Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb.

Zkoušený roztok. K 1,0 ml základního roztoku se ve zkumavce přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l RS, 2 ml roztoku připraveného rozpuštěním 10 g dusitanu sodného R a 10 g molybdenanu sodného R ve 100 ml vody R, pak se přidají 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS, zředí se vodou R na 10,0 ml a promíchá se.

Kontrolní roztok. Ve druhé zkumavce se k 1,0 ml základního roztoku přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l RS, 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a zředí se vodou R na 10,0 ml.

Měří se ihned absorbance (2.2.25) zkoušeného roztoku při 505 nm proti kontrolnímu roztoku.

1. Obsah hydroxyskořicových derivátů v procentech, počítáno jako kyselina rozmarýnová (C₁₈H₁₆O₈), se vypočítá podle vztahu:
   2. v němž značí:
      1. A - absorbanci zkoušeného roztoku při 505 nm,
      2. m - hmotnost zkoušené drogy v gramech.

Specifická absorbance kyseliny rozmarýnové je 400.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

1. “

1. 132. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Methotrexatum zní:
   1. „

   † Methotrexatum

   Methotrexat

   

   Uchovávání † Methotrexatum

   C20H22N8O5

   Mr 454,44

   CAS 59-05-2

   Je to kyselina (S)-2-{4-[[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl]methylamino]benzoylamino}pentandiová. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C₂₀H₂₂N₈O₅.

   Vlastnosti

   Žlutý nebo oranžový krystalický hygroskopický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, v lihu 96% a v dichlormethanu. Rozpouští se ve zředěných roztocích minerálních kyselin a ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů a uhličitanů.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. 0,250 g se rozpustí v roztoku uhličitanu sodného R (14 g/l) a zředí se jím na 25,0 ml. Specifická optická otáčivost (2.2.7) je +19° až +24°, počítáno na bezvodou látku.
   2. B. 10 mg se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného R (4 g/l) a zředí se jím na 100 ml. 10 ml tohoto roztoku se zředí roztokem hydroxidu sodného R (4 g/l) na 100 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 230 nm až 380 nm. Roztok vykazuje tři absorpční maxima; při 258 nm, 302 nm a 371 nm. Poměr absorbance v maximu při 302 nm k absorbanci v maximu při 371 nm je 2,8 až 3,3.
   3. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem methotrexatu CRL.

   Zkoušky na čistotu

   Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu, ale za použití spektrofotometrického detektoru při 265 nm.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu rozlišení mezi píky nečistoty D a methotrexatu je nejméně 2,0.

   Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času methotrexatu.

   1. Je-li chromatogram zaznamenáván za předepsaných podmínek, přibližné relativní retenční časy jsou následující:

      Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

      nečistota A	0,2,
      nečistota B	0,3,
      nečistota C	0,4,
      nečistota D	0,8,
      nečistota E	2,3.

   Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha nejvýše pěti píků, kromě hlavního píku, je větší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %) a žádný takový pík nemá plochu větší než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,6násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,3 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   (R)-Methotrexat. Nejvýše 3,0 %. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 4,0 mg (RS)-methotrexatu R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné albuminem hovězím R navázaným na silikagel pro chromatografii R (tloušťka filmu 7 μm; velikost pórů 30 nm),
      2. - mobilní fáze, kterou je roztok připravený takto: k 500 ml roztoku hydrogenfosforečnanu sodného bezvodého R (7,1 g/l) se přidá 600 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného monohydrátu R (6,9 g/l) a promíchá se. pH se upraví hydroxidem sodným zředěným RS na hodnotu 6,9. K 920 ml této směsi se přidá 80 ml 1-propanolu R; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 302 nm.

   Nastříkne se po 20 μl každého roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) rozlišení mezi píky odpovídajícími (S)-methotrexatu a (R)-methotrexatu je nejméně 3,0.

   Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku odpovídajícího (R)-methotrexatu větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (3,0 %).

   Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (50 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 13,0 %; stanoví se s 0,10 g zkoušené látky.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 250,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 25,0 mg methotrexatu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 250,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 0,5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (c). 25,0 mg zkoušené látky a 25,0 mg methotrexatu nečistoty D CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 250,0 ml.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (5 μm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku připraveného takto: 7,8 g kyseliny citronové R a 17,9 g hydrogenfosforečnanu sodného bezvodého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000 ml (7 + 93); průtoková rychlost je 1,2 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 302 nm.

   Nastříkne se šestkrát porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku methotrexatu je nejvýše 2,0 %. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Obsah methotrexatu v procentech se vypočítá za použití chromatogramů zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (a).

   Uchovávání

   Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

   Separandum.

   Nečistoty

   

   1. A. (2,4-diaminopteridin-6-yl)methanol,

   

   1. B. R¹ = NH₂, R² = H: kyselina (S)-2-{4-[[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl]amino]benzoylamino}pentandiová (kyselina 4-aminolistová, aminopterin),
   2. C. R¹ = OH, R² = CH₃: kyselina (S)-2-{4-[[(2-amino-4-hydroxypteridin-6-yl)methyl]methylamino]benzoylamino}pentandiová (kyselina N-methyllistová, methopterin),

   

   1. D. R = OH: kyselina 4-{[(2-amino-4-hydroxypteridin-6-yl)methyl]methylamino}benzoová (kyselina N¹⁰-methylpteroová),
   2. E. R = NH₂: kyselina 4-{[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl]methylamino}benzoová (kyselina 2,4-diamino-N¹⁰-methylpteroová, APA),

   

   1. F. kyselina (R)-2-{4-[[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl]methylamino]benzoylamino}pentandiová [(R)-methotrexat].

   1. “

1. 133. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Methylthioninii chloridum ad usum externum zní:
   1. „

   † Methylthioninii chloridum¹⁾

   Methylthioniniumchlorid

   Synonyma. Methylthioninium chloratum, methylenová modř

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1)

   C16H18CIN3S.nH2O

   Mr bezvodého 319,85

   CAS 61-73-4 (bezvodého)

   Je to n-hydrát 3,7-bis(dimethylamino)fenothiazin-5-iumchloridu. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 95,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₆H₁₈ClN₃S.

   Vlastnosti

   Tmavě modrý krystalický prášek měďnatého lesku nebo zelené krystaly bronzového lesku. Je dobře rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. 10 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové zředěné RS a zředí se jí na 100 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS na 100 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 240 nm až 800 nm. Roztok vykazuje čtyři absorpční maxima při 255 nm až 260 nm, 285 nm až 290 nm, 675 nm až 685 nm a 740 nm až 750 nm.
   2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10 ml.

      Porovnávací roztok 10 mg methylthioniniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10 ml.

      Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R a 1-propanolu R (20 + 80) po dráze 8 cm. Vrstva se usuší na vzduchu chráněna před světlem a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku. Na obou chromatogramech nad hlavní skvrnou se mohou objevit vedlejší skvrny.

   1. C. Asi 1 mg se rozpustí v 10 ml vody R, přidá se 1 ml kyseliny octové ledové R, 0,1 g zinku práškového R a zahřeje se k varu. Roztok se odbarví. Potom se zfiltruje a filtrát se protřepe. Roztok se na vzduchu zbarví modře.
   2. D. 50 mg se žíhá s 0,5 g uhličitanu sodného bezvodého R, ochladí se, zbytek se rozpustí v 10 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje. Filtrát bez dalšího přidání kyseliny dusičné zředěné RS vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Látky nerozpustné v methanolu. K 1,0 g se přidá 20 ml methanolu R a 5 min se vaří pod zpětným chladičem. Potom se zfiltruje přes předem zvážený filtr ze slinutého skla (40) a filtr se promývá methanolem R, až je filtrát bezbarvý. Potom se filtr vysuší při 100 °C a zváží. Zbytek váží nejvýše 10,0 mg (1,0 %).

   Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 15,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 15,0 mg methylthioninu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 1,0 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 10,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (7 μm),
      2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a směsi 3,4 ml kyseliny fosforečné R a 1000 ml vody R (27 + 73); průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 246 nm.

   Nastříkne se po 20 μl každého roztoku. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku zkoušené látky (retenční čas asi 11 min) na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) byla nejméně 80 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) rozlišení mezi píkem nečistoty A a píkem methylthioniniumchloridu je nejméně 1,5. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi.

   Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty A není větší než 5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5,0 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty A, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech takových píků není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %).

   Kovy. Provede se atomová emisní spektrometrie (2.2.22) v argonovém plazmatu za použití konvenčního optického systému nebo hmotnostního spektrometru jako detektoru. V případě použití hmotnostního spektrometru se použije indium jako vnitřní standard.

   Zkoušený roztok. 100 mg v 10ml odměrné baňce se rozpustí mícháním v 9 ml vody R, přidá se 100,0 μl roztoku india (10 μg/ml) připraveného ze základního roztoku pro atomovou spektrometrii (1,000 g/l) v kyselině dusičné R pětkrát zředěné vodou R. Zředí se vodou R na 10,0 ml.

   Porovnávací roztoky. Do 100ml odměrné baňky se převede 10,0 ml porovnávacího roztoku obsahujícího 1,00 μg/ml každého stanovovaného kovu připraveného ředěním vodou R každého základního roztoku pro atomovou spektrometrii (1,000 g/l) pro odpovídající prvek. Přidá se 1,00 ml roztoku india (10 μg/ml) připraveného ze základního roztoku pro atomovou spektrometrii (1,000 g/l) v kyselině dusičné R pětkrát zředěné vodou R. Zředí se vodou R na 100,0 ml.

   Kontrolní roztok. Roztok india (10 μg/ml) se zředí stokrát vodou R a použije se pro zkoušený roztok a pro porovnávací roztoky.

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   Optická detekce				Hmotnostní detekce
   Prvek	Signál (nm)	Pozadí 1 (nm)	Pozadí 2 (nm)	Izotop
   hliník	396,15	396,05	396,25	27
   kadmium	214,44	214,37	214,51	114
   chrom	283,56	283,49	283,64	*
   měď	327,40	327,31	327,48	65
   cín**	190,00	189,90	190,10	118
   železo	238,20	238,27	238,14	*
   mangan	260,57	260,50	260,64	55
   rtuť***	253,70	253,60	253,80	200
   molybden	202,03	202,02	202,04	95
   nikl	231,60	231,54	231,66	60
   olovo**	217,00	216,90	217,10	208
   zinek	213,86	213,80	213,91	66
   indium				115

   * Prvek obtížně stanovitelný hmotnostním spektrometrem jako detektorem.

   ** Nejcitlivější linie při použití optické detekce.

   *** Rtuť je často nemožné stanovit konvenční optickou spektrometrií; může být stanovena použitím zařízení pro stanovení hydridů.

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   Prvek	Maximální obsah v μg/g
   hliník	100
   kadmium	1
   chrom	10
   měď	100
   cín	10
   železo	100
   mangan	10
   rtuť	1
   molybden	10
   nikl	10
   olovo	10
   zinek	100

   Ztráta sušením (2.2.32). 8,0 % až 22,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,25 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   0,300 g se rozpustí zahřátím ve 30 ml vody R, ochladí se, přidá se 50,0 ml dichromanu draselného RS1 a zředí se vodou R na 100,0 ml. Nechá se 10 min stát, potom se zfiltruje a prvních 20 ml filtrátu se odstraní. 50,0 ml filtrátu se převede do baňky se zabroušenou zátkou, přidá se 50 ml kyseliny sírové zředěné RS, 8,0 ml jodidu draselného RS a nechá se stát 5 min chráněn před světlem. Potom se přidá 80 ml vody R a titruje se thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za použití 2 ml škrobu RS jako indikátoru přidaného před koncem titrace. Provede se slepá zkouška.

   1 ml thiosíranu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 10,66 mg C₁₆H₁₈ClN₃S.

   Uchovávání

   Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

   Separandum.

   Nečistoty

   

   1. A. 3-(dimethylamino)-7-(methylamino)fenothiazin-5-iumchlorid.

   ¹⁾ Pharmeuropa 12, 2, 250 (2000). Závazné od 1. 7. 2000

   1. “

1. 134. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Metoclopramidum doplňuje článek Metoprololi succinas, který zní:
   1. „

   † Metoprololi succinas

   Metoprololiumsukcinat

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas

   C34H56N2O10

   Mr 652,83

   CAS 98418-47-4

   Je to bis{N-isopropyl-(2RS)-2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]propylamonium}butandioat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₃₄H₅₆N₂O₁₀.

   Vlastnosti

   Bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v methanolu, mírně rozpustný v lihu 96% a velmi těžce rozpustný v ethylacetatu.

   Zkoušky totožnosti

   Základní zkouška: B.

   Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

   1. A. Teplota tání (2.2.14): 137 °C až 139 °C.
   2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety metoprololiumsukcinatu CRL.
   3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 nm.
      1. Zkoušený roztok. 15 mg se rozpustí ve 2 ml methanolu R.
      2. Porovnávací roztok (a). 15 mg metoprololiumsukcinatu CRL se rozpustí ve 2 ml methanolu R.
      3. Porovnávací roztok (b). 15 mg oxprenololiumchloridu CRL a 15 mg metoprololiumsukcinatu CRL se rozpustí ve 2 ml methanolu R.
      4. Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů kyseliny chloristé R, methanolu R a vody R (0,5 + 50 + 50) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší proudem teplého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 0,500 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   Hodnota pH (2.2.3). 7,0 až 7,6; měří se roztok S.

   Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

   Příbuzné látky

   1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

      Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 50 ml. 5 ml tohoto roztoku se dále zředí methanolem R na 50 ml.

      Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku. Na dno komory obsahující směs objemových dílů methanolu R a ethylacetatu R (20 + 80) se umístí dvě kádinky každá se 30 ml amoniaku 26% R a nechá se sytit nejméně 1 h před použitím. Vyvíjí se po dráze 12 cm. Vrstva se suší na vzduchu alespoň 3 h a potom se vystaví na nejméně 15 h působení jodových par. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,2 %).

   1. B. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

      Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

      Porovnávací roztok (a). 5,0 mg metoprololiumsukcinatu CRL a 3,0 mg metoprololu nečistoty D CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

      Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

      Porovnávací roztok (c). Je-li požadován (viz dále), musí se připravovat v digestoři. Tento roztok se používá pouze pro určení retenčního času nečistoty C. 10 mg metoprololiumsukcinatu CRL se rozpustí v 10 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS. Tento roztok se převede do odpařovací misky o průměru 10 cm. Miska se umístí na 6 h pod lampu emitující ultrafialové světlo při 254 nm (2.1.3) tak, aby povrch roztoku byl umístěn asi 5 cm od lampy. 0,5 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 25 ml.

      1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
         1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
         2. - mobilní fáze, která se připraví následovně: 3,9 g octanu amonného R se rozpustí v 810 ml vody R, přidají se 2,0 ml triethylaminu R, 10,0 ml kyseliny octové ledové R, 3,0 ml kyseliny fosforečné R, 190 ml acetonitrilu R a promíchá se; průtoková rychlost je 1 ml/min,
         3. - spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

      Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

      Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy metoprololu asi 9 min a nečistoty D asi 12 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) rozlišení mezi píky metoprololu a nečistoty D je nejméně 4,0. V případě potřeby se upraví množství acetonitrilu v mobilní fázi.

      Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Je-li některý z limitů překročen a pokud se objeví pík s retenčním časem asi 4,5 min (nečistota C), připraví se porovnávací roztok (c). Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (c). Na chromatogramu zkoušeného roztoku se plocha píku odpovídajícího hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (nečistota C) vydělí deseti: tato vypočtená plocha není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,3násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

      Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve 20 ml vody R. 12 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

      Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

      Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   0,250 g se rozpustí ve 40 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

   1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 32,64 mg C₃₄H₅₆N₂O₁₀.

   Uchovávání

   V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

   Separandum.

   Nečistoty

   1. kapalinovou chromatografií:
      
      1. A. (2RS)-1-ethylamino-3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]-2-propanol,
      
      1. B. 4-(2-methoxyethyl)fenol,
      
      1. C. 4-[(2RS)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy]benzaldehyd,
      
      1. D. (2RS)-3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]-1,2-propandiol,
      
      1. E. (2RS)-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol,

   1. tenkovrstvou chromatografií:

      

      1. F. 1,3-bis(isopropylamino)-2-propanol,

      

      1. G. (2RS)-3-(isopropylamino)-1,2-propandiol,

      

      1. H. 1,1'-(isopropylimino)bis {3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]-2-propanol}.

   1. “

1. 135. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Mitoxantroni dihydrochloridum doplňuje článek Mometasoni furoas, který zní:
   1. „

   † Mometasoni furoas

   Mometasonfuroat

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas

   C27H30Cl2O6

   Mr 521,44

   CAS 83919-23-7

   Je to 9,21-dichlor-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17-yl-furan-2-karboxylat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 103,0 % sloučeniny C₂₇H₃₀Cl₂O₆.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v dichlormethanu, těžce rozpustný v lihu 96%.

   Taje při asi 220 °C, za rozkladu.

   Zkoušky totožnosti

   Základní sestava zkoušek: A a B.

   Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety mometasonfuroatu CRL.
   2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F₂₅₄ pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.

      Porovnávací roztok (a). 20 mg mometasonfuroatu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml.

      Porovnávací roztok (b). 10 mg beklometasondipropionatu CRL se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 10 ml.

      Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku. Připraví se mobilní fáze přidáním směsi objemových dílů vody R a methanolu R (1,2 + 8) ke směsi objemových dílů etheru R a dichlormethanu R (15 + 77). Vyvíjí se po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Vrstva se postříká kyselinou sírovou v lihu RS. Zahřívá se 10 min při 120 °C nebo dokud se neobjeví skvrny a nechá se zchladnout. Chromatogramy se pozorují v denním světle a v ultrafialovém světle při 365 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a zbarvením v denním světle, fluorescencí v ultrafialovém světle při 365 nm a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b), při pozorování v ultrafialovém světle při 365 nm jsou dvě skvrny, které nemusí být zcela odděleny.

   1. C. Asi 2 mg se přidají ke 2 ml kyseliny sírové R a třepe se do rozpuštění. Během 15 min se roztok zbarví světle žlutě. Při pozorování v ultrafialovém světle při 365 nm není pozorována fluorescence roztoku. Roztok se přidá k 10 ml vody R a promíchá se. Zbarvení roztoku vybledne a není patrná žádná fluorescence.
   2. D. 80 mg se smíchá s 0,30 g bezvodého uhličitanu sodného R a žíhá se v kelímku, dokud se nezíská téměř bílý zbytek. Nechá se zchladnout a zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Specifická optická otáčivost (2.2.7). +50° až +55°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 50,0 mg v lihu 96% R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

   Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29). Roztoky se připravují těsně před použitím.

   Rozpouštěcí roztok. Připraví se směs stejných objemových dílů acetonitrilu R a vody R, do níž se přidá 0,1 objemového dílu kyseliny octové R.

   Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v rozpouštěcím roztoku a zředí se jím na 20,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 2 mg mometasonfuroatu CRL a 6 mg beklometasondipropionatu CRL se rozpustí v rozpouštěcím roztoku a zředí se jím na 10,0 ml. 0,25 ml tohoto roztoku se zředí rozpouštěcím roztokem na 10,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí rozpouštěcím roztokem na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí rozpouštěcím roztokem na 10,0 ml.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs stejných objemových dílů acetonitrilu R a vody R; průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b) a citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: mometasonfuroatu asi 17 min a beklometasondipropionatu asi 22 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky mometasonfuroatu a beklometasondipropionatu je nejméně 6. V případě potřeby se upraví koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi.

   Nastříkne se odděleně 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než 0,6násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,6 %). Nepřihlíží se k píkům rozpouštědla a k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   Stanovení obsahu

   50,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100,0 ml. Změří se absorbance (2.2.25) v maximu při 249 nm a vypočítá se obsah C₂₇H₃₀Cl₂O₆ za použití specifické absorbance, která má hodnotu 481.

   Uchovávání

   Separandum

   Nečistoty

   

   1. A. 21-chlor-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4,9(11)-pregnatrien-17-yl-furan-2-karboxylat,

   

   1. B. 9-chlor-11β-hydroxy-16α-methyl-17β-(5H-1,2-oxathiol-4-yl)-3-oxo-1,4-androstadien-17-yl-furan-2-karboxylat-S,S-dioxid,

   

   1. C. 21-chlor-16α-methyl-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadien-17-yl-furan-2-karboxylat,

   

   1. D. 21-chlor-9,11β-epoxy-16α-methyl-3,20-dioxo-9β-pregna-1,4-dien-17-yl-furan-2-karboxylat,

   

   1. E. R¹ = H₂, R² = R³ = Fur, R⁴ = Cl: 9,21-dichlor-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-11β,17-diyl-bis(furan-2-karboxylat),
   2. F. R¹ = O, R² = H, R³ = Fur, R⁴ = Cl: 9,21-dichlor-11β-hydroxy-16α-methyl-3,6,20-trioxo-1,4-pregnadien-17-yl-furan-2-karboxylat,
   3. G. R¹ = H₂, R² = R³ = H, R⁴ = Cl: 9,21-dichlor-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (mometason),
   4. H. R¹ = H₂, R² = H, R³ = Fur, R⁴ = OH: 9-chlor-11β,21-dihydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17-yl-furan-2-karboxylat,

   

   1. I. 6ξ-acetoxy-9,21-dichlor-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1-pregnen-17-yl-furan-2-karboxylat.

   1. “

1. 136. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Morphini hydrochloridum zní:
   1. „

   §§ Morphini hydrochloridum trihydricum

   Trihydrát morfiniumchloridu

   Synonyma. Morphini hydrochloridum, Morphinium chloratum, morfiniumchlorid

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum

   C17H20ClNO3.3H2O	Mr 375,85	CAS 6055-06-7
   	Mr bezvodého 321,80	CAS 52-26-6

   Je to trihydrát 7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3,6α-dihydroxy-17-methylmorfinaniumchloridu. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₇H₂₀ClNO₃.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo bezbarvé hedvábně lesklé jehlicovité krystaly, někdy je zformován do kostek; v suché atmosféře zvětrává. Je dobře rozpustný ve vodě a v glycerolu, těžce rozpustný v lihu 96%.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. 10 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 250 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 285 nm. Specifická absorbance v maximu je asi 41.
   2. B. 10 mg se rozpustí v hydroxidu sodném 0,1 mol/l RS a zředí se jím na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 265 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 298 nm. Specifická absorbance v maximu je asi 70.
   3. C. K asi 1 mg upráškované zkoušené látky na porcelánové misce se přidá 0,5 ml formaldehydu v kyselině sírové RS; vzniká červenofialové zbarvení, které přechází na fialové.
   4. D. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml vody R a přidá se 0,15 ml čerstvě připraveného roztoku hexakyanoželezitanu draselného R (10 g/l) a 0,05 ml chloridu železitého RS1; ihned vznikne modré zbarvení.
   5. E. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 1 ml peroxidu vodíku zředěného RS, 1 ml amoniaku zředěného RS1 a 0,05 ml roztoku síranu měďnatého R (40 g/l); vzniká červené zbarvení.
   6. F. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
   7. G. Vyhovuje zkoušce na alkaloidy (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 0,50 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25,0 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₆ nebo HŽ₆ (2.2.2, Metoda II).

   Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Zbarvení indikátoru se změní přidáním nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS nebo 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS.

   Specifická optická otáčivost (2.2.7). -110° až -115°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok S.

   Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

   Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů lihu 96% R a vody R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

   Porovnávací roztok. 50 mg kodeiniumfosfatu R se rozpustí v 5 ml zkoušeného roztoku. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů lihu 96% R a vody R na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se čerstvě připravenou směsí objemových dílů amoniaku 26% R, acetonu R, ethanolu R, vody R a toluenu R (2,5 + 32,5 + 24,5 + 10,5 + 35) připravenou v daném pořadí po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší v proudu vzduchu, postříká se jodobis-mutitanem draselným RS a suší se 15 min v proudu vzduchu. Postříká se peroxidem vodíku zředěným RS. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna odpovídající kodeinu intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (1 %) a žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrny odpovídající kodeinu, není intenzivnější než skvrna morfinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

   Mekonat. K 10 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a 0,1 ml chloridu železitého RS1; absorbance (2.2.25) měřená při 480 nm není větší než 0,05 (0,2 %). Jako kontrolní tekutina se použije roztok připravený současně a stejným způsobem za použití 10 ml vody R místo roztoku S.

   Ztráta sušením (2.2.32). 12,0 % až 15,0 %; 0,500 g se suší v sušárně při 130 °C.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se se zbytkem ze zkoušky Ztráta sušením.

   Stanovení obsahu

   0,350 g se rozpustí, je-li třeba zahřátím, v 30 ml kyseliny octové bezvodé R. Po ochlazení se přidá 6 ml octanu rtuťnatého RS, 0,1 ml violeti krystalové RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS.

   1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 32,18 mg C₁₇H₂₀ClNO₃.

   Uchovávání

   Chráněn před světlem.

   Omamná látka.

   Nečistoty

   1. A. kodein,

   

   1. B. 2,2'-bimorfin (pseudomorfin),

   

   1. C. morfin-N-oxid,

   

   1. C. kyselina 3-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2,6-dikarboxylová (kyselina mekonová).

   1. “

1. 137. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Morphini sulfas zní:
   1. „

   §§ Morphini sulfas pentahydricus

   Pentahydrát morfiniumsulfatu

   Synonyma. Morphini sulfas, morfiniumsulfat

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus

   C34H40N2O10S.5H2O	Mr 758,82	CAS 6211-15-0
   	Mr bezvodého 668,76

   Je to pentahydrát bis(7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3,6α-dihydroxy-17-methylmorfinanium)sulfatu. Počítáno na bezvodou a ethanolu prostou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C₃₄H₄₀N₂O₁₀S.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v lihu 96% a prakticky nerozpustný v toluenu.

   Zkoušky totožnosti

   Základní sestava zkoušek: A a E.

   Alternativní sestava zkoušek: B, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky předem sušené 1 h při 145 °C se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. morfiniumsulfatu.
   2. B. 0,100 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml (roztok A). 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. Měří se absorbance tohoto roztoku při 250 nm až 300 nm (2.2.25); roztok vykazuje absorpční maximum při 285 nm, specifická absorbance je 37 až 43. 10,0 ml roztoku A se zředí hydroxidem sodným 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance tohoto roztoku při 250 nm až 350 nm (2.2.25); roztok vykazuje jedno absorpční maximum při 298 nm, specifická absorbance je 64 až 72.
   3. C. K asi 1 mg upráškované zkoušené látky v porcelánové misce se přidá 0,5 ml formaldehydu v kyselině sírové RS; vznikne červenofialové zbarvení, které po chvíli přechází na fialové.
   4. D. Vyhovuje zkoušce na alkaloidy (2.3.1).
   5. E. Vyhovuje zkouškám na sírany (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 0, 500 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25, 0 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₆ nebo HŽ₅ (2.2.2, Metoda II).

   Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS nebo kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS.

   Specifická optická otáčivost (2.2.7). -107° až -110°, počítáno na bezvodou a ethanolu prostou látku; měří se roztok S.

   Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

   Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů lihu 96% R a vody R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 25 mg kodeiniumfosfatu R se rozpustí v 5 ml zkoušeného roztoku. 0,2 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů lihu 96% R a vody R na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b). 0,1 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů lihu 96% R a vody R na 20 ml.

   Porovnávací roztok (c). 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí směsí stejných objemových dílů lihu 96% R a vody R na 5,0 ml.

   Porovnávací roztok (d). 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí směsí stejných objemových dílů lihu 96% R a vody R na 10,0 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se čerstvě připravenou směsí objemových dílů amoniaku 26% R, acetonu R, ethanolu R, vody R a toluenu R (2,5 + 32,5 + 24,5+10,5 + 35) připravenou v daném pořadí po dráze 10 cm. Rozpouštědla se smíchají v uvedeném pořadí. Vrstva se usuší v proudu vzduchu, postříká se jodobismutitanem draselným RS a opět se suší 15 min v proudu vzduchu. Poté se postříká peroxidem vodíku zředěným RS. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající nečistotě A není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrny odpovídající nečistotě A, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %) a nejvýše dvě takové skvrny jsou intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny a skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je zřetelně viditelná.

   Ethanol (2.4.24). Nejvýše 0,5 %.

   Železo (2.4.9). Zbytek ze zkoušky Síranový popel se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (5 μg/g).

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 10,4 % až 13,4 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   0,500 g se rozpustí ve 120 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

   1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 66,88 mg C₃₄H₄₀N₂O₁₀S.

   Uchovávání

   Chráněn před světlem.

   Omamná látka.

   Nečistoty

   1. A. kodein,

   

   1. B. 2,2'-bimorfin (pseudomorfin),

   

   1. C. morfin-N-oxid.

   1. “

1. 138. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Morphini sufas doplňují články Mupirocinum calcicum dihydricum a Mupirocinum, které znějí:
   1. „

   † Mupirocinum calcicum dihydricum

   Dihydrát vápenaté soli mupirocinu

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum

   C52H86O18Ca.2H2O

   Mr 1075,34

   CAS 115074-43-6

   Je to dihydrát kalcium-bis{9-[[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy]nonanoatu}. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 93,0 % až 100,5 % sloučeniny C₅₂H₈₆O₁₈Ca.

   Výroba

   Je-li vyráběn postupem zahrnujícím fermentační kroky, vyhovuje požadavkům uvedeným v článku Producta fermentationis.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v ethanolu a v dichlormethanu.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. dihydrátu vápenaté soli mupirocinu.
   2. B. Vyhovuje zkoušce (a) na vápník (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Specifická optická otáčivost (2.2.7). -16° až -20°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,50 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

   Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R na 50,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). pH 10 ml porovnávacího roztoku (a) se upraví kyselinou chlorovodíkovou R na hodnotu 2,0 a nechá se 20 h stát.

   Porovnávací roztok (c). 25 mg lithné soli mupirocinu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 200,0 ml.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a roztoku octanu amonného R (10,5 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, (20 + 30 + 50); průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 240 nm.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu rozlišení mezi druhým ze dvou píků hydrolyzačních produktů a píkem mupirocinu je nejméně 7,0. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je relativní retenční čas nečistoty C vzhledem k mupirocinu asi 0,75. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající 3,5násobku retenčního času mupirocinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího nečistotě C není větší než 1,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (2,5 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku odpovídajícího nečistotě C, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (4,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

   Chloridy (2.4.4). 10,0 mg se rozpustí ve směsi 1 ml kyseliny dusičné zředěné RS a 15 ml methanolu R. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,5 %).

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,0 % až 4,5 %, stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se roztokem octanu amonného R (7,5 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, na 200,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 25,0 mg lithné soli mupirocinu CRL se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se roztokem octanu amonného R (7,5 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, na 200,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). pH 10 ml zkoušeného roztoku se upraví kyselinou chlorovodíkovou R na hodnotu 2,0 a nechá se 20 h stát.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a roztoku octanu amonného R (10,5 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, (19 + 32 + 49); průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi druhým ze dvou píků hydrolyzačních produktů a píkem mupirocinu na získaném chromatogramu je nejméně 7,0. Šestkrát se nastříkne porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku mupirocinu je nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).

   Vypočítá se obsah vápenaté soli mupirocinu v procentech vynásobením obsahu lithné soli mupirocinu v procentech číslem 1,038.

   Uchovávání

   Separandum.

   Nečistoty

   

   1. A. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-5-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová (kyselina pseudomonová B),

   

   1. B. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-[(E)-(4S,5S)-5-hydroxy-4-methyl-2-hexenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová (kyselina pseudomonová C),

   

   1. C. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}-4-nonenová (kyselina pseudomonová D),

   

   1. D. kyselina 9-{[4-[(2R,3aS,6S,7R)-2-[(2S,3S)-1,3-dihydroxy-2-methylbutyl]-7-hydroxy-2,3,3a,4,6,7,7a-heptahydro-4H-furo[3,2-c]pyran-6-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,

   

   1. E. kyselina 9-{[4-[(2R,3RS,4aS,7S,8S,8aR)-3,8-dihydroxy-2-[(1R,2S)-2-hydroxy-1-methylpropyl]-3,4,4a,7,8,8a-hexahydro-2H,5H-pyrano[3,2-c]pyran-7-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,

   

   1. F. kyselina 7-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}heptanová,

   

   1. G. R¹ = OH, R² = Cl: kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-(2-chlor-3,5-dihydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,
   2. H. R¹ = Cl, R² = OH: kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-(3-chlor-2,5-dihydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,

   

   1. I. kyselina 9-{[4-[3,4-dihydroxy-5-(3-hydroxy-4,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydrofuran-2-yl)methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová.

   † Mupirocinum

   Mupirocin

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum

   C26H44O9

   Mr 500,63

   CAS 12650-69-0

   Je to kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 93,0 % až 100,5 % sloučeniny C₂₆H₄₄O₉.

   Výroba

   Je-li vyráběn postupem zahrnujícím fermentační kroky, vyhovuje požadavkům uvedeným v článku Producta fermentationis.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu, ethanolu a v dichlormethanu. Vykazuje polymorfismus.

   Zkoušky totožnosti

   Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. mupirocinu. Poměr absorbance při 840 cm^-1 k absorbanci při 805 cm^-1 a poměr absorbance rozštěpeného píku při 1720 cm^-1 jsou shodné s odpovídajícími poměry absorbanci v referenčním spektru.

   Zkoušky na čistotu

   Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 4,0; měří se čerstvě připravený nasycený roztok (asi 10 g/l) ve vodě prosté oxidu uhličitého R.

   Specifická optická otáčivost (2.2.7). -17° až -21°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,50 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

   Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí na 50,0 ml směsí stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R.

   Porovnávací roztok (b). pH 10 ml porovnávacího roztoku (a) se upraví kyselinou chlorovodíkovou R na hodnotu 2,0 a nechá se stát 20 h.

   Porovnávací roztok (c). 25 mg lithné soli mupirocinu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 200,0 ml.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a roztoku octanu amonného R (10,5 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, (20 + 30 + 50); průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 240 nm.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu rozlišení mezi druhým ze dvou píků hydrolyzačních produktů a píkem mupirocinu je nejméně 7,0. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je relativní retenční čas nečistoty C vzhledem k mupirocinu asi 0,75. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající 3,5násobku retenčního času mupirocinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího nečistotě C není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (4 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty C, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (6 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %, stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se roztokem octanu amonného R (7,5 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, na 200,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 25,0 mg lithné soli mupirocinu CRL se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se roztokem octanu amonného R (7,5 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, na 200,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). pH 10 ml zkoušeného roztoku se upraví kyselinou chlorovodíkovou R na hodnotu 2,0 a nechá se stát 20 h.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a roztoku octanu amonného R (10,5 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, (19 + 32 + 49); průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi druhým ze dvou píků hydrolyzačních produktů a píkem mupirocinu na získaném chromatogramu je nejméně 7,0. Šestkrát se nastříkne porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku mupirocinu je nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).

   Uchovávání

   Uchovává se chráněn před světlem.

   Separandum.

   Nečistoty

   

   1. A. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-5-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová (kyselina pseudomonová B),

   

   1. B. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-[(E)-(4S,5S)-5-hydroxy-4-methyl-2-hexenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová (kyselina pseudomonová C),

   

   1. C. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}-4-nonenová (kyselina pseudomonová D),

   

   1. D. kyselina 9-{[4-[(2R,3aS,6S,7R)-2-[(2S,3S)-1,3-dihydroxy-2-methylbutyl]-7-hydroxy-2,3,3a,4,6,7,7a-heptahydro-4H-furo[3,2-c]pyran-6-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,

   

   1. E. kyselina 9-{[4-[(2R,3RS,4aS,7S,8S,8aR)-3,8-dihydroxy-2-[(1R,2S)-2-hydroxy-1-methylpropyl]-3,4,4a,7,8,8a-hexahydro-2H,5H-pyrano[3,2-c]pyran-7-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,

   

   1. F. kyselina 7-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}heptanová.

   1. “

1. 139. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6. 1 Léčivé a pomocné látky, článek Nabumetonum zní:
   1. „

   † Nabumetonum

   Nabumeton

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum

   C15H16O2

   Mr 228,29

   CAS 42924-53-8

   Je to 4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-2-butanon. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C₁₅H₁₆O₂.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu, těžce rozpustný v methanolu.

   Zkouška totožnosti

   Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem nabumetonu CRL.

   Zkoušky na čistotu

   Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným v odstavci Stanovení obsahu.

   Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku (a), 20 μl porovnávacího roztoku (b) a 20 μl porovnávacího roztoku (c). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha žádného píku odpovídajícího nabumetonu nečistotě F není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku odpovídajícího nabumetonu nečistotě F, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,0 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 10,0 ml.

   Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí acetonitrilem R na 25,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí acetonitrilem R na 5,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 20,0 mg nabumetonu CRL se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí acetonitrilem R na 50,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí acetonitrilem R na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (c). 1,5 mg nabumetonu nečistoty F CRL se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (d). 4 mg nabumetonu nečistoty D CRL se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 100 ml. K 5 ml tohoto roztoku se přidá 5 ml zkoušeného roztoku (b).

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (4 μm),
      2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min:
      3. - mobilní fáze A - směs objemových dílů tetrahydrofuranu R, acetonitrilu pro chromatografii R, roztoku kyseliny octové ledové R 0,1% (V/V) ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R (12 + 28 + 60),
      4. - mobilní fáze B - směs objemových dílů tetrahydrofuranu R, acetonitrilu pro chromatografii R, roztoku kyseliny octové ledové R 0,1% (V/V) ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R (24 + 56 + 20),

      Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu

      Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
      0 - 12	100	0	izokraticky
      12 - 28	100 → 0	0 → 100	lineární gradient
      28 - 33	0	100	izokraticky
      33 - 34	0 → 100	100 → 0	lineární gradient
      34 - 35	100	0	izokraticky

      1. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

   Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b) a 20 μl porovnávacího roztoku (d). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) nebyla menší než 70 % celé stupnice zapisovače. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je retenční čas nabumetonu asi 11 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je rozlišení mezi píky nabumetonu a nečistoty D nejméně 1,5. Šestkrát se nastříkne porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka pro plochu píku nabumetonu je nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se střídavě zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (a).

   Vypočítá se obsah nabumetonu v procentech za použití chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

   Uchovávání

   Uchovává se chráněn před světlem.

   Separandum.

   Nečistoty

   

   1. A. 5-(6-methoxynaftalen-2-yl)-3-methylcyklohexanon,

   

   1. B. (5RS)-5-(6-methoxynaftalen-2-yl)-3-methyl-2-cyklohexen-1-on,

   

   1. C. (2RS)-4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-2-butanol,

   

   1. D. (E)-4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-3-buten-2-on,

   

   1. E. 1,5-bis(6-methoxynaftalen-2-yl)-3-pentanon,

   

   1. F. 6,6'-dimethoxy-2,2'-binaftyl.

   1. “

1. 140. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Naloxoni hydrochloridum zní:
   1. „

   † Naloxoni hydrochloridum dihydricum

   Dihydrát naloxoniumchloridu

   Synonymum. Naloxoni hydrochloridum

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Naloxoni hydrochloridum dihydricum

   C19H22ClNO4.2H2O	Mr 399,87	CAS 51481-60-8
   	Mr bezvodého 363,84

   Je to dihydrát 17-allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-6-oxo-morfinaniumchloridu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C₁₉H₂₂ClNO₄.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v toluenu.

   Zkoušky totožnosti

   Základní sestava zkoušek: A a C.

   Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dihydrátu naloxoniumchloridu CRL.
   2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 8 mg se rozpustí v 0,5 ml vody R a zředí se methanolem R na 1 ml.

      Porovnávací roztok. 8 mg dihydrátu naloxoniumchloridu CRL se rozpustí v 0,5 ml vody R a zředí se methanolem R na 1 ml.

      Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se chráněn před světlem směsí objemových dílů methanolu R a horní vrstvy směsi 60 ml amoniaku zředěného RS2 a 100 ml 1-butanolu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší v proudu vzduchu a postříká se čerstvě připraveným roztokem hexakyanoželezitanu draselného R (5 g/l) v chloridu železitém RS1. Pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

   1. C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 0,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10,0 ml roztoku S se přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení roztoku se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS nebo nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS.

   Specifická optická otáčivost (2.2.7). -170° až -181°, počítáno na bezvodou látku; měří se roztok S.

   Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 0,125 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 25,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 10,0 mg dihydrátu naloxoniumchloridu CRL a 10,0 mg naloxonu nečistoty A CRL se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 10,0 ml.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaný s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 μm),
      2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min a s následujícím lineárním gradientovým programem:
      3. - mobilní fáze A - smíchá se 20 ml acetonitrilu R, 40 ml tetrahydrofuranu R a 940 ml roztoku připraveného takto: rozpustí se 1,17 g oktansulfonanu sodného R v 1000 ml vody R. pH se upraví roztokem kyseliny fosforečné R 50% (V/V) na hodnotu 2,0 a zfiltruje se (roztok kyseliny oktansulfonové),
      4. - mobilní fáze B - smíchá se 170 ml acetonitrilu R, 40 ml tetrahydrofuranu R a 790 ml roztoku kyseliny oktansulfonové,

         Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Naloxoni hydrochloridum dihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

         Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
         0 - 40	100 → 0	0 → 100	lineární gradient
         40 - 50	0	100	izokraticky

      1. - spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

   Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

   Odděleně se nastříkne po 20 μl každého roztoku.

   Zkoušku lze hodnotit: jestliže pík odpovídající naloxonu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) má poměr signálu k šumu alespoň 10; jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) rozlišení mezi píky nečistoty A a naloxonu je nejméně 4,0. Je-li třeba, upraví se chromatografické podmínky.

   Jsou-li chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, retenční čas naloxonu je asi 11 min a relativní retenční čas nečistoty A, vztažený k naloxonu, je asi 0,8. Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 7,5 % až 11,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   0,300 g se rozpustí v 50 ml lihu 96% R, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným v ethanolu 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba hydroxidu sodného v ethanolu 0,1 mol/l VS mezi dvěma inflexními body.

   1 ml hydroxidu sodného v ethanolu 0,1 mol/l VS odpovídá 36,38 mg C₁₉H₂₂ClNO₄.

   Uchovávání

   Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

   Separandum.

   Nečistoty

   

   1. A. R¹ = R² = R³ = H: 4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorfinan-6-on (noroxymorfon),
   2. B. R¹ = R³ = CH₂-CH = CH₂, R² = H: 17-allyl-3-allyloxy-4,5α-epoxy-14-hydroxymorfinan-6-on (3-O-allylnaloxon),
   3. C. R¹ = H, R² = OH, R³ = CH₂-CH = CH₂: 17-allyl-4,5α-epoxy-3,10α,14-trihydroxymorfinan-6-on (10α-hydroxynaloxon),

   

   1. D. 17-allyl-7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorfinan-6-on (7,8-didehydronaloxon),

   

   1. E. 17,17'-diallyl-4,5α:4',5'α-diepoxy-3,3',14,14'-tetrahydroxy-2,2'-bimorfinanyl-6,6'-dion (2,2'-binaloxon).

   1. “

1. 141. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Naphazolini hydrochloridum a Naphazolini nitras znějí:
   1. „

   †† Naphazolini hydrochloridum

   Nafazoliniumchlorid

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Naloxoni hydrochloridum dihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Naphazolini hydrochloridum

   C14H15ClN2

   Mr 246,74

   CAS 550-99-2

   Je to 2-(1-naftylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazoliumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₄H₁₅C1N₂.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%.

   Taje při asi 259 °C, za rozkladu.

   Zkoušky totožnosti

   Základní sestava zkoušek: B a D.

   Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

   1. A. 50,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 250,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm. Roztok vykazuje čtyři absorpční maxima, při 270 nm, 280 nm, 287 nm a 291 nm. Specifická absorbance v maximu při 270 nm je 230 až 245, v maximu při 280 nm je 265 až 290, v maximu při 287 nm je 190 až 200 a v maximu při 291 nm je 180 až 195.
   2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety nafazoliniumchloridu CRL.
   3. C. Asi 0,5 mg se rozpustí v 1 ml methanolu R a přidá se 0,5 ml čerstvě připraveného roztoku nitroprussidu sodného R (50 g/l) a 0,5 ml roztoku hydroxidu sodného R (20 g/l). Nechá se 10 min stát, přidá 1 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného R (80 g/l); vzniká fialové zbarvení.
   4. D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 0,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 20 ml roztoku S se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 0,6 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

   Naftylacetylethylendiamin. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

   Zkoušený roztok. 40 mg se rozpustí ve 2 ml methanolu R.

   Porovnávací roztok. 40 mg nafazoliniumchloridu CRL se rozpustí v 1 ml methanolu R (roztok a). Odděleně se rozpustí 2 mg naftylacetylethylendiaminu CRL v 10 ml methanolu R (roztok b). 0,5 ml roztoku (a) a 0,5 ml roztoku (b) se smíchá.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R a methanolu R (1,5 + 100) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 5 min při 100 °C až 105 °C, postříká se roztokem ninhydrinu R (5 g/l) v methanolu R a zahřívá se 10 min při 100 °C až 105 °C. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající naftylacetylethylendiaminu není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   0,200 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS mezi dvěma inflexními body.

   1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 24,67 mg C₁₄H₁₅ClN₂.

   Uchovávání

   Chráněn před světlem.

   Venenum.

   †† Naphazolini nitras

   Nafazoliniumnitrat

   Synonymum. Naphazolinium nitricum

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Naloxoni hydrochloridum dihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Naphazolini hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Naphazolini nitras

   C14H15N3O3

   Mr 273,29

   CAS 5144-52-5

   Je to 2-(1-naftylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazoliumnitrat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₄H₁₅N₃O₃.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%.

   Zkoušky totožnosti

   Základní sestava zkoušek: A, C a E.

   Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

   1. A. Teplota tání (2.2.14). 167 °C až 170 °C.
   2. B. 50 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 250,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm. Roztok vykazuje čtyři absorpční maxima při 270 nm, 280 nm, 287 nm a 291 nm. Specifická absorbance v maximu při 270 nm je asi 215, v maximu při 280 nm je asi 250, v maximu při 287 nm je asi 175 a v maximu při 291 nm je asi 170.
   3. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem nafazoliniumnitratu CRL.
   4. D. Asi 0,5 mg se rozpustí v 1 ml methanolu R a přidá se 0,5 ml čerstvě připraveného roztoku nitroprussidu sodného R (50 g/l) a 0,5 ml roztoku hydroxidu sodného R (20 g/l). Nechá se 10 min stát, přidá 1 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného R (80 g/l); vzniká fialové zbarvení.
   5. E. Asi 10 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 0,2 g oxidu hořečnatého R a 30 min se mechanicky třepe. Potom se přidá 10 ml chloroformu R a znovu se silně protřepe. Po oddělení vrstev se vodná vrstva zfiltruje a odpaří se do sucha. Zbytek vyhovuje zkoušce na dusičnany (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 6,5; měří se roztok S.

   Naftylacetylethylendiamin. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

   Zkoušený roztok. 40 mg se rozpustí ve 2 ml methanolu R.

   Porovnávací roztok. 40 mg nafazoliniumnitratu CRL se rozpustí v 1 ml methanolu R (roztok a). Odděleně se rozpustí 2 mg naftylacetylethylendiaminu CRL v 10 ml methanolu R (roztok b). 0,5 ml roztoku (a) a 0,5 ml roztoku (b) se smíchá.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R a methanolu R (1,5 + 100) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 5 min při 100 °C až 105 °C, postříká se roztokem ninhydrinu R (5 g/l) v methanolu R a zahřívá se 10 min při 100 °C až 105 °C. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající naftylacetylethylendiaminu není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

   Chloridy (2.4.4). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (330 μg/g).

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,00 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   0,200 g se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

   1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 27,33 mg C₁₄H₁₅N₃O₃.

   Uchovávání

   Chráněn před světlem.

   Venenum.

   1. “

1. 142. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Natrii cyclamas zní:
   1. „

   Natrii cyclamas

   Natriumcyklamat

   Synonymum. Cyklamát sodný

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Naloxoni hydrochloridum dihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Naphazolini hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Naphazolini nitras Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Natrii cyclamas

   C6H12NNaO3S

   Mr 201,22

   CAS 139-05-9

   Je to natrium-N-cyklohexylsulfamat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C₆H₁₂NNaO₃S.

   Vlastnosti

   Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě a těžce rozpustný v lihu 96%.

   Zkoušky totožnosti

   Základní sestava zkoušek: A a E.

   Alternativní sestava zkoušek: B, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem natriumcyklamatu CRL.
   2. B. Hodnotí se chromatogramy získané při zkoušce Kyselina amidosírová, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) polohou, zbarvením a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
   3. C. K 1 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 1 ml vody R, 2 ml dusičnanu stříbrného RS1 a protřepe se; vznikne bílá krystalická sraženina.
   4. D. K 1 ml roztoku S se přidá 5 ml vody R, 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 4 ml chloridu barnatého RS1 a promíchá se; roztok je čirý. Přidají se 2 ml dusitanu sodného RS; vznikne objemná bílá sraženina a uniká plyn.
   5. E. Směs 1 ml roztoku S a 1 ml vody R vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 50 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,5; měří se roztok S.

   Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S měřená při 270 nm není větší než 0,10.

   Kyselina amidosírová. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G R.

   Zkoušený roztok (a). Použije se roztok S.

   Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí vodou R na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 0,10 g natriumcyklamatu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b). 10 mg kyseliny amidosírové R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, vody R, ethylacetatu R a 1-propanolu R (10+10 + 20 + 70) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu, zahřívá se 5 min při 105 °C a ještě horká se postříká chlornanem sodným RS zředěným na koncentraci aktivního chloru (5 g/l). Suší se v proudu studeného vzduchu, až se vrstva pod nanesenými body barví nejvýše slabě modře kapkou škrobu s jodidem draselným RS; dbá se, aby nedošlo k prodlouženému působení studeného vzduchu. Potom se postříká škrobem s jodidem draselným RS a do 5 min se hodnotí chromatogramy. Žádná skvrna odpovídající kyselině amidosírové na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %).

   Anilin, cyklohexylamin a dicyklohexylamin. Nejvýše 1 μg/g anilinu, 10 μg/g cyklohexylaminu a 1 μg/g dicyklohexylaminu. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití tetradekanu R jako vnitřního standardu.

   Roztok vnitřního standardu. 2 μl tetradekanu R se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 100,0 ml.

   Zkoušený roztok. 2,00 g se rozpustí ve 20 ml vody R a přidá se 0,5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a protřepe se s 30 ml toluenu R. 20,0 ml vrchní vrstvy se protřepe se 4 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové zředěné RS a vody R. Spodní vrstva se oddělí a přidá se 0,5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 0,5 ml roztoku vnitřního standardu. Protřepe se a spodní vrstva se ihned po oddělení použije pro chromatografii.

   Porovnávací roztok. 10,0 mg (asi 12 μl) cyklohexylaminu R, 1,0 mg (asi 1,1 μl) dicyklohexylaminu R a 1,0 mg (asi 1 μl) anilinu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml (roztok (a)). K 20,0 ml roztoku (a) se přidá 0,5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a protřepe se s 30 ml toluenu R. 20,0 ml vrchní vrstvy se protřepe se 4 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové zředěné RS a vody R. Spodní vrstva se oddělí a přidá se 0,5 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 0,5 ml roztoku vnitřního standardu. Protřepe se a spodní vrstva se ihned po oddělení použije pro chromatografii.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - kapilární křemenné kolony 25 m dlouhé a o vnitřním průměru 0,32 mm s vnitřní stěnou pokrytou vrstvou (0,51 μm) poly(difenyl)(dimethyl)siloxanu R,
      2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 1,8 ml/min,
      3. - plamenoionizačního detektoru,
      4. - injektoru s průtokovou rychlostí děličem 20 ml/min,
         1. s následujícím teplotním programem:

            Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Naloxoni hydrochloridum dihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Naphazolini hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Naphazolini nitras Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Natrii cyclamas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

            	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámka
            kolona	0 - 1	85		izotermicky
            	1 - 9	85 → 150	8	lineární gradient
            	9 - 13	150		izotermicky
            nástřikový prostor		250
            detektor		270

   Nastříkne se po 1,5 μl každého roztoku. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou retenční časy vztažené k cyklohexylaminu (asi 2,3 min) následující: tetradekan asi 1,4, dicyklohexylamin asi 4,3 a anilin asi 4,5.

   Sírany (2.4.13). 1,5 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,1 %).

   Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   Stanovení obsahu

   0,150 g se rozpustí bez zahřívání v 60 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

   1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 20,12 mg C₆H₁₂NNaO₃S.

   Nečistoty

   

   1. A. kyselina amidosírová (kyselina sulfamová),

   

   1. B. anilin (fenylamin),

   

   1. C. cyklohexylamin,

   

   1. D. dicyklohexylamin.

   1. “

1. 143. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Natrii fusidas doplňuje článek Natrii hyaluronas, který zní:
   1. „

   Natrii hyaluronas

   Natriumhyaluronat

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Naloxoni hydrochloridum dihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Naphazolini hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Naphazolini nitras Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Natrii cyclamas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty Natrii hyaluronas

   (C14H20NNaO11)n

   CAS 9067-32-7

   Je to sodná sůl kyseliny hyaluronové, glykosaminoglykan skládající se z kyseliny D-glukuronové a N-acetyl-D-glukosamindisacharidových jednotek. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 95,0 % až 105,0 % natriumhyaluronatu. Vnitřní viskozita je 90 % až 120 % hodnoty uvedené v označení.

   Výroba

   Natriumhyaluronat se extrahuje z kohoutích hřebínků nebo se získává fermentací ze Streptococci, Lancefield Groups A a C. Vyrábí se metodami navrženými tak, aby se minimalizovali nebo odstranili původci infekce. Je-li vyráběn fermentací grampozitivních bakterií, musí být prokázáno, že výrobní postup snižuje nebo odstraňuje pyrogenní nebo zánětlivé složky buněčné stěny.

   Vlastnosti

   Bílý nebo téměř bílý velmi hygroskopický prášek nebo vláknitý shluk. Je mírně rozpustný až dobře rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v acetonu, v ethanolu a v etheru.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. natriumhyaluronatu.
   2. B. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. Zváží se množství zkoušené látky odpovídající 0,10 g vysušené látky a přidá se 30,0 ml roztoku chloridu sodného R (9 g/l). Opatrně se míchá za pomoci míchačky do úplného rozpuštění (asi 12 h).

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1).

   Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S měřená při 600 nm není větší než 0,01.

   Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 8,5; zkoušená látka se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R tak, aby vzniklý roztok obsahoval množství odpovídající 5 mg vysušené látky v mililitru.

   Vnitřní viskozita. Natriumhyaluronat je velmi hygroskopický a musí být chráněn před vlhkosti během vážení.

   Tlumivý roztok (chlorid sodný 0,15 mol/l RS v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,0 (0,01 mol/l). Rozpustí se 0,78 g dihydrogenfosforečnanu sodného R a 4,50 g chloridu sodného R ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml (roztok A). Rozpustí se 1,79 g hydrogenfosforečnanu sodného R a 4,5 g chloridu sodného R ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml (roztok B). Smíchají se roztoky A a B tak, aby se dosáhlo hodnoty pH 7,0. Filtruje se přes filtr ze slinutého skla (4).

   Zkoušený roztok (a) (koncentrace c₁ natriumhyaluronatu). Naváží se 0,200 g (m_0p) (pozn.: tato hodnota je pouze orientační a měla by být upravena po prvním měření viskozity zkoušeného roztoku (a)) zkoušené látky a zředí se 50,0 g (m_0s) tlumivého roztoku při 4 °C. Roztok se protřepává 24 h při 4 °C. Naváží se 5,00 g (m_1p) tohoto roztoku a zředí se 100,0 g (m_1s) tlumivého roztoku při 25 °C. Roztok se 20 min promíchává třepáním. Zfiltruje se přes filtr ze slinutého skla (100) a prvních 10 ml se odstraní.

   Zkoušený roztok (b) (koncentrace c₂ natriumhyaluronatu). Naváží se 30,0 g (m_2p) zkoušeného roztoku (a) a doplní se 10,0 g (m_2s) tlumivého roztoku při 25 °C. Roztok se 20 min promíchává třepáním. Zfiltruje se přes filtr ze slinutého skla (100) a prvních 10 ml se odstraní.

   Zkoušený roztok (c) (koncentrace c₃ natriumhyaluronatu). Naváží se 20,0 g (m_3p) zkoušeného roztoku (a) a zředí se 20,0 g (m_3s) tlumivého roztoku při 25 °C. Roztok se 20 min promíchává třepáním. Zfiltruje se přes filtr ze slinutého skla (100) a prvních 10 ml se odstraní.

   Zkoušený roztok (d) (koncentrace c₄ natriumhyaluronatu). Naváží se 10,0 g (m_4p) zkoušeného roztoku (a) a zředí se 30,0 g (m_4s) tlumivého roztoku při 25 °C. Roztok se 20 min promíchává třepáním. Zfiltruje se přes filtr ze slinutého skla (100) a prvních 10 ml se odstraní.

   Měří se doba průtoku tlumivého roztoku (t₀) a doba průtoku pro čtyři zkoušené roztoky (t₁, t₂, t₃ a t₄) při (25,00 ± 0,03) °C (2.2.9). Použije se vhodný viskozimetr (specifikace: konstanta viskozimetru je asi 0,005 mm²/s², kinematická viskozita je v rozmezí 1 až 5 mm²/s, vnitřní průměr trubice R je 0,53 mm, objem části C je 5,6 ml, vnitřní průměr trubice N v rozmezí 2,8 mm až 3,2 mm) s nálevkovitým dolním kapilárním koncem. Použije se stejný viskozimetr pro všechna měření; všechny doby průtoku se měří třikrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže se výsledky neliší více než o 0,35 % od průměru a jestliže doba průtoku t₁ není menší než 1,6 a není větší než 1,8násobku t₀. Není-li tomu tak, upraví se hodnota m_0p a postup se opakuje.

   Výpočet relativních viskozit. Pokud jsou hustoty roztoků natriumhyaluronatu a rozpouštědla téměř shodné, relativní viskozity η_ri (η_r1, η_r2, η_r3 a η_r4) se vypočítají z poměru dob průtoku odpovídajících roztoků t_i, (t₁, t₂, t₃ a t₄) k době průtoku t₀, ale bere se v úvahu faktor korekce kinetické energie kapiláry (B = 30 800 s³) podle následujícího vztahu:

   1. Výpočet koncentrací
      1. Výpočet koncentrace c₁ (vyjádřená v kg/m³) natriumhyaluronatu ve zkoušeném roztoku (a):
         2. v němž značí:
            1. x - obsah natriumhyaluronatu v procentech získaný při stanovení obsahu,
            2. h - ztrátu sušením v %,
            3. ρ₂₅ - 1005 kg/m³ (hustota zkoušeného roztoku při 25 °C).

   1. Výpočet dalších koncentrací

   1. Výpočet vnitřní viskozity
      1. Vnitřní viskozita [η] se vypočítá lineární regresní analýzou, metodou nejmenších čtverců použitím Martinovy rovnice:

   Dekadický antilogaritmus zadržení je vnitřní viskozita vyjádřená v m³/kg.

   Síranové glykosaminoglykany. Je-li produkt extrahován z kohoutích hřebínků, vyhovuje následujícímu požadavku. Je třeba dodržovat vhodná bezpečnostní opatření pro práci s kyselinou chloristou při vyšší teplotě.

   Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 50,0 mg vysušené látky se převede do zkumavky délky 150 mm a vnitřního průměru 16 mm a rozpustí se v 1,0 ml kyseliny chloristé R.

   Porovnávací roztok. 0,149 g síranu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 10,0 ml se zředí vodou R na 100,0 ml. 1,00 ml se odpaří ve zkumavce délky 150 mm a vnitřního průměru 16 mm v ohřívacím bloku při 90 °C až 95 °C a zbytek se rozpustí v 1,0 ml kyseliny chloristé R. Každá zkumavka se uzavře kouskem skleněné vaty. Zkumavky se umístí do ohřívacího bloku nebo do lázně se silikonovým olejem (180 °C) a zahřívá se do vzniku čirého bezbarvého roztoku (asi 12 h). Zkumavky se vyjmou a ochladí se při pokojové teplotě. Do každé zkumavky se přidají 3,0 ml roztoku chloridu barnatého R (33,3 g/l), uzavřou se a intenzivně se protřepou. Zkumavky se nechají 30 min stát. Každá zkumavka se znovu protřepe a změří se absorbance (2.2.25) při 660 nm za použití vody R jako kontrolní tekutiny. Absorbance zkoušeného roztoku není vyšší než absorbance porovnávacího roztoku (1 %).

   Nukleové kyseliny. Absorbance (2.2.25) roztoku S při 260 nm je nejvýše 0,5.

   Bílkoviny. Nejvýše 0,3 %. Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem, jsou nejvýše 0,1 %.

   Zkoušený roztok (a). Zkoušená látka se rozpustí ve vodě R tak, aby se získal roztok, obsahující množství odpovídající asi 10 mg vysušené látky v mililitru.

   Zkoušený roztok (b). Smíchají se stejné objemové díly zkoušeného roztoku (a) a vody R.

   Porovnávací roztoky. Připraví se ze zásobního roztoku albuminu hovězího R (0,5 mg/ml) ve vodě R. Připraví se 5 ředění zásobního roztoku obsahující 5 μg/ml až 50 μg/ml albuminu hovězího R.

   Přidají se 2,0 ml čerstvě připraveného vínanu měďnatého RS3 do zkumavek obsahujících 2,0 ml vody R (kontrolní roztok), 2,0 ml zkoušených roztoků (a) nebo (b) nebo 2,0 ml porovnávacích roztoků. Po každém přidání se zamíchá. Po asi 10 min se do každé zkumavky přidá 0,50 ml zkoumadla fosfomolybdenan-wolframového R, připraveného těsně před použitím. Po každém přídavku se zamíchá. Po 30 min se změří absorbance (2.2.25) každého roztoku při 750 nm proti kontrolnímu roztoku. Obsah bílkovin ve zkoušeném roztoku se určí z kalibrační křivky získané z pěti porovnávacích roztoků.

   Chloridy (2.4.4). Rozpustí se 67 mg ve 100 ml vody R. 15 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,5 %).

   Železo. Nejvýše 80 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

   Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 0,25 g vysušené látky se rozpustí v 1 ml kyseliny dusičné R zahříváním na vodní lázni. Ochladí se a zředí se vodou R na 10,0 ml.

   Porovnávací roztoky. Připraví se dva porovnávací roztoky stejným způsobem jako zkoušený roztok. K rozpuštěné zkoušené látce se přidá 1,0 ml, resp. 2,0 ml základního roztoku železa (10 μg Fe/ml).

   Změří se absorbance při 248,3 nm za použití železné lampy s dutou katodou jako zdroje záření, transmisního svazku 0,2 nm a plamene vzduch-acetylen.

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 20,0 %; 0,500 g se suší 6 h při 100 °C až 110 °C nad oxidem fosforečným R.

   Mikrobiální znečištění. Celkový počet živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je nejvýše 10² v gramu; stanoví se s 1 g zkoušené látky.

   Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě sterilních lékových forem bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,5 m.j. endotoxinu v miligramu. Pokud je látka určena k výrobě očních přípravků nebo intraartikulárních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,05 m.j. endotoxinu v miligramu.

   Stanovení obsahu

   Obsah kyseliny glukuronové se stanoví reakcí s karbazolem, způsobem popsaným dále.

   Zkoumadlo A. 0,95 g tetraboritanu sodného R se rozpustí ve 100,0 ml kyseliny sírové R.

   Zkoumadlo B. 0,125 g karbazolu R se rozpustí ve 100,0 ml ethanolu R.

   Zkoušený roztok. Připraví se ve trojím provedení. 0,170 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 g. 10,0 g tohoto roztoku se zředí vodou R na 200,0 g.

   Porovnávací zásobní roztok. Rozpustí se 0,100 g kyseliny D-glukuronové R předem vysušené do konstantní hmotnosti ve vakuu nad oxidem fosforečným R (2.2.32) ve vodě R a zředí se jí na 100,0 g.

   Porovnávací roztoky. Připraví se pět ředění porovnávacího zásobního roztoku, která obsahují od 6,5 μg/g do 65 μg/g kyseliny D-glukuronové R. 25 zkumavek, označených 1 až 25, se umístí do ledové lázně. Přidá se 1,0 ml z pěti porovnávacích roztoků ve trojím provedení do zkumavek 1 až 15 (zkumavky s porovnávacími roztoky), 1,0 ml ze tří zkoušených roztoků ve trojím provedení do zkumavek 16 až 24 (zkumavky se zkoušenými roztoky) a 1,0 ml vody R do zkumavky 25 (kontrolní roztok). Do každé zkumavky se přidá 5,0 ml čerstvě připraveného zkoumadla A. Zkumavky se těsně uzavřou plastovými uzávěry, obsah se protřepe a umístí se přesně na 15 min na vodní lázeň. Ochladí se v ledové lázni a do každé zkumavky se přidá 0,20 ml zkoumadla B. Zkumavky se opět uzavřou, proptřepou se a opět se umístí přesně na 15 min na vodní lázeň. Ochladí se na pokojovou teplotu a měří se absorbance (2.2.25) roztoků při 530 nm proti kontrolnímu roztoku.

   Průměrná koncentrace kyseliny D-glukuronové ve zkoušených roztocích se stanoví z průměrných absorbancí odečtených z kalibrační křivky získané pro každý porovnávací roztok.

   1. Vypočítá se obsah natriumhyaluronatu v procentech podle vztahu:
      2. v němž značí:
         1. c_g - průměr koncentrací kyseliny D-glukuronové ve zkoušených roztocích v miligramech na gram,
         2. c_s - průměr koncentrací zkoušené látky ve zkoušených roztocích v miligramech na gram,
         3. Z - stanovený obsah C₆H₁₀O₇ v kyselině D-glukuronové R v procentech,
         4. h - ztrátu sušením v procentech,
         5. 401,3 - relativní molekulovou hmotnost disacharidového fragmentu,
         6. 194,1 - relativní molekulovou hmotnost kyseliny glukuronové.

   Uchovávání

   Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem a vlhkostí. Jestliže je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

   Označování

   1. V označení na obalu se uvede:
      1. - vnitřní viskozita,
      2. - původ látky,
      3. - zamýšlené použití látky,
      4. - kde je to vhodné, zda je látka sterilní,
      5. - kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro jiné parenterální použití než intraartikulární,
      6. - kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro parenterální použití, včetně intraartikulárního,
      7. - kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro oční použití.

   1. “

1. 144. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Natrii nitroprussias doplňuje článek Natrii octanoas, který zní:
   1. „

   Natrii octanoas

   Natriumoktanoat

   Synonymum. Natrii caprylas

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Naloxoni hydrochloridum dihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Naphazolini hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Naphazolini nitras Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Natrii cyclamas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty Natrii hyaluronas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Natrii octanoas

   C8H15NaO2

   Mr 166,20

   CAS 1984-06-1

   Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₈H₁₅NaO₂.

   Vlastnosti

   Bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný nebo snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v kyselině octové, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v acetonu.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Hodnotí se chromatogramy získané při zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku přibližně odpovídá retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
   2. B. K 0,2 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 0,3 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (b) na sodík (2.3.1).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   Hodnota pH (2.2.3). 8,0 až 10,5; měří se roztok S.

   Příbuzné látky. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

   Zkoušený roztok. 0,116 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 5 ml. Přidá se 1 ml kyseliny sírové R 2,8% (V/V) a protřepe se s 10 ml ethylacetatu R. Organická vrstva se oddělí a vysuší nad síranem sodným bezvodým R.

   Porovnávací roztok (a). 0,10 g kyseliny oktanové CRL se rozpustí v ethylacetatu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí ethylacetatem R na 100 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí ethylacetatem R na 50 ml.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,25 mm s vnitřní stěnou pokrytou makrogolem 20 000 2-nitro-tereftalatem R (tloušťka vrstvy je 0,25 μm),
      2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 15 ml/min,
      3. - plamenoionizačního detektoru,
      4. - dělicího poměru 1/100,
      5. s následujícím teplotním programem:

         Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Naloxoni hydrochloridum dihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Naphazolini hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Naphazolini nitras Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Natrii cyclamas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty Natrii hyaluronas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Natrii octanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

         	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámky
         kolona	0 - 1	100	-	izotermicky
         	1 - 25	100 → 220	5	lineární gradient
         	25 - 35	220		izotermicky
         nástřikový prostor		250
         detektor		250

   Nastříkne se 1 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže hlavní pík na chromatogramu má poměr signálu k šumu nejméně 5.

   Nastříkne se 1 μl zkoušeného roztoku a 1 μl porovnávacího roztoku (a). Obsah příbuzných látek v procentech se vypočítá obvyklým postupem (metodou normalizace) z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku. Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,5násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) a k píkům rozpouštědla. Obsah žádné příbuzné látky není větší než 0,3 % a součet obsahů příbuzných látek není větší než 0,5 %.

   Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí v kyselině octové ledové R a zředí se jí na 10 ml. Přidá se 10 ml lihu 96% R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce B na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 1 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) a 9 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové ledové R a lihu 96% R.

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %, stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

   Stanovení obsahu

   0,150 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

   1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 16,62 mg C₈H₁₅NaO₂.

   Nečistoty

   

   1. A. kyselina hexanová,

   

   1. B. kyselina heptanová,

   

   1. C. kyselina nonanová,

   

   1. D. kyselina dekanová,

   

   1. E. kyselina valproová,

   

   1. F. R = CH₃: methyloktanoat,
   2. G. R = C₂H₅: ethyloktanoat,

   

   1. H. methyldekanoat,

   

   1. I. 2-undekanon,

   

   1. J. (RS)-5-butyltetrahydrofuran-2-on (lakton kyseliny y-hydroxyoktanové).

   1. “

1. 145. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Netilmicini sulfas doplňuje článek Nicergolinum, který zní:
   1. „

   † Nicergolinum N

   Nicergolin

   

   Uchovávání † Methotrexatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Methylthioninii chloridum1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Metoprololi succinas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mometasoni furoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini hydrochloridum trihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Morphini sulfas pentahydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum calcicum dihydricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Mupirocinum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Nabumetonum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Naloxoni hydrochloridum dihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Naphazolini hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání †† Naphazolini nitras Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Natrii cyclamas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty Natrii hyaluronas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Natrii octanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty † Nicergolinum N

   C24H26BrN3O3

   Mr 484,39

   CAS 27848-84-6

   Je to 10α-methoxy-1,6-dimethylergolin-8β-ylmethyl-(5-bromnikotinat). Počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₄H₂₆BrN₃O₃.

   Vlastnosti

   Téměř bílý až slabě žlutý jemný krystalický prášek bez pachu. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v chloroformu a pyridinu, mírně rozpustný v lihu 96% a v methanolu.

   Vykazuje polymorfismus (krystalická modifikace I taje při asi 135 °C a krystalická modifikace II taje při asi 124 °C).

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
   2. B. Teplota tání (2.2.14). 134 °C až 137 °C.
   3. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety nicergolinu CRL. Měří se tablety látek s bromidem draselným R.
   4. D. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku se shodují s retenčním časem a velikostí hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

   Zkoušky na čistotu

   Roztok S. 0,5 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

   Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₅ (2.2.2, Metoda II).

   Specifická optická otáčivost (2.2.7). -16° až -19°, počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g v pyridinu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

   Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí za míchání pomocí ultrazvuku v acetonitrilu pro chromatografii R a zředí se jím na 50,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 50,0 mg nicergolinu CRL a 5,0 mg chlornicergolinu R se rozpustí za míchání pomocí ultrazvuku v acetonitrilu pro chromatografii R a zředí se jím na 50,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonitrilem pro chromatografii R na 100,0 ml.

   1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
      2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů triethylaminu R, vody R a acetonitrilu pro chromatografii R (10 + 440 + 550); průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 288 nm.

   Kolona se ustálí promýváním mobilní fází po dobu asi 25 min.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem nicergolinu a pikem chlornicergolinu je nejméně 2,0.

   Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku na získaném chromatogramu byla nejméně 15 % celé stupnice zapisovače.

   Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času nicergolinu. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas nicergolinu asi 12 min a relativní retenční časy vztažené k nicergolinu jsou následující: kyselina 5-bromnikotinová asi 0,2, meluol asi 0,3, nornicergolin asi 0,6, 10α-hydroxynicergolin asi 0,8, chlornicergolin asi 0,9 a α,α-nicergolin asi 1,7.

   Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %), plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha poloviny hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 0,400 g zkoušené látky.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   Zbytková rozpouštědla. Celkový obsah zbytkových rozpouštědel je nejvýše 0,5 %, obsah dichlormethanu je nejvýše 0,05 %.

   Provede se plynová chromatografie se statickým head-space nástřikem (2.2.28) a obsah zbytkových rozpouštědel se stanoví metodou přímé kalibrace.

   Roztok síranu sodného. 15,2 g síranu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.