intenzivnější než tyto skvrny.

3.1.6 Polypropylen pro obaly a uzávěry parenterálních a očních přípravků

Je to homopolymer propylenu nebo kopolymer propylenu s nejvýše 25 % ethylenu nebo směs polypropylenu s nejvýše 25 % polyethylenu. Může obsahovat přísady.

Výroba

Do polymerů se přidává určitý počet přísad, aby se optimalizovaly jejich chemické, fyzikální a mechanické vlastnosti, aby se tyto polymery přizpůsobily pro určené použití. Všechny tyto přísady se vybírají z připojeného seznamu, který určuje pro každý výrobek nejvyšší povolený obsah.

1. Mohou obsahovat nejvýše tři antioxidanty, jedno nebo několik maziv nebo separačních činidel a také oxid titaničitý jako zneprůhledňující činidlo, pokud je třeba uchovávanou látku chránit před světlem. Seznam přísad a jejich nejvyšší povolený obsah:
   1. - butylhydroxytoluen (přísada polymerů 07), nejvýše 0,125 %,
   2. - (pentaerytrityl)-tetrakis[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat] (přísada polymerů 09), nejvýše 0,3 %,
   3. - 1,3,5-tris[3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyl]-s-triazin-2,4,6,-(1H,3H,5H)- trion (přísada polymerů 13), nejvýše 0,3 %,
   4. - oktadecyl-[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat (přísada polymerů 11), nejvýše 0,3 %,
   5. - ethylen-bis[3,3-bis(3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)butanoat] (přísada polymerů 08), nejvýše 0,3 %,
   6. - dioktadecyldisulfid (přísada polymerů 15), nejvýše 0,3 %,
   7. - 2,2',2' ',6,6',6' '-hexa-terc.butyl-4,4',4' '-[(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzen-triyl)trismethylen]trifenol (přísada polymerů 10), nejvýše 0,3 %,
   8. - 2,2'-bis(oktadecyloxy)-5,5'-spirobi(1,3,2-dioxafosfinan) (přísada polymerů 14), nejvýše 0,3 %,
   9. - didodecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 16), nejvýše 0,3 %,
   10. - dioktadecyl-3,3'-thiodipropionat (přísada polymerů 17), nejvýše 0,3 %,
   11. - tris(2,4-di-terc.butylfenyl)fosfit (přísada polymerů 12), nejvýše 0,3 %,
       1. (celkový obsah shora uvedených antioxidačních přísad je nejvýše 0,3 %)
   1. - hydrotalcit, nejvýše 0,5 %,
   2. - alkanamidy, nejvýše 0,5 %,
   3. - alkenamidy, nejvýše 0,5 %,
   4. - křemičitan sodno-hlinitý, nejvýše 0,5 %,
   5. - oxid křemičitý, nejvýše 0,5 %,
   6. - benzoan sodný, nejvýše 0,5 %,
   7. - estery nebo soli mastných kyselin, nejvýše 0,5 %,
   8. - fosforečnan sodný, nejvýše 0,5 %,
   9. - parafinový olej, nejvýše 0,5 %,
   10. - oxid zinečnatý, nejvýše 0,5 %,
   11. - mastek, nejvýše 0,5 %,
   12. - oxid hořečnatý, nejvýše 0,2 %,
   13. - stearan vápenatý nebo stearan zinečnatý nebo jejich směs, nejvýše 0,5 %,
   14. - oxid titaničitý, nejvýše 4 %, pouze materiály pro obaly očních přípravků.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Prášek, kuličky, granule nebo, po zpracování, průsvitné fólie různé tloušťky nebo obaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v horkých aromatických uhlovodících, prakticky nerozpustný v ethanolu, v hexanu a v methanolu. Měkne při teplotách nad 120 °C.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

1. A. K 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek získaného roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum zkoušeného materiálu vykazuje maxima zvláště při 1375 cm^-1, 1170 cm^-1, 995 cm^-1 a 970 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem typového vzorku zvoleného podle zkoušeného materiálu. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólie, lze přímo změřit spektrum odříznutého kousku vhodné velikosti.
2. B. Doplňkové zkoušky odpovídající přítomným přísadám, viz Zkoušky na čistotu, jsou zároveň zkouškami totožnosti.
3. C. Asi 20 mg se smíchá v platinovém kelímku s 1 g hydrogensíranu draselného R a zahřívá se, dokud úplně neroztaje. Nechá se ochladit, přidá se 20 ml kyseliny sírové zředěné RS a mírně se zahřeje. Výsledný roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidá 1 ml kyseliny fosforečné R a 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Jestliže je látka zneprůhledněna oxidem titaničitým, vzniká oranžovožluté zbarvení.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody na injekci R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a sleje se. Část roztoku se ponechá pro zkoušku Vzhled roztoku a zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Roztok S1 se použije do 4 h od přípravy.

Roztok S2. 2,0 g se převedou do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a vaří se 1 h 30 min pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se ochladit na 60 °C a za stálého míchání se přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se promyjí 25 ml směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (40 + 60), promývací tekutina se přidá k filtrátu a zředí se stejným rozpouštědlem na 250 ml. Připraví se kontrolní roztok.

Roztok S3. 100 g se převede do kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 250 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Nechá se ochladit a roztok se sleje.

Vzhled roztoku. Roztok S1 neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S1 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. Κ dosažení počátku změny žlutého zbarvení indikátoru na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S1 při 220 nm až 340 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S1 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 0,5 ml.

Látky rozpustné v hexanu. 10 g se převede do 250ml kuželové baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 100 ml hexanu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové lázni a rychle se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16), teplota roztoku se udržuje na 0 °C. (Doba filtrace nesmí překročit 5 min; pokud je třeba, zrychlí se filtrace přetlakem.) 20 ml filtrátu v předvážené skleněné misce se odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek se suší 1 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Hmotnost získaného zbytku se neliší o více než 10 % od zbytku získaného z typového vzorku a nepřevyšuje 5 %.

Extrahovatelný hliník. Nejvýše 1 μg Al/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku hliníku (200 μg Al/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 396,15 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 396,25 nm. Ověří se nepřítomnost hliníku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný chrom. Nejvýše 0,05 μg Cr/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku chromu (100 μg Cr/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 205,55 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 205,50 nm. Ověří se nepřítomnost chromu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný titan. Nejvýše 1 μg Ti/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku titanu (100 μg Ti/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 336,12 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 336,16 nm. Ověří se nepřítomnost titanu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný vanad. Nejvýše 0,1 μg V/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku vanadu (1 mg V/ml) zředěním směsí objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (2 + 8).

Měří se emisní intenzita při 292,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 292,35 nm. Ověří se nepřítomnost vanadu v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelný zinek. Nejvýše 1 μg Zn/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok S3.

Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku zinku (10 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodíkové.

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 50 ml roztoku S3 se odpaří na vodní lázni na objem asi 5 ml a zředí se vodou R na 20,0 ml. 12 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2,5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky. Tento limit se nevztahuje na zkoušený materiál, u něhož byl použit oxid titaničitý k zneprůhlednění materiálu.

Doplňkové zkoušky

Všechny tyto zkoušky nebo jejich část se provádějí pouze tehdy, jestliže je to opodstatněno uvedeným složením materiálu.

Fenolické antioxidanty. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je jedna ze tří následujících směsí:
   3. - mobilní fáze 1, která je směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (30 + 70); průtoková rychlost je 2 ml/min,
   4. - mobilní fáze 2, která je směsí objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (10 + 30 + 60); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
   5. - mobilní fáze 3, která je směsí objemových dílů vody R, 2-propanolu R a methanolu R (5 + 45 + 50); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
   6. - spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

1. Chromatografický systém musí zajistit:
   1. - rozlišení nejméně 8,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 07 a přísadě polymerů 08 s mobilní fází 1,
   2. - rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 09 a přísadě polymerů 10 s mobilní fází 2,
   3. - rozlišení nejméně 2,0 mezi píky odpovídajícími přísadě polymerů 11 a přísadě polymerů 12 s mobilní fází 3.

Zkoušený roztok S21. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. Připraví se kontrolní roztok za použití kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Zkoušený roztok S22. 50 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu R. Připraví se kontrolní roztok z kontrolního roztoku odpovídajícího roztoku S2.

Z následujících porovnávacích roztoků se připraví pouze ty roztoky, které jsou potřebné pro analýzu fenolických antioxidantů uvedených ve složení zkoušené látky.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg butylhydroxytoluenu CRL (přísada polymerů 07) a 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 60,0 mg přísady polymerů 11 CRL a 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 25,0 mg přísady polymerů 07 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). 60,0 mg přísady polymerů 08 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (f). 60,0 mg přísady polymerů 13 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (g). 60,0 mg přísady polymerů 09 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (h). 60,0 mg přísady polymerů 10 CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi stejných objemů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (i). 60,0 mg přísady polymerů 11 CRL se rozpustí v 10,0 ml dichlormethanu R. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (j). 60,0 mg přísady polymerů 12 CRL rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 07 a/nebo přísadu polymerů 08, použije se mobilní fáze 1 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (a) a buď 20 μl porovnávacího roztoku (d) nebo (e), nebo po 20 μl porovnávacích roztoků (d) a (e).

1. Jestliže zkoušená látka obsahuje jeden nebo více následujících antioxidantů:
   1. - přísada polymerů 09,
   2. - přísada polymerů 10,
   3. - přísada polymerů 11,
   4. - přísada polymerů 12,
   5. - přísada polymerů 13,
   6. použije se mobilní fáze 2 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S21, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (b) a po 20 μl každého porovnávacího roztoku antioxidantu z tohoto seznamu, který je uveden ve složení zkoušené látky.

Jestliže zkoušená látka obsahuje přísadu polymerů 11 a/nebo přísadu polymerů 12, použije se mobilní fáze 3 a nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku S22, 20 μl odpovídajícího kontrolního roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (c) a buď 20 μl porovnávacího roztoku (i) nebo (j), nebo po 20 μl porovnávacích roztoků (i) a (j).

Ve všech případech se chromatogram zaznamenává po dobu 30 min; chromatogramy odpovídající zkoušeným roztokům S21 a S22 mají pouze píky antioxidantů uvedených ve složení a menší píky, které se také objevují na chromatogramech odpovídajících kontrolních roztoků. Plochy píků zkoušených roztoků S21 a S22 jsou menší než odpovídající plochy píků na chromatogramech porovnávacích roztoků (d) až (j).

Nefenolické antioxidanty. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R.

Zkoušený roztok S23. 100 ml roztoku S2 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu okyseleného R.

Porovnávací roztok (k). 60 mg přísady polymerů 14 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (l). 60 mg přísady polymerů 15 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (m). 60 mg přísady polymerů 16 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (η). 60 mg přísady polymerů 17 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Porovnávací roztok (o). 60 mg přísady polymerů 16 CRL a 60 mg přísady polymerů 17 se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem okyseleným R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 20 μl zkoušeného roztoku S23, 20 μl porovnávacího roztoku (o) a po 20 μl porovnávacích roztoků odpovídajících všem fenolickým a nefenolickým antioxidantům zmíněným v typovém složení zkoušeného materiálu.

Vyvíjí se hexanem R po dráze 18 cm. Vrstva se nechá usušit a vyvíjí se podruhé dichlormethanem R po dráze 17 cm. Vrstva se nechá usušit a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Postříká se jodem v lihu RS a po 10 min až 15 min se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 není intenzivnější než skvrny na odpovídajících polohách na chromatogramech porovnávacích roztoků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (o) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Amidy a stearany. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití dvou desek s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R.

Zkoušený roztok. Použije se roztok S23 popsaný v části týkající se nefenolických antioxidantů.

Porovnávací roztok (p). 20 mg kyseliny stearové CRL (přísada polymerů 19) se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (q). 40 mg přísady polymerů 20 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml.

Porovnávací roztok (r). 40 mg přísady polymerů 21 CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml.

Na dvě vrstvy se nanese po 10 μl zkoušeného roztoku S23. Na první vrstvu se nanese 10 μl porovnávacího roztoku (p) a na druhou vrstvu se nanese po 10 μl porovnávacích roztoků (q) a (r). První vrstva se vyvíjí směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (25 + 75) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem dichlorfenolindofenolatu sodného R (2 g/l) v ethanolu R a zahřívá se v sušárně několik minut při 120 °C, aby se skvrny staly intenzivnějšími. Skvrna odpovídající přísadě polymerů 19 na chromatogramu zkoušeného roztoku S23 má shodnou polohu (R_F asi 0,5) se skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (p), ale není intenzivnější než tato skvrna.

Druhá vrstva se vyvíjí hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a znovu se vyvíjí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v ethanolu R. Zahřívá se v sušárně při 120 °C, dokud se skvrny nevybarví. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku S23, odpovídající přísadě polymerů 20 nebo přísadě polymerů 21, mají shodnou polohu (R_F asi 0,2) s odpovídajícími skvrnami na chromatogramech porovnávacích roztoků (q) a (r), ale nejsou intenzivnější.

3.1.7 Kopolymer ethylen-vinylacetat pro obaly a hadičky přípravků parenterální výživy

Kopolymer ethylen-vinylacetat, který vyhovuje následujícím požadavkům, je vhodný pro výrobu obalů a hadiček přípravků parenterální výživy.

Vyrábí se kopolymerací směsí ethylenu a vinylacetatu. Tento kopolymer obsahuje definovaná množství vinylacetatu: materiály na obaly obsahují nejvýše 25 % vinylacetatu, materiály na hadičky obsahují nejvýše 30 % vinylacetatu.

Výroba

Do polymerů se přidává určitý počet přísad, aby se optimalizovaly jejich chemické, fyzikální a mechanické vlastnosti, aby se tyto polymery přizpůsobily určenému použití. Všechny tyto přísady se vybírají z připojeného seznamu, který určuje pro každý výrobek nejvyšší povolený obsah.

1. Kopolymer ethylen-vinylacetat může obsahovat nejvýše tři z následujících antioxidantů:
   1. - butylhydroxytoluen (přísada polymerů 07), nejvýše 0,125 %,
   2. - (penthaerytrityl)-tetrakis[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat] (přísada polymerů 09), nejvýše 0,2 %,
   3. - oktadecyl-[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat] (přísada polymerů 11), nejvýše 0,2 %,
   4. - tris(2,4-di-terc.butylfenyl)fosfit (přísada polymerů 12), nejvýše 0,2 %,
   5. - 2,2',2' ',6,6',6' '-hexa-terc.butyl-4,4',4' '-[(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzen-triyl)trismethylen]trifenol (přísada polymerů 10), nejvýše 0,2 %.

1. Může také obsahovat:
   1. - oleamid (přísada polymerů 20), nejvýše 0,5 %,
   2. - erukamid (přísada polymerů 21), nejvýše 0,5 %,
   3. - uhličitan vápenatý nebo hydroxid draselný, nejvýše 0,5 % každého,
   4. - stearan vápenatý nebo stearan zinečnatý nebo jejich směs, nejvýše 0,5 %,
   5. - koloidní oxid křemičitý, nejvýše 0,2 %.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Kuličky, granule nebo, po zpracování, průsvitné fólie nebo hadice různé tloušťky nebo vzorky hotových předmětů. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v horkých aromatických uhlovodících, prakticky nerozpustný v ethanolu, v methanolu a v hexanu, který však rozpouští polymery o nízké molekulové hmotnosti. Hoří modrým plamenem. Teplota, při které látka měkne, se mění s obsahem vinylacetatu; klesá z asi 100 °C při obsahu několika procent vinylacetatu až k 70 °C při obsahu 30 % vinylacetatu.

Zkouška totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Κ 0,25 g se přidá 10 ml toluenu R a vaří se asi 15 min pod zpětným chladičem. Několik kapek roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 80 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum zkoušené látky vykazuje absorpční maxima odpovídající vinylacetatu při 1740 cm^-1, 1375 cm^-1, 1240 cm^-1, 1020 cm^-1 a 610 cm^-1 a maxima odpovídající ethylenu při 2920 cm^-1 až 2850 cm^-1, 1470 cm^-1, 1460 cm^-1, 1375 cm^-1, 730 cm^-1 a 720 cm^-1. Získané spektrum se dále shoduje se spektrem typového vzorku poskytnutého výrobcem. Jestliže je zkoušený materiál ve formě fólií, lze změřit spektrum odříznutého kousku vhodné velikosti.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 2,0 g se převedou do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 80 ml toluenu R a zahřívá se 90 min pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se na 60 °C a za stálého míchání se do baňky přidá 120 ml methanolu R. Roztok se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Baňka a filtr se promyjí 25 ml směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (40 + 60). Promývací tekutina se přidá k filtrátu a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 250 ml.

Roztok S2. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 500 ml vody na injekci R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a sleje se. Část roztoku se uchová pro zkoušku Vzhled roztoku a zbytek se zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Roztok se musí použít do 4 h od přípravy.

Vzhled roztoku. Roztok S2 je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 1,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. Κ dosažení počátku změny žlutého zbarvení indikátoru na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S2 při 220 nm až 340 nm je nejvýše 0,2.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S2 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška; rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 0,5 ml.

Amidy a kyselina stearová. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití dvou desek s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R.

Zkoušený roztok. 100 ml roztoku S1 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu okyseleného R.

Porovnávací roztok (a). 20 mg kyseliny stearové CRL (přísady polymerů 19) se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (b). 40 mg přísady polymerů 20 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 1 ml roztoku se zředí dichlormethanem R na 5 ml.

Porovnávací roztok (c). 40 mg přísady polymerů 21 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 1 ml roztoku se zředí dichlormethanem R na 5 ml.

Na dvě vrstvy se nanese po 10 μl každého roztoku.

První vrstva se vyvíjí směsí objemových dílů ethanolu R a trimethylpentanu R (25 + 75) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit a postříká se roztokem dichlorfenolindofenolatu sodného R (2 g/l) v ethanolu R a zahřívá se v sušárně při 120 °C několik minut, aby se skvrny staly intenzivnějšími. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající kyselině stearové není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Druhá vrstva se vyvíjí hexanem R po dráze 13 cm. Vrstva se usuší a znovu se vyvíjí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se nechá usušit a postříká se roztokem kyseliny fosfomolybdenové R (40 g/l) v ethanolu R. Zahřívá se v sušárně při 120 °C, dokud se skvrny neobjeví. Skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídající přísadě polymerů 21 nebo přísadě polymerů 20 nejsou intenzivnější než skvrny na chromatogramech porovnávacích roztoků (b) a (c).

Fenolické antioxidanty. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 50 ml roztoku S1 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R.

Zkoušený roztok (b). 50 ml roztoku S1 se odpaří ve vakuu při 45 °C do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml dichlormethanu R.

Porovnávací roztok (a). 25 mg butylhydroxytoluenu CRL (přísady polymerů 07), 40 mg přísady polymerů 10 CRL, 40 mg přísady polymerů 09 CRL a 40 mg přísady polymerů 11 CRL se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a tetrahydrofuranu R. 2 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 40 mg přísady polymerů 11 CRL a 40 mg přísady polymerů 12 CRL se rozpustí v 10 ml dichlormethanu R. 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem R na 50,0 ml.

1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je jedna ze dvou následujících směsí; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
   3. - mobilní fáze 1 je směsí objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a acetonitrilu R (10 + 30 + 60),
   4. - mobilní fáze 2 je směsí objemových dílů vody R, 2-propanolu R a methanolu R (5 + 45 + 50),
   5. - spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

Při použití mobilní fáze 1 se nastříkne 20 μl zkoušeného roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) jsou pouze hlavní píky odpovídající píkům na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) s retenčním časem delším než 2 min.

Plochy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) nejsou větší než plochy odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (a), kromě posledního eluovaného píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže s mobilní fází 1 počet teoretických pater vypočtených pro pík odpovídající přísadě polymerů 07 je nejméně 2500 a rozlišení mezi píky přísady polymerů 09 a přísady polymerů 10 není menší než 2,0.

Jestliže je na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) pík se stejným retenčním časem jako poslední antioxidant eluovaný z porovnávacího roztoku (a), použije se mobilní fáze 2 takto: Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku (b) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) jsou pouze hlavní píky s retenčním časem delším než 3 min odpovídající píkům na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Plochy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) nejsou větší než plochy odpovídajích píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky přísady polymerů 11 a přísady polymerů 12 je nejméně 2,0.

Látky rozpustné v hexanu. 5 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 50 ml hexanu R a vaří se 4 h na vodní lázni pod zpětným chladičem za stálého míchání. Ochladí se v ledové lázni; může se vytvořit gel. Filtruje se roztok hexanu pod přetlakem 27 kPa filtrem ze slinutého skla (16) za chlazení ledovou lázní. (Filtr je nutno předem 15 min chladit, doba filtrace nesmí překročit 5 min, zbytek na filtru se nepromývá.) 20 ml filtrátu se odpaří na vodní lázni do sucha. Zbytek se suší 1 h při 100 °C. Hmotnost zbytku není větší než 40 mg (2 %) pro kopolymer, který je používán na obaly a není větší než 0,1 g (5 %) pro kopolymer, který je používán na hadičky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,2 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g až 1,000 g, podle obsahu vinylacetatu ve zkoušeném kopolymeru, se převede do 300ml kuželové baňky se zabroušeným hrdlem a magnetickým míchadlem. Přidá se 40 ml xylenu R a vaří se 4 h pod zpětným chladičem za míchání. Za stálého míchání se nechá ochladit a když začne vypadávat tuhá fáze, pomalu se přidává 25,0 ml hydroxidu draselného v lihu RS1. Vaří se znovu 3 h pod zpětným chladičem za stálého míchání. Za stálého míchání se nechá ochladit, chladič se propláchne 50 ml vody R a do baňky se přidá 30,0 ml kyseliny sírové 0,05 mol/l VS. Obsah baňky se přenese do 400ml kádinky a baňka se promyje dvakrát 50 ml roztoku síranu sodného bezvodého R (200 g/l) a třikrát 20 ml vody R. Promývací tekutiny se přidají do kádinky s původním roztokem. Nadbytek kyseliny sírové se titruje hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.

1 ml kyseliny sírové 0,05 mol/l VS odpovídá 8,609 mg vinylacetatu.

3.1.8 Silikonový olej používaný jako mazivo

Je to polydimethylsiloxan získaný hydrolýzou a polykondenzací dichlordimethylsilanu a chlortrimethylsilanu. Různé druhy jsou rozlišeny číslem udávajícím jmenovitou viskozitu uvedenou za názvem.

V závislosti na polymeračním stupni (n = 400 až 1200) je jmenovitá hodnota kinematické viskozity od 1000 mm².s^-1 do 30 000 mm².s^-1.

Vlastnosti

Čiré bezbarvé různě viskózní kapaliny. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v methanolu, mísitelný s ethylacetatem, s 2-butanonem a s toluenem a velmi těžce rozpustný v ethanolu.

Zkoušky totožnosti

1. A. Kinematická viskozita při 25 °C, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru silikonového oleje CRL. Nevyžaduje se shoda v oblasti spektra 850 cm^-1 až 750 cm^-1, neboť se zde mohou projevit malé rozdíly závisející na stupni polymerace.
3. C. Asi 0,5 g se ve zkumavce zahřívá nad malým plamenem do vzniku bílého dýmu. Zkumavka se nakloní nad druhou zkumavku obsahující 1 ml roztoku kyseliny chromotropové sodné soli R (1 g/l) v kyselině sírové R tak, aby se dým dostal k roztoku. Druhá zkumavka se 10 s protřepává a 5 min se zahřívá na vodní lázni; roztok se zbarví fialově.
4. D. V platinovém kelímku se připraví síranový popel (2.4.14) za použití 50 mg zkoušené látky. Zbytek je bílý prášek, který vyhovuje zkoušce na křemičitany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Kysele reagující látky. Ke 2,0 g se přidá 25 ml směsi stejných objemových dílů ethanolu R a etheru R předem zneutralizované na 0,2 ml modři bromthymolové RS1 a protřepe se. Ke změně zbarvení roztoku na modré se spotřebuje nejvýše 0,15 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Viskozita (2.2.10). Změří se dynamická viskozita při 25 °C. Kinematická viskozita se vypočítá za použití hodnoty relativní hustoty 0,97. Hodnota kinematické viskozity je 95 % až 105 % jmenovité hodnoty uvedené v označení na obalu.

Minerální oleje. 2 ml ve zkumavce se pozorují v ultrafialovém světle při 365 nm. Fluorescence není intenzivnější než fluorescence roztoku chininiumsulfatu R (0,1 μg/ml) v kyselině sírové 0,005 mol/l RS pozorovaná za stejných podmínek.

Fenylované látky. Index lomu (2.2.6) je nejvýše 1,410.

Těžké kovy. 1,0 g se smíchá s dichlormethanem R a zředí se stejným rozpouštědlem na 20 ml. Přidá se 1,0 ml čerstvě připraveného roztoku dithizonu R (0,02 g/l) v dichlormethanu R, 0,5 ml vody R a 0,5 ml směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS2 a roztoku hydroxylamoniumchloridu R (2 g/l) (1 +9). Současně se připraví porovnávací roztok: k 20 ml dichlormethanu R se přidá 1,0 ml čerstvě připraveného roztoku dithizonu R (0,02 g/l) v dichlormethanu R, 0,5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) a 0,5 ml směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS2 a roztoku hydroxylamoniumchloridu R (2 g/l) (1 + 9). Oba roztoky se ihned důkladně 1 min protřepávají. Červené zbarvení zkoušeného roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku (5 μg/g).

Těkavé látky. Nejvýše 2,0 %; 2,00 g se suší 24 h v sušárně při 150 °C na předem zvážené misce o průměru 60 mm a hloubce 10 mm.

Označování

V označení na obalu se uvede za názvem výrobku číslo udávající jmenovitou viskozitu a informace, že látka se používá jako mazivo.

3.1.9 Silikonový elastomer pro uzávěry a hadičky

Silikonový elastomer vyhovující následujícím požadavkům je vhodný pro výrobu uzávěrů a hadiček.

Získává se zesíťováním lineárního polysiloxanu tvořeného zejména dimethylsiloxanovými jednotkami s malým podílem methylvinylsiloxanových skupin; konce řetězců jsou blokovány trimethylsiloxanovými nebo dimethylvinylsiloxanovými skupinami.

1. Obecný vzorec polysiloxanu je:
   
   

1. Zesíťování se provádí za horka buď:
   1. - 2,4-dichlorbenzoylperoxidem pro vytlačované výrobky,
   2. - 2,4-dichlorbenzoylperoxidem nebo dikumylperoxidem nebo OO-terc.butyl-O-isopropylmono-peroxidkarbonatem nebo 2,5-bis(terc.butyldioxy)-2,5-dimethylhexanem pro lité výrobky nebo
   3. - hydrosilylací polysiloxanem se skupinami -SiH za použití platiny jako katalyzátoru.

Vždy se používají vhodné přísady, jako oxid křemičitý a někdy malá množství organokřemičitých přísad (α,ω-dihydroxypolydimethylsiloxan).

Vlastnosti

Průhledný nebo průsvitný materiál. Je prakticky nerozpustný v organických rozpouštědlech, z nichž některé způsobují vratné bobtnání materiálu, např. cyklohexan, hexan a dichlormethan.

Zkoušky totožnosti

1. A. Změří se infračervené absorpční spektrum metodou mnohonásobné reflexe pro tuhé látky (2.2.24). Spektrum zkoušené látky odpovídá spektru silikonového elastomeru CRL.
2. B. 1,0 g se ve zkumavce zahřívá nad malým plamenem do vzniku bílého dýmu. Zkumavka se nakloní nad druhou zkumavku obsahující 1 ml roztoku kyseliny chromotropové sodné soli R (1 g/l) v kyselině sírové R tak, aby se dým dostal k roztoku. Druhá zkumavka se 10 s protřepává a 5 min se zahřívá na vodní lázni; roztok se zbarví fialově.
3. C. 50 mg zbytku po spálení vyhovuje zkoušce na křemičitany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu nařežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem. Přidá se 500 ml vody R a vaří se 5 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a roztok se sleje.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S se přidá 0,15 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 2,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. K dalším 100 ml roztoku S se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku změny žlutého zbarvení indikátoru na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Relativní hustota (2.2.5). 1,05 až 1,25; stanoví se pyknometrem s ethanolem R jako imerzní tekutinou.

Redukující látky. Ke 20 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Nechá se 15 min stát. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška s 20 ml vody R místo roztoku S. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku při titraci a slepé zkoušce je nejvýše 1,0 ml.

Látky rozpustné v hexanu. 25 ml roztoku ze zkoušky Fenylované látky se odpaří v předem zvážené skleněné odpařovací misce na vodní lázni a suší se 1 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Hmotnost zbytku je nejvýše 15 mg (3 %).

Těkavé látky. 10,0 g zkoušené látky předem 48 h uchovávané v exsikátoru nad chloridem vápenatým bezvodým R se zahřívá 4 h v sušárně při 200 °C. Nechá se ochladit v exsikátoru a znovu se zváží. U silikonových elastomerů vyrobených za použití peroxidů je obsah těkavých látek nejvýše 0,5 %. U silikonových elastomerů vyrobených za použití platiny je obsah těkavých látek nejvýše 2,0 %.

Minerální oleje. 2 g se převedou do 100ml kuželové baňky obsahující 30 ml směsi objemových dílů amoniaku 17,5% RS a pyridinu R(5 + 95). Nechá se 2 h stát za častého třepání. Pyridinový roztok se sleje a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Fluorescence roztoku není intenzivnější než za stejných podmínek pozorovaná fluorescence roztoku chininiumsulfatu R (1 μg/ml) v kyselině sírové 0,005 mol/l RS.

Fenylované látky. Ke 2,0 g v baňce z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem se přidá 100 ml hexanu R. Vaří se 4 h pod zpětným chladičem. Ochladí se a pak se rychle zfiltruje filtrem ze slinutého skla (16). Nádoba s filtrátem se ihned uzavře, aby se zabránilo odpařování. Absorbance měřená při 250 nm až 340 nm (2.2.25) je nejvýše 0,4.

Silikonové elastomery vyrobené za použití peroxidů vyhovují této dodatečné zkoušce.

Zbytkové peroxidy. K 5 g v baňce z borokřemičitého skla se přidá 150 ml dichlormethanu R, baňka se uzavře a obsah se 16 h míchá mechanickým míchadlem. Rychle se zfiltruje do baňky se zabroušeným hrdlem, proudem dusíku prostého kyslíku R se odstraní vzduch a přidá se 1 ml roztoku jodidu sodného R (200 g/l) v kyselině octové bezvodé R. Baňka se uzavře, důkladně protřepe a nechá 30 min stát chráněna před světlem. Přidá se 50 ml vody R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 2,0 ml (0,08 %, počítáno jako dichlorbenzoylperoxid).

Silikonové elastomery vyrobené za použití platiny vyhovují následující dodatečné zkoušce.

Platina. 1,0 g se spálí v křemenném kelímku za pozvolného zvyšování teploty do získání bílého zbytku, který se převede do grafitového kelímku. Do křemenného kelímku se přidá 10 ml čerstvě připravené směsi objemových dílů kyseliny dusičné R a kyseliny chlorovodíkové R (1 +3), zahřívá se 1 min až 2 min na vodní lázni a převede se do grafitového kelímku. Přidá se 5 mg chloridu draselného R a 5 ml kyseliny fluorovodíkové R a odpaří se na vodní lázni do sucha. Přidá se 5 ml kyseliny fluorovodíkové R a znovu se odpaří do sucha. Tento postup se opakuje ještě dvakrát. Zbytek se rozpustí zahřátím na vodní lázni v 5 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS. Nechá se ochladit a roztok se přidá k 1 ml roztoku chloridu cínatého R (250 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS. Grafitový kelímek se opláchne několika mililitry kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se stejnou kyselinou na 10,0 ml. Současně se připraví porovnávací roztok: k 1 ml roztoku chloridu cínatého R (250 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS se přidá 1,0 ml základního roztoku platiny (30 μg Pt/ml) a zředí se kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na 10,0 ml. Roztok zkoušené látky se nezbarví intenzivněji než porovnávací roztok (30 μg/g).

Označování

V označení na obalu se uvede, zda látka byla vyrobena za použití peroxidů nebo platiny.

“

„

3.1.12 Pryž pro uzávěry obalů na vodné a práškové parenterální přípravky

Pryž se vyrábí z materiálů získaných vulkanizací (zesíťováním) makromolekulárních organických látek, které obsahují příslušné přísady. Tento článek se netýká materiálů na uzávěry ze silikonového elastomeru (viz 3.1.9 Silikonový elastomer pro uzávěry a hadičky) nebo materiálů na lakované uzávěry. Pryž se vyrábí z přírodních nebo syntetických látek polymerací, polyadicí nebo polykondenzací. Povaha základních složek a různých přísad (např. vulkanizační látky, urychlovače, změkčovadla, stabilizátory, barviva) umožňují získat materiál s požadovanými vlastnostmi.

Rozlišují se dva druhy pryže: typ I splňuje nejpřísnější požadavky a je mu dávána přednost; pryž typu II má mechanické vlastnosti vhodné pro zvláštní použití (např. umožňuje vícenásobný vpich) a vzhledem ke svému chemickému složení nemusí vyhovovat přísným požadavkům pro první kategorii.

Pryž zvolená pro výrobu nějakého uzávěru musí vyhovovat popisu v článku 3.2.2.

Vlastnosti

Pryž je elastická průsvitná nebo neprůhledná a nemá žádné charakteristické zbarvení, které závisí na použitých přísadách. Je prakticky nerozpustná v tetrahydrofuranu, v němž však může docházet ke značnému vratnému bobtnání, je homogenní.

Zkoušky totožnosti

1. A. Proužek materiálu o průřezu 1 mm² až 5 mm² lze rukou protáhnout nejméně na dvojnásobek původní délky. Po 1 min natažení na dvojnásobek délky se proužek za 30 s od uvolnění smrští nejméně na 1,2násobek původní délky.
2. B. 1 g až 2 g v tepelně odolné zkumavce se ohřejí nad přímým plamenem do vysušení vzorku a v ohřevu se pokračuje až páry pyrolyzátu kondenzují v blízkosti horního okraje zkumavky. Několik kapek pyrolyzátu se nanese na tabletu z bromidu draselného R a změří se infračervené spektrum (2.2.24), které odpovídá spektru typového vzorku.
3. C. Celkový popel (2.4.16) je v rozmezí ±10 % hodnoty stanovené u typového vzorku.

Zkoušky na čistotu

Zkoušené vzorky mohou být před použitím opláchnuty a sterilizovány.

Roztok S. Vzorek pryže o celkovém povrchu asi 100 cm² se ve vhodné skleněné nádobě zcela převrství vodou na injekci R a vaří se 5 min. Potom se pětkrát opláchne studenou vodou na injekci R a převede se do širokohrdlé baňky (sklo třídy I, 3.2.1). Přidá se 200 ml vody na injekci R a zváží se. Hrdlo baňky se zakryje kádinkou z borokřemičitého skla. Baňka se umístí do autoklávu a teplota se během 20 min až 30 min zvyšuje na (121 ± 2) °C a při této teplotě se zahřívá 30 min. Baňka se nechá pozvolna (asi 30 min) chladnout na pokojovou teplotu a doplní se vodou na injekci R na původní hmotnost. Obsah se protřepe a výluh se ihned sleje. Před každou zkouškou se roztok S znovu protřepe.

Kontrolní roztok. Získá se při slepé zkoušce provedené stejným způsobem jako příprava roztoku S za použití 200 ml vody na injekci R.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II pro pryž typu I a ne více než porovnávací suspenze III pro pryž typu II (2.2.1). Roztok S není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ₅ (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 20 ml roztoku S se přidá 0,1 ml modře bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 0,3 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS a ke změně zbarvení na žluté se spotřebuje nejvýše 0,8 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance. Zkouška se provede do 5 h od přípravy roztoku S. Roztok S se zfiltruje membránovým filtrem o velikosti pórů asi 0,45 μm. Prvních několik mililitrů filtrátu se odstraní. Změří se absorbance (2.2.25) filtrátu při 220 nm až 360 nm proti kontrolnímu roztoku. V uvedené oblasti je absorbance výluhu z pryže typu I nejvýše 0,2 a z pryže typu II nejvýše 4,0. V případě potřeby se filtrát před měřením zředí a naměřená hodnota se přepočítá na původní roztok.

Redukující látky. Zkouška se provede do 4 h od přípravy roztoku S. Ke 20,0 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se 3 min a potom se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška s 20,0 ml kontrolního roztoku. Rozdíl spotřeb odměrného roztoku je nejvýše 3,0 ml pro pryž typu I a nejvýše 7,0 ml pro pryž typu II.

Extrahovatelný zinek. Roztok S obsahuje nejvýše 5 μg Zn/ml; stanoví se atomovou absorpční spektrofotometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 10,0 ml roztoku S se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. Připraví se za použití základního roztoku zinku (10 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

Amonium (2.4.1). 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 14 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce A na amonium (2 μg/ml).

Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). Roztok S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2 μg/ml). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

Zbytek po odpaření. 50,0 ml roztoku S se odpaří na vodní lázni do sucha a vysuší se při 100 °C až 105 °C. Hmotnost zbytku je nejvýše 2,0 mg pro pryž typu I a nejvýše 4,0 mg pro pryž typu II.

Těkavé sulfidy. Vzorek pryže o celkovém povrchu (20 ± 2) cm², v případě potřeby rozřezaný, se převede do kuželové baňky na 100 ml a přidá se 50 ml roztoku kyseliny citronové R (20 g/l). Na ústí baňky se přiloží papír s octanem olovnatým R a upevní se přiložením obrácené misky. Zahřívá se 30 min v autoklávu při (121 ±2) °C. Černá skvrna na papíru není intenzivnější než skvrna porovnávacího roztoku připraveného současně a stejným způsobem za použití 0,154 mg sulfidu sodného R a 50 ml roztoku kyseliny citronové R (20 g/l).

3.1.13 Přísady polymerů

3.1.13

PP 01

C24H38O4

CAS 117-81-7

PM 74640

1. (2RS)-bis(2-ethylhexyl)-1,2-benzendikarboxylat
2. synonyma: bis(2-ethylhexyl)-ftalat
3. bis(2-ethylhexyl)ftalat (viz stať 4.1.1)

3.1.13

PP 02

C16H30O4Zn

CAS 136-53-8

PM 54120

1. zinkium-di[(2RS)-2-ethylhexanoat]
2. synonyma: zinkium-oktanoat
3. zinečnatá sůl kyseliny 2-ethylhexanové
4. zinkium-di(2-ethylkapronat)

3.1.13

PP 03

CAS 5518-18-3/110-30-5

PM 53440/53520

1. N,N'-ethylendialkanamid (n a m = 14 nebo 16)
2. synonyma: N,N'-diacylethylendiaminy
3. N,N'-diacylethylendiamin (v této souvislosti acyl znamená palmitoyl a stearoyl)

3.1.13

PP 07

C15H24O

CAS 128-37-0

PM 46640

1. 2,6-di-terc.butyl-4-methylfenol
2. synonyma: butylhydroxytoluen
3. butylhydroxytoluenum (viz článek Butylhydroxytoluenum)
4. 2,6-di-terc.butyl-p-kresol

3.1.13

PP 08

C50H66O8

CAS 32509-66-3

PM 53670

1. ethylen-bis[3,3-bis(3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)butanoat]
2. synonyma: ethylen-bis[3,3-bis(3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)butanoat]
3. ethylen-bis[3,3-bis(3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)butyrat]
4. stabilizátor polymerů R1 (viz stať 4.1.1)

3.1.13

PP 09

C73H108O12

CAS 6683-19-8

PM 71680

1. (methantetrayltetramethyl)-tetrakis[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propanoat]
2. synonyma: (pentaerytrityl)-tetrakis[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat]
3. 2,2-bis{[[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propanoyl]oxy]methyl}propan-1,3-diyl-bis[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propanoat]
4. stabilizátor polymerů R3 (viz stať 4.1.1)

3.1.13

PP 10

C54H78O3

CAS 1709-70-2

PM 95200

1. 4,4',4' '-[2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzentriyl-tris(methylen)]tris(2,6-di-terc.butylfenol)
2. synonyma: 2,2',2' ',6,6',6' '-hexa-terc.butyl-4,4',4' '-[(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzentriyl)trismethylen]trifenol
3. stabilizátor polymerů R2 (viz stať 4.1.1)

3.1.13

PP 11

C35H62O3

CAS 2082-79-3

PM 68320

1. oktadecyl-[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propanoat]
2. synonyma: oktadecyl-[3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionat]
3. stabilizátor polymerů R4 (viz stať 4.1.1)

3.1.13

PP 12

C42H63O3P

CAS 31570-04-4

PM 74240

1. tris(2,4-di-terc.butylfenyl)-fosfit
2. synonyma: tris(2,4-di-terc.butylfenyl)fosfit
3. stabilizátor polymerů R9 (viz stať 4.1.1)

3.1.13

PP 13

C48H69N3O6

CAS 27676-62-6

PM 95360

1. 1,3,5-tris(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyl)-1,3,5-triazin-2,4,6-(1Η,3Η,5Η)-trion
2. synonyma: 1,3,5,-tris(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyl)-s-triazin-2,4,6-(1Η,3Η,5Η)-trion
3. stabilizátor polymerů R5 (viz stať 4.1.1)

3.1.13

PP 14

C41H82O6P2

CAS 3806-34-6

PM 50080

1. 3,9-bis(oktadecyloxy)-3,9-difosfa-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undekan
2. synonyma: 2,2'-bis(oktadecyloxy)-5,5'-spirobi(1,3,2-dioxafosfinan)
3. stabilizátor polymerů R6 (viz stať 4.1.1)

3.1.13

PP 15

C36H74S2

CAS 1844-09-3

PM 49840

1. 1,1'-disulfandiyldioktadekan
2. synonyma: dioktadecyldisulfid (viz stať 4.1.1)
3. 1,2-dioktadecyldisulfan

3.1.13

PP 16

C30H58O4S

CAS 123-28-4

PM 93120

1. didodecyl-3,3'-thiodipropanoat
2. synonyma: didodecyl-3,3'-thiodipropionat
3. didodecyl-3,3'-sulfandiyldipropanoat
4. dilauryl-3,3'-thiodipropionat
5. didodecyl-(3,3'-thiodipropionat)
6. stabilizátor polymerů R7 (viz stať 4.1.1)

3.1.13

PP 17

C42H82O4S

CAS 693-36-7

PM 93280

1. dioktadecyl-3,3'-thiodipropanoat
2. synonyma: dioktadecyl-3,3'-thiodipropionat
3. dioktadecyl-(3,3'-thiodipropionat)
4. dioktadecyl-3,3'-sulfandiyldipropanoat
5. distearyl-3,3'-thiodipropionat
6. stabilizátor polymerů R8 (viz stať 4.1.1)

3.1.13

PP 19

C18H36O2

CAS 57-11-4

PM 24550

1. kyselina oktadekanová
2. synonyma: kyselina stearová (viz stať 4.1.1)
3. acidum stearicum (viz článek Acidum stearicum)

3.1.13

PP 20

C18H35NO

CAS 310-02-0

PM 68960

1. (Z)-9-oktadecenamid
   1. synonyma: oleamid (viz stať 4.1.1)
   2. 9-cis-oleamid

1. (Z)-oktadec-9-enamid

3.1.13

PP 21

C22H43NO

CAS 112-84-5

PM 52720

1. (Z)-13-dokosenamid
   1. synonyma: erukamid (viz stať 4.1.1)
   2. 13-cis-dokosenamid

1. (Z)-dokos-13-enamid

3.1.13

PP 22

CAS 65447-77-0

PM 60800

1. kopolymer dimethyl-butandioatu a 1-(2-hydroxyethyl)-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-olu
2. synonymum: kopolymer dimethyl-sukcinatu a (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)ethanolu

3.1.14 Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na vodné roztoky k intravenózní infuzi

Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu obsahují nejméně 55 % polyvinylchloridu a kromě vysokomolekulárního polymeru získaného polymerací vinylchloridu obsahují ještě různé přísady.

Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly (vaky) na vodné roztoky k intravenózní infuzi jsou definovány povahou a poměry složek použitých při jejich výrobě.

Výroba

Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu se vyrábějí polymeračními metodami zaručujícími, že obsah zbytkového vinylchloridu je menší než 1 μg v jednom gramu polymeru. Použitý výrobní postup je validován, aby se prokázalo, že výrobek vyhoví následující zkoušce:

Vinylchlorid. Nejvýše 1 μg/g, stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití etheru R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 10 μl etheru R se přidá mikrostříkačkou do 20,0 ml dimethylacetamidu R tak, aby špička jehly byla ponořena do rozpouštědla. Těsně před použitím se 1 ml tohoto roztoku zředí dimethylacetamidem R na 1000 ml.

Zkoušený roztok. 1,000 g zkoušeného materiálu se přenese do lahvičky na 50 ml a přidá se 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvička se uzavře, uzávěr se zajistí a protřepe se, aniž by došlo ke smočení zátky kapalinou. Lahvička se temperuje 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.

Základní roztok vinylchloridu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se přenese do lahvičky na 50 ml. Lahvička se uzavře a zátka se zajistí. Lahvička se zváží s přesností 0,1 mg. Polyethylenová nebo polypropylenová injekční stříkačka na 50 ml se naplní plynným vinylchloridem R. Plyn se nechá ve stříkačce asi 3 min, stříkačka se vyprázdní a opět se naplní 50 ml plynného vinylchloridu R. Na stříkačku se nasadí podkožní injekční jehla a objem plynu ve stříkačce se zmenší z 50 ml na 25 ml. Těchto 25 ml vinylchloridu se pomalu nastříkne do lahvičky za opatrného třepání tak, aby nedošlo ke smočení jehly kapalinou. Lahvička se opět zváží. Přírůstek hmotnosti je asi 60 mg (1 μl takto připraveného roztoku obsahuje asi 1,2 μg vinylchloridu). Nechá se stát 2 h. Základní roztok se uchovává v chladničce.

Standardní roztok vinylchloridu. Κ 1 objemovému dílu základního roztoku vinylchloridu se přidají 3 objemové díly dimethylacetamidu R.

Porovnávací roztoky. Do šesti lahviček na 50 ml se přenese po 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvičky se uzavřou a zátky se zajistí. Do pěti lahviček se jednotlivě nastříkne 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl a 10 μl standardního roztoku vinylchloridu. Šest takto připravených roztoků obsahuje tedy 0 μg, asi 0,3 μg, asi 0,6 μg, asi 0,9 μg, asi 1,5 μg, a asi 3 μg vinylchloridu. Lahvičky se opatrně protřepou tak, aby nedošlo ke smočení uzávěru roztokem a temperují se 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.

1. Chromatografický postup obvykle se provádí za použití:
   1. - nerezové ocelové kolony délky 3 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R impregnovanou 5 % dimethylstearamidu R a 5 % makrogolu 400 R,
   2. - dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,
   3. - plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 45 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C a teplota detektoru na 150 °C.

Provede se head-space nástřik po 1 ml z každé lahvičky. Vypočte se obsah vinylchloridu.

Přísady

Do polymerů se pro optimalizaci jejich chemických, fyzikálních a mechanických vlastností přidává určitý počet přísad, aby se přizpůsobily pro určené použití. Všechny tyto přísady se volí z následujícího seznamu, který specifikuje pro každý výrobek nejvyšší povolený obsah:

1. - nejvýše 40 % bis(2-ethylhexyl)-ftalatu (přísada polymerů 01),
2. - nejvýše 1 % zinkium-oktanoatu (přísada polymerů 02),
3. - nejvýše 1 % stearanu vápenatého nebo stearanu zinečnatého nebo 1 % jejich směsi,
4. - nejvýše 1 % Ν,Ν'-diacylethylendiaminů (přísada polymerů 03),
5. - nejvýše 10 % jednoho z následujících epoxidovaných olejů nebo 10 % jejich směsi:
6. - epoxidovaný sójový olej (přísada polymerů 04) s obsahem 6 % až 8 % oxiranového kyslíku a číslem jodovým nejvýše 6,
7. - epoxidovaný lněný olej (přísada polymerů 05) s obsahem oxiranového kyslíku nejvýše 10 % a číslem jodovým nejvýše 7.

Pokud jsou přidávána barviva, použije se ultramarínová modř. Jiná organická barviva je možno přidat pouze pod podmínkou, že oprávněné autoritě byla prokázána bezpečnost takového materiálu. V polymeru může být zjištěno velmi malé množství antioxidantů přidávaných do monomerního vinylchloridu.

Dodavatel materiálu musí být schopen prokázat, že kvalitativní a kvantitativní složení typového vzorku je vyhovující v každé výrobní šarži.

Vlastnosti

Bezbarvý nebo světle žlutý materiál ve formě prášku, kuliček, granulí nebo, po zpracování, průsvitných fólií různé tloušťky se slabým pachem. Při spalování se vyvíjí hustý černý dým.

Zkoušky totožnosti

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu před použitím rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Ke 2,0 g zkoušeného materiálu se přidá 200 ml etheru prostého peroxidických látek R a vaří se 8 h pod zpětným chladičem. Zbytek B a roztok A se oddělí filtrací.

Roztok A se odpaří do sucha za sníženého tlaku ve vodní lázni při 30 °C. Zbytek po odpaření se rozpustí v 10 ml toluenu R (roztok A1). Zbytek Β se rozpustí zahříváním na vodní lázni pod zpětným chladičem v 60 ml dichlorethanu R a zfiltruje se. Filtrát se přidá po kapkách a za silného třepání k 600 ml heptanu R zahřátého téměř k varu. Horká směs se zfiltruje horkým filtrem, aby se oddělil koagulát B1 a organický roztok. Organický roztok se ochladí na pokojovou teplotu, oddělí se vzniklá sraženina B2 a zfiltruje se zváženým filtrem ze slinutého skla (40).

1. A. Koagulát B1 se rozpustí v 30 ml tetrahydrofuranu R a za stálého třepání se přidá po malých dávkách 40 ml ethanolu R. Filtrací se oddělí sraženina B3 a suší se ve vakuu při teplotě nejvýše 50 °C nad oxidem fosforečným R. Několik miligramů sraženiny B3 se rozpustí v 1 ml tetrahydrofuranu R. Několik kapek získaného roztoku se nanese na tabletu chloridu sodného a odpaří se do sucha v sušárně při 100 °C až 105 °C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) látky odpovídá spektru polyvinylchloridu CRL.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zbytku C získaného ve zkoušce Přísady polymerů 01, 04 a 05 odpovídá spektru přísady polymerů 01 CRL.

Zkoušky na čistotu

V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu před použitím rozřežou na kousky, jejichž největší rozměr nepřevyšuje 1 cm.

Roztok S1. 5,0 g se převede do spalovací baňky, přidá se 30 ml kyseliny sírové R a zahřívá se do vzniku černé sirupovité hmoty. Ochladí se a opatrně se přidá 10 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R. Směs se mírně zahřeje, nechá se ochladit a přidá se 1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R; opakuje se střídavé odpařování a přidávání peroxidu vodíku do získání bezbarvé tekutiny. Objem tekutiny se sníží asi na 10 ml, ochladí se a zředí se vodou R na 50,0 ml.

Roztok S2. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla, přidá se 500 ml vody na injekci R a hrdlo baňky se překryje hliníkovou fólií nebo kádinkou z borokřemičitého skla. Zahřívá se 20 min v autoklávu na (121 ± 2) °C. Po zchladnutí se roztok sleje.

Vzhled roztoku S2. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 1,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. Ke 100 ml roztoku S2 se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku změny žlutého zbarvení indikátoru na oranžové se spotřebuje nejvýše 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Absorbance (2.2.25). 100,0 ml roztoku S2 se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml hexanu R. Absorbance při 250 nm až 310 nm je nejvýše 0,25.

Redukující látky. Zkouška se provádí do 4 h od přípravy roztoku S2. Ke 20,0 ml roztoku S2 se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se pod zpětným chladičem 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška s 20 ml vody na injekci R. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 2,0 ml.

Primární aromatické aminy. Ke 2,5 ml roztoku A1 připraveného pro zkoušky totožnosti se přidá 6 ml vody R a 4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS. Důkladně se protřepe, horní vrstva se oddělí a odstraní. K vodné vrstvě se přidá 0,4 ml čerstvě připraveného roztoku dusitanu sodného R (10 g/l), promíchá se a nechá 1 min stát. Přidá se 0,8 ml roztoku amidosíranu amonného R (25 g/l), nechá se stát 1 min a přidají se 2 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (5 g/l). Po 30 min není zbarvení roztoku intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně a stejným způsobem za použití 1 ml roztoku naftylaminu R (0,01 g/l) v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS, 5 ml vody R a 4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS místo vodné vrstvy (20 μg/g).

Přísady polymerů 01, 04 a 05. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R (tloušťka 1 mm).

Porovnávací roztoky. Připraví se roztoky 0,1 mg/ml přísady polymerů 01 CRL, přísady polymerů 04 CRL a přísady polymerů 05 CRL v toluenu R.

0,5 ml roztoku A1 získaného při zkouškách totožnosti se nanese na vrstvu do pruhu 30 mm × 3 mm. Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého porovnávacího roztoku a vyvíjí se toluenem R po dráze 15 cm. Vrstva se opatrně usuší a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Určí se pruh odpovídající přísadě polymerů 01 (RF asi 0,4). Tento pruh silikagelu se sejme a třepe se 1 min se 40 ml etheru R. Zfiltruje se a filtr se propláchne ještě dvakrát 10 ml etheru R. Promývací tekutina se spojí s filtrátem a odpaří se do sucha. Hmotnost zbytku C je nejvýše 40 mg.

Vrstva se vystaví na 5 min působení par jodu. Na chromatogramu se určí pruh odpovídající přísadám polymerů 04 a 05 (R_F = 0). Tento pruh silikagelu se sejme a podobně se sejme odpovídající oblast silikagelu jako kontrolní vzorek. Oba vzorky se odděleně třepou 15 min se 40 ml methanolu R, zfiltrují se a filtr se propláchne ještě dvakrát 10 ml methanolu R. Promývací tekutina se spojí s filtrátem a odpaří se do sucha. Rozdíl hmotností mezi oběma zbytky není větší než 10 mg.

Přísada polymerů 03. Sraženina B2 připravená při zkoušce totožnosti a nacházející se ve zváženém filtru se slinutého skla (40) se promyje ethanolem R. Vysuší se do konstantní hmotnosti nad oxidem fosforečným R a zváží se. Hmotnost sraženiny je nejvýše 20 mg.

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zbytku odpovídá spektru přísady polymerů 03 CRL.

Baryum. Nejvýše 5 μg Ba/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1,0 g se žíhá v křemenném kelímku. Zbytek se převede do 10 ml kyseliny chlorovodíkové R a na vodní lázni se odpaří do sucha. Tento zbytek se převede do 20 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS.

Porovnávací roztok. Roztok obsahující 0,25 μg Ba/ml se připraví za použití základního roztoku barya (50 μg Ba/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 455,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 455,30 nm. Ověří se nepřítomnost barya v použité kyselině chlorovodíkové.

Kadmium. Nejvýše 0,6 μg Cd/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 10 ml roztoku S1 se odpaří do sucha. Zbytek se převede do 5 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové R (10 ml/l), zfiltruje se a filtrát se zředí stejným roztokem kyseliny na 10,0 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku kadmia (1 mg Cd/ml) zředěním roztokem kyseliny chlorovodíkové R (10 ml/l).

Změří se absorbance při 228,8 nm za použití kadmiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost kadmia v použité kyselině chlorovodíkové.

Vápník. Nejvýše 0,07 % Ca; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. Použije se roztok připravený pro stanovení barya.

Porovnávací roztok. Roztok obsahující 50,0 μg Ca/ml se připraví ze základního roztoku vápníku (400 μg Ca/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Měří se emisní intenzita při 315,89 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 315,60 nm. Ověří se nepřítomnost vápníku v použité kyselině chlorovodíkové.

Cín. Nejvýše 20 μg Sn/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií v argonovém plazmatu (2.2.22, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1 ml roztoku S1 se bezprostředně před použitím zředí vodou R na 10 ml.

Porovnávací roztok. Bezprostředně před použitím se do baňky na 50 ml obsahující 5 ml roztoku kyseliny sírové R 20 % (V/V) přidají 2 ml základního roztoku cínu (5 μg Sn/ml) a zředí se vodou R na 50 ml.

Měří se emisní intenzita při 189,99 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 190,10 nm. Ověří se nepřítomnost cínu v použité kyselině chlorovodíkové.

Zinek. Nejvýše 0,2 % Zn; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.2.3, Metoda I).

Zkoušený roztok. 1 ml roztoku S1 se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100 ml.

Porovnávací roztoky. Připraví se ze základního roztoku zinku (100 μg Zn/ml) zředěním kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.

Změří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodíkové.

Těžké kovy (2.4.8). K 10 ml roztoku S1 se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS a tolik hydroxidu sodného koncentrovaného RS až roztok mírně zrůžoví a zředí se vodou R na 25 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (50 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

Látky extrahovatelné vodou. 50 ml roztoku S2 se odpaří na vodní lázni do sucha a zbytek se suší při 100 °C až 105 °C do konstantní hmotnosti. Provede se slepá zkouška s vodou na injekci R. Hmotnost zbytku po korekci na slepou zkoušku je nejvýše 7,5 mg (0,3 %).

Stanovení obsahu

S 50,0 mg se provede spalování organických látek v kyslíku (2.5.10). Spalné produkty se absorbují do 20 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS. K získanému roztoku se přidá 2,5 ml kyseliny dusičné R, 10,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS, 5 ml síranu amonno-železitého RS2 a 1 ml dibutylftalatu R. Titruje se thiokyanatanem amonným 0,05 mol/l VS do červenožlutého zbarvení roztoku. Za stejných podmínek se provede slepá zkouška.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,25 mg polyvinylchloridu.

“