Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

účinné od 1. 6. 2002CAS 8012-95-1

účinné od 1. 6. 2002Je to čištěná směs tekutých nasycených uhlovodíků získaných z ropy.

účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

účinné od 1. 6. 2002Bezbarvá průsvitná olejovitá kapalina. V denním světle nejeví fluorescenci. Je prakticky nerozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%, mísitelný s uhlovodíky.

účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: A a C.

účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. tvrdého parafinu.
2. účinné od 1. 6. 2002B. 1 ml se ve zkumavce opatrně vaří asi 30 s za plynulého třepání s 1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS. Po ochlazení na pokojovou teplotu se oddělí dvě vrstvy. K vodné vrstvě se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok se zbarví červeně.
3. účinné od 1. 6. 2002C. Zkouška Viskozita, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

účinné od 1. 6. 2002Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml se přidá 20 ml vroucí vody R a silně se 1 min třepe. Vodná vrstva se oddělí a zfiltruje. K 10 ml filtrátu se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Ke změně zbarvení roztoku na růžové se spotřebuje nejvýše 0,1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

účinné od 1. 6. 2002Relativní hustota (2.2.5). 0,827 až 0,890.

účinné od 1. 6. 2002Viskozita (2.2.9). 110 mPa.s až 230 mPa.s.

účinné od 1. 6. 2002Polycyklické aromatické uhlovodíky. Použijí se zkoumadla pro spektrofotometru. 25,0 ml se převede do dělicí nálevky na 125 ml s nenamazanými zabroušenými částmi (zátka, uzavírací kohout) a přidá se 25 ml hexanu R předem dvakrát protřepaného s objemovým dílem dimethylsulfoxidu R, odpovídajícím pětině objemu hexanu. Po promíchání se přidá 5,0 ml dimethylsulfoxidu R, silně se 1 min třepe a nechá se stát, dokud se nevytvoří dvě čiré vrstvy. Spodní vrstva se převede do druhé dělicí nálevky, přidají se 2 ml hexanu R a směs se silně protřepe. Nechá se stát, dokud se nevytvoří dvě čiré vrstvy. Spodní vrstva se oddělí a měří se absorbance (2.2.25) při 260 nm až 420 nm za použití kontrolní tekutiny, kterou je čirá spodní vrstva získaná silným třepáním 5,0 ml dimethylsulfoxidu R s 25 ml hexanu R po dobu 1 min. Připraví se porovnávací roztok naftalenu R (7,0 mg/l) v trimethylpentanu R a měří se absorbance v maximu při 275 nm za použití trimethylpentanu R jako kontrolní tekutiny. Absorbance zkoušeného roztoku měřená při 260 nm až 420 nm není při žádné vlnové délce větší než jedna třetina absorbance porovnávacího roztoku při 275 nm.

účinné od 1. 6. 2002Snadno zuhelnitelné látky. Do zkumavky se zabroušenou zátkou o délce asi 125 mm a o vnitřním průměru 18 mm dělené na 5 ml a 10 ml, umyté kyselinou chromsírovou R, vypláchnuté vodou R a vysušené se převede 5 ml zkoušené látky. Přidá se 5 ml kyseliny sírové prosté dusíku R (95,0% až 95,5% H₂SO₄), uzavře se a silně, jak je možné, se ve směru podélné osy zkumavky po dobu 5 s třepe. Zkumavka se otevře a ihned se umístí do vodní lázně tak, aby se nedotýkala dna nebo stěn lázně, a zahřívá se 10 min. Po 2 min, 4 min, 6 min a 8 min se zkumavka vyjme z vodní lázně a 5 s se silně třepe ve směru podélné osy zkumavky. Na konci desetiminutového zahřívání se zkumavka vyjme z lázně, nechá se stát 10 min a potom se 5 min odstřeďuje při 2000 g_n. 4 ml horní vrstvy se převedou do čisté zkumavky. Roztok není zbarven intenzivněji (2.2.2, Metoda I) než 4 ml směsi 0,6 ml standardního barevného roztoku H a 9,4 ml kyseliny chlorovodíkové 1% RS. Spodní vrstva není zbarvena intenzivněji (2.2.2, Metoda I) než směs 0,5 ml základního modrého roztoku, 1,5 ml základního červeného roztoku, 3,0 ml základního žlutého roztoku a 2 ml kyseliny chlorovodíkové 1% RS.

účinné od 1. 6. 2002Pevné parafiny. Zahřívá se vhodné množství zkoušené látky při 100 °C po dobu 2 h a ochladí se v exsikátoru nad kyselinou sírovou R. Převede se do skleněné zkumavky s vnitřním průměrem asi 25 mm, zkumavka se uzavře a ponoří se do vody s ledem. Po 4 h je tekutina dostatečně čirá tak, že 0,5 mm silná černá čára na bílém pozadí, umístěná vertikálně za zkumavkou je jasně viditelná.

účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

účinné od 1. 6. 2002Paraffinum perliquidum

účinné od 1. 6. 2002Lehký tekutý parafin

účinné od 1. 6. 2002CAS 8012-95-1

účinné od 1. 6. 2002Je to čištěná směs tekutých nasycených uhlovodíků.

účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

účinné od 1. 6. 2002Bezbarvá průsvitná olejovitá kapalina. V denním světle nejeví fluorescenci. Je prakticky nerozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%, mísitelný s uhlovodíky.

účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: A a C.

účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. tvrdého parafinu.
2. účinné od 1. 6. 2002B. 1 ml se ve zkumavce opatrně vaří asi 30 s za plynulého třepání s 1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS. Po ochlazení na pokojovou teplotu se oddělí dvě vrstvy. K vodné vrstvě se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok se zbarví červeně.
3. účinné od 1. 6. 2002C. Zkouška Viskozita, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

účinné od 1. 6. 2002Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml se přidá 20 ml vroucí vody R a silně se 1 min třepe. Vodná vrstva se oddělí a zfiltruje. K 10 ml filtrátu se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Ke změně zbarvení roztoku na růžové se spotřebuje nejvýše 0,1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

účinné od 1. 6. 2002Relativní hustota (2.2.5). 810 až 875.

účinné od 1. 6. 2002Viskozita (2.2.9). 25 mPa.s až 80 mPa.s.

účinné od 1. 6. 2002Polycyklické aromatické uhlovodíky. Použijí se zkoumadla pro spektrofotometru. 25,0 ml se převede do dělicí nálevky na 125 ml s nenamazanými zabroušenými částmi (zátka, uzavírací kohout) a přidá se 25 ml hexanu R předem dvakrát protřepaného s objemovým dílem dimethylsulfoxidu R, odpovídajícím pětině objemu hexanu. Po promíchání se přidá 5,0 ml dimethylsulfoxidu R, silně se 1 min třepe a nechá se stát, dokud se nevytvoří dvě čiré vrstvy. Spodní vrstva se převede do druhé dělicí nálevky, přidají se 2 ml hexanu R a směs se silně protřepe. Nechá se stát, dokud se nevytvoří dvě čiré vrstvy. Spodní vrstva se oddělí a měří se absorbance (2.2.25) při 260 nm až 420 nm za použití kontrolní tekutiny, kterou je čirá spodní vrstva získaná silným třepáním 5,0 ml dimethylsulfoxidu R s 25 ml hexanu R po dobu 1 min. Připraví se porovnávací roztok naftalenu R (7,0 mg/l) v trimethylpentanu R a měří se absorbance v maximu při 275 nm za použití trimethylpentanu R jako kontrolní tekutiny. Absorbance zkoušeného roztoku měřená při 260 nm až 420 nm není při žádné vlnové délce větší než jedna třetina absorbance porovnávacího roztoku při 275 nm.

účinné od 1. 6. 2002Snadno zuhelnitelné látky. Do zkumavky se zabroušenou zátkou o délce asi 125 mm a o vnitřním průměru 18 mm dělené na 5 ml a 10 ml, umyté kyselinou chromsírovou R, vypláchnuté vodou R a vysušené se převede 5 ml zkoušené látky. Přidá se 5 ml kyseliny sírové prosté dusíku R (95,0% až 95,5% H₂SO₄), uzavře se a silně, jak je možné, se ve směru podélné osy zkumavky po dobu 5 s třepe. Zkumavka se otevře a ihned se umístí do vodní lázně tak, aby se nedotýkala dna nebo stěn lázně, a zahřívá se 10 min. Po 2 min, 4 min, 6 min a 8 min se zkumavka vyjme z vodní lázně a 5 s se silně třepe ve směru podélné osy zkumavky. Na konci desetiminutového zahřívání se zkumavka vyjme z lázně, nechá se stát 10 min a potom se 5 min odstřeďuje při 2000 g_n. 4 ml horní vrstvy se převedou do čisté zkumavky. Roztok není zbarven intenzivněji (2.2.2, Metoda I) než 4 ml směsi 0,6 ml standardního barevného roztoku H a 9,4 ml kyseliny chlorovodíkové 1% RS. Spodní vrstva není zbarvena intenzivněji (2.2.2, Metoda I) než směs 0,5 ml základního modrého roztoku, 1,5 ml základního červeného roztoku, 3,0 ml základního žlutého roztoku a 2 ml kyseliny chlorovodíkové 1%RS.

účinné od 1. 6. 2002Pevné parafíny. Zahřívá se vhodné množství zkoušené látky při 100 °C po dobu 2 h a ochladí se v exsikátoru nad kyselinou sírovou R. Převede se do skleněné zkumavky s vnitřním průměrem asi 25 mm, zkumavka se uzavře a ponoří se do vody s ledem. Po 4 h je tekutina dostatečně čirá tak, že 0,5 mm silná černá čára na bílém pozadí umístěná vertikálně za zkumavkou, je jasně viditelná.

účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

účinné od 1. 6. 2002Paraffinum solidum

účinné od 1. 6. 2002Tvrdý parafin

účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Paraffinum durum

účinné od 1. 6. 2002CAS 8002-74-2

účinné od 1. 6. 2002Je to čištěná směs tuhých nasycených uhlovodíků získaných hlavně z ropy. Může obsahovat vhodnou antioxidační přísadu.

účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

účinné od 1. 6. 2002Bezbarvá nebo bílá hmota. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, prakticky nerozpustný v lihu 96%. Roztavená zkoušená látka v denním světle nejeví fluorescenci.

účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: A a C.

účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. tvrdého parafinu.
2. účinné od 1. 6. 2002B. Zkouška Kysele nebo zásaditě reagující látky, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
3. účinné od 1. 6. 2002C. Teplota tání (2.2.16). 50 °C až 61 °C.

účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

účinné od 1. 6. 2002Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 15 g se přidá 30 ml vroucí vody R a silně se 1 min třepe. Směs se ochladí a vrstvy se oddělí. K 10 ml vodné vrstvy se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 1,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. K dalším 10 ml vodné vrstvy se přidá 0,1 ml červeně methylové RS; roztok je žlutý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

účinné od 1. 6. 2002Polycyklické aromatické uhlovodíky. Použijí se zkoumadla pro absorpční spektrofotometru v ultrafialové oblasti. 0,50 g se rozpustí v 25 ml heptanu R a směs se převede do 125ml dělicí nálevky s nenamazanými zabroušenými částmi (zátka, uzavírací kohout). Přidá se 5,0 ml dimethylsulfoxidu R, silně se 1 min třepe a nechá se stát, dokud se nevytvoří dvě čiré vrstvy. Spodní vrstva se převede do druhé dělicí nálevky, přidají se 2 ml heptanu R a směs se silně protřepe. Nechá se stát, dokud se nevytvoří dvě čiré vrstvy. Spodní vrstva se oddělí a měří se absorbance (2.2.25) při 265 nm až 420 nm za použití kontrolní tekutiny, kterou je čirá spodní vrstva získaná silným třepáním 5,0 ml dimethylsufoxidu R s 25 ml heptanu R po dobu 1 min. Připraví se porovnávací roztok naftalenu R (7,0 mg/l) v dimethylsulfoxidu R a měří se absorbance tohoto roztoku v maximu při 278 nm za použití dimethylsulfoxidu R jako kontrolní tekutiny. Absorbance zkoušeného roztoku měřená při 265 nm až 420 nm není při žádné vlnové délce větší než jedna třetina absorbance porovnávacího roztoku při 278 nm.

účinné od 1. 6. 2002Sírany (2.4.13). 2,0 g roztavené zkoušené látky se převedou do 50ml dělicí nálevky se zabroušenou zátkou. Přidá se 30 ml vroucí vody destilované R, 1 min se silně třepe a potom se zfiltruje. 15 ml filtrátu vyhovuje limitní zkoušce na sírany (150 µg/g).

účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

účinné od 1. 6. 2002Označování

účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, název a množství přidaného antioxidantu.

1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002152. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Pepsini pulvis a Pergolidi mesilas znějí:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002Pepsini pulvis

   účinné od 1. 6. 2002Pepsin práškový

   účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Pepsinum

   účinné od 1. 6. 2002CAS 9001-75-6

   účinné od 1. 6. 2002Je to přípravek ze žaludeční sliznice prasat, skotu nebo ovcí. Obsahuje žaludeční proteinasy, které jsou účinné v kyselém prostředí (pH 1 až 5). Počítáno na vysušenou látku, účinnost je nejméně 0,5 Ph.Eur.j. v miligramu.

   účinné od 1. 6. 2002Výroba

   účinné od 1. 6. 2002Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

   účinné od 1. 6. 2002Zvířata, ze kterých se pepsin získává, musí splňovat požadavky oprávněné autority na zdraví zvířat určených pro konzumaci lidmi.

   účinné od 1. 6. 2002Musí se dokázat, v jakém rozsahu dovolí výrobní postup inaktivaci nebo odstranění jakékoliv kontaminace viry nebo jinými původci infekce.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo slabě žlutý krystalický nebo amorfní hygroskopický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%. Vodný roztok může slabě opalizovat a mít slabě kyselou reakci.

   účinné od 1. 6. 2002Zkouška totožnosti

   účinné od 1. 6. 200230 mg modře fibrinové R se rozmělní v třecí misce a suspenduje se ve 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS2. Suspenze se filtruje přes filtrační papír, který se pak promývá kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS2 do získání bezbarvého filtrátu. Ve filtračním papíru se udělá otvor a modř fibrinová R se vymývá 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS2 do kuželové baňky. Před použitím se protřepe. Množství zkoušené látky odpovídající nejméně 20 Ph.Eur.j., se rozpustí ve 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS2 a pH se upraví na hodnotu 1,6 ±0,1. 1 ml tohoto roztoku se přenese do zkumavky obsahující 4 ml suspenze modře fibrinové R, promíchá se, umístí se za opatrného protřepávání do vodní lázně při 25 °C. Současně se stejným způsobem provede slepá zkouška za použití 1 ml vody R. Po 15min zahřívání je kontrolní roztok získaný při slepé zkoušce bezbarvý a roztok se zkoušenou látkou je modrý.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 0,500 g se suší 4 h nad oxidem fosforečným R při 60 °C a tlaku nepřevyšujícím 670 Pa.

   účinné od 1. 6. 2002Mikrobiální znečištění (2.6.12). Celkový počet živých aerobních mikroorganismů je nejvýše 10⁴ v gramu, stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení účinnosti

   účinné od 1. 6. 2002Stanoví se porovnáním množství peptidů nevysrážených kyselinou trichloroctovou RS a stanovených za použití zkoumadla fosfomolybdenan-wolframového R, uvolněných za 1 min z roztoku substrátu hemoglobinu RS s množstvím peptidů uvolněných pepsinem práškovým BRP ze stejného substrátu a za stejných podmínek.

   účinné od 1. 6. 2002Během přípravy zkoušeného a porovnávacího roztoku je třeba se vyvarovat jejich třepání a zpěnění.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Těsně před použitím se připraví roztok zkoušené látky v kyselině chlorovodíkové zředěné RS2 s předpokládanou účinností 0,5 Ph.Eur.j. v mililitru, je-li třeba, upraví se pH kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na hodnotu 1,6 ±0,1 a zředí se na příslušný objem.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. Méně než 15 min před použitím se připraví roztok pepsinu práškového BRP obsahující 0,5 Ph.Eur.j. v 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS2, je-li třeba, upraví se pH kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na hodnotu 1,6 ±0,1 a zředí se na příslušný objem.

   účinné od 1. 6. 2002Zkumavky se označí duplicitně T, T_b, S₁, S_1b, S₂, S_2b, S₃, S_3b a jedna zkumavka se označí B.

   účinné od 1. 6. 2002Přidá se kyselina chlorovodíková RS2 následujícím způsobem:

   1. účinné od 1. 6. 20021,0 ml do zkumavky označené B,
   2. účinné od 1. 6. 20020,5 ml do zkumavek označených S₁ a S_1b,
   3. účinné od 1. 6. 20020,25 ml do zkumavek označených S₂, S_2b, T a T_b.
   4. účinné od 1. 6. 2002Přidá se porovnávací roztok následujícím způsobem:
   5. účinné od 1. 6. 20020,5 ml do zkumavek označených S₁ a S_1b,
   6. účinné od 1. 6. 20020,75 ml do zkumavek označených S₂ a S_2b,
   7. účinné od 1. 6. 20021,0 ml do zkumavek označených S₃ a S_3b.

   účinné od 1. 6. 2002Přidá se 0,75 ml zkoušeného roztoku do zkumavek označených T a T_b.

   účinné od 1. 6. 2002Do zkumavek S_1b, S_2b, S_3b, T_b a B se přidá 10,0 ml kyseliny trichloroctové RS. Roztoky se třepáním promíchají.

   účinné od 1. 6. 2002Zkumavky a hemoglobin RS se umístí do vodní lázně při teplotě (25 ±0,1) °C. Je-li dosaženo rovnoměrné teploty, přidá se 5,0 ml hemoglobinu RS do zkumavek S_1b, S_2b, S_3b, T_b a B a promíchá se.

   účinné od 1. 6. 2002V čase 0 se přidá 5,0 ml hemoglobinu RS v 30s intervalech postupně do zkumavek S₁, S₂, S₃ a T, které se po každém přídavku promíchají.

   účinné od 1. 6. 2002Přesně 10 min po přidání hemoglobinu RS a v intervalech 30 s se reakce zastaví přidáním 10,0 ml kyseliny trichloroctové RS do zkumavek S₁, S₂, S₃ a T (použije se pevná dělená pipeta nebo automatická pipeta s odvzdušněním) a promíchá se.

   účinné od 1. 6. 2002Obsah každé zkumavky (zkoušené roztoky, porovnávací roztoky i kontrolní roztok) se přefiltruje dvakrát přes vhodný filtrační papír, který byl předem promyt roztokem kyseliny trichloroctové R (50 g/l), pak vodou R a vysušen. Prvních 5 ml filtrátu se odstraní. 3,0 ml každého filtrátu se převede odděleně do zkumavek s 20 ml vody R a promíchá se.

   účinné od 1. 6. 2002Vhodný filtrační papír vyhovuje následující zkoušce: 5 ml roztoku kyseliny trichloroctové R (50 g/l) se zfiltruje přes bílý filtračního papír o průměru 7 cm. Absorbance (2.2.25) filtrátu měřená při 275 nm proti nefiltrovanému roztoku kyseliny trichloroctové R jako kontrolní tekutině je menší než 0,04.

   účinné od 1. 6. 2002Do každé zkumavky se přidá 1,0 ml hydroxidu sodného RS a 1,0 ml zkoumadla fosfomolybdenan-wolframového R počínaje kontrolním roztokem a pak zkoušenými a porovnávacími roztoky v každé sadě v uvedeném pořadí. Výše uvedené operace jsou znázorněny v tabulce 1.

   účinné od 1. 6. 2002Po 15 min se měří absorbance (2.2.25) roztoků S₁, S₂, S₃, S_1b, S_2b, S_3b a T při 540 nm proti filtrátu získaném ze zkumavky B jako kontrolní tekutiny. Odečtou se průměrné hodnoty absorbance pro filtráty ze zkumavek S₁, S₂ a S₃ od průměrných hodnot absorbance pro filtráty ze zkumavek S_1b, S_2b, S_3b.

   účinné od 1. 6. 2002Sestrojí se kalibrační křivka opravených hodnot proti objemu použitého porovnávacího roztoku. Účinnost zkoušené látky se stanoví z rozdílu absorbance pro zkoušený roztok (T-T_b) zjištěné z kalibrační křivky. K výpočtu se použijí zřeďovací faktory.

   účinné od 1. 6. 2002Tab. 1

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1

   	Zkumavky
   	S1	S1b	s2	S2b	S3	S3b	T	Tb	B
   kyselina chlorovodíková zředěná RS2 (ml)	0,5	0,5	0,25	0,25			0,25	0,25	1,0
   porovnávací roztok (ml)	0,5	0,5	0,75	0,75	1,0	1,0
   zkoušený roztok (ml)							0,75	0,75
   kyselina trichloroctová RS (ml)		10,0		10,0		10,0		10,0	10,0
   zamíchá se		+		+		+		+	+
   vodní lázeň při 25 °C	+	+	+	+	+	+	+	+	+
   hemoglobin RS (ml)		5,0		5,0		5,0		5,0	5,0
   zamíchá se		+		+		+		+	+
   hemoglobin RS (ml)	5,0		5,0		5,0		5,0
   zamíchá se	+		+		+		+
   vodní lázeň při 25 °C, 10 min	+	+	+	+	+	+	+	+	+
   kyselina trichloroctová RS (ml)	10,0		10,0		10,0		10,0
   zamíchá se	+		+		+		+
   zfiltruje se	+	+	+	+	+	+	+	+	+

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede účinnost v Ph.Eur.j. v miligramu.

   účinné od 1. 6. 2002†† Pergolidi mesilas

   účinné od 1. 6. 2002Pergolidiummesilat

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat

   C20H30N2O3S2

   Mr 410,60

   CAS 66104-23-2

   účinné od 1. 6. 2002Je to (6aR,9R, 10aR)-9-[(methylthio)methyl]-7-propyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinoliniumme-thansulfonat¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,5 % až 102,0 % sloučeniny C₂₀H₃₀N₂O₃S₂.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96% a v dichlormethanu a velmi těžce rozpustný v acetonu.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Specifická optická otáčivost (2.2.7). -17° až -23°; počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,25 g v dimethylformamidu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety pergolidiummesilatu CRL.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 30,0 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 10 mg 4,4'-dimethoxybenzofenonu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. K 1 ml tohoto roztoku se přidají 2 ml zkoušeného roztoku a zředí se methanolem R na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1 ml/min:
   3. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze A - 5,0 ml morfolinu pro chromatografii R se smíchá s 995 ml vody R a pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 7,0. Použije se do 24 h,
   4. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze B - směs stejných objemových dílů acetonitrilu R, methanolu R a tetrahydrofuranu R,

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu

   Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
   0 - 35	70 → 0	30 → 100	lineární gradient
   35 - 40	0 → 70	100 → 30	návrat k počátečním podmínkám
   40 - 50	70	30	ustalování

   1. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) při nástřiku 20 μl byla nejméně 90 % celé stupnice zapisovače.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími 4,4'-dimethoxybenzofenonu (první pík) a pergolidu (druhý pík) je nejméně 2,0.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a).

   účinné od 1. 6. 2002Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,02 %).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 1 h ve vakuu při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Roztok A. 5,0 mg DL-methioninu R se rozpustí v 500 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS, přidá se 500 ml methanolu R a promíchá se.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 65,0 mg zkoušené látky se rozpustí v roztoku A a zředí se jím na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem A na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 65,0 mg pergolidiummesilatu CRL se rozpustí v roztoku A a zředí se jím na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem A na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R, methanolu R a směsi připravené následujícím způsobem: 2,0 g oktansulfonanu sodného R se rozpustí ve vodě R, přidá se 1,0 ml kyseliny octové bezvodé R a zředí se vodou R na 1000 ml (1 + 1 + 2). Průtoková rychlost je 1 ml/min,
   3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas pergolidu asi 9 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušku lze hodnotit, jestliže faktor symetrie píku pergolidu je nejvýše 1,5.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku.

   účinné od 1. 6. 2002Obsah C₂₀H₃₀N₂O₃S₂ se vypočítá z ploch píků a z deklarovaného obsahu pergolidiummesilatu CRL.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Venenum.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002Kvalifikované nečistoty:

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002A. R = SO-CH₃: (6aR,9R,10aR)-9-[(methylsulfinyl)methyl]-7-propyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin (pergolidsulfoxid).

   účinné od 1. 6. 2002Jiné detegovatelné nečistoty:

   účinné od 1. 6. 2002B. R = SO₂-CH₃: (6aR,9R,10aR)-9-[(metoylsulfonyl)methyl]-7-propyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin (pergolidsulfon).

   1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002153. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Pethidini hydrochloridum zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002§§ Pethidini hydrochloridum¹)

   účinné od 1. 6. 2002Pethidiniumchlorid

   účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Pethidinium chloratum

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Pethidini hydrochloridum1) Pethidiniumchlorid Synonymum. Pethidinium chloratum

   C15H22ClNO2

   Mr 283,80

   CAS 50-13-5

   účinné od 1. 6. 2002Je to 4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-1-methylpiperidiniumchlorid²). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₅H₂₂ClNO₂.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Vzhled. Bílý krystalický prášek.

   účinné od 1. 6. 2002Rozpustnost. Velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%.

   účinné od 1. 6. 2002Výroba

   účinné od 1. 6. 2002Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem, je výrobní metoda validována, aby se prokázalo, že obsah nečistoty B je nejvýše 0,1 μg/g.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: B a D.

   účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Teplota tání (2.2.14). 187 °C až 190 °C.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

   účinné od 1. 6. 2002Porovnání s referenčním spektrem Ph. Eur. pethidiniumchloridu.

   1. účinné od 1. 6. 2002C. 0,1 g se rozpustí v 10 ml ethanolu R a přidá se 10 ml trinitrofenolu RS; tvoří se krystalická sraženina, která po promytí vodou R a vysušení při 100 °C až 105 °C taje (2.2.14) při 186 °C až 193 °C. Smíchá se stejné množství sraženiny a zkoušené látky a stanoví se teplota tání směsi, která je alespoň o 20 °C nižší než teplota tání sraženiny.
   2. účinné od 1. 6. 2002D. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 5 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,2 ml červeně methylové RS a 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Po přidání 0,3 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS se roztok zbarví červeně.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistota B. Nejvýše 10 μg/g, pokud je určen k jinému než parenterálnímu použití.

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (a). 0,100 g se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 25,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (b). 0,125 g se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 10,0 mg pethidinu nečistoty A CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 12,5 mg 4-fenyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinuR se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (d). 5,0 ml porovnávacího roztoku (b) a 1,0 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Kolona:

   1. účinné od 1. 6. 2002- rozměry: délka 0,25 m, vnitřní průměr 4,0 mm;
   2. účinné od 1. 6. 2002- stacionární fáze: sférický silikagel oktadecylsilanizovaný s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 μm) se specifickým povrchem 340 m²/g, s velikostí pórů 10 nm a s obsahem uhlíku 19 %.

   účinné od 1. 6. 2002Mobilní fáze:

   1. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze A: smíchají se stejné objemové díly roztoku chloristanu sodného R (42,0 g/l) a roztoku kyseliny fosforečné R (11,6 g/l), pH se upraví triethylaminem R na hodnotu 2,0,
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze B: acetonitril R,

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Pethidini hydrochloridum1) Pethidiniumchlorid Synonymum. Pethidinium chloratum Vlastnosti Výroba Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)
   0 - 15	80 → 75	20 → 25
   15 - 31	75 → 55	25 → 45
   31 - 40	55	45
   40 - 41	55 → 80	45 → 20
   41 - 50	80	20

   účinné od 1. 6. 2002Průtoková rychlost. 1,0 ml/min.

   účinné od 1. 6. 2002Detekce. Spektrofotometr, 210 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Nástřik. Nastřikuje se po 50 μl zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (d).

   účinné od 1. 6. 2002Relativní retenční časy vzhledem k pethidinu (retenční čas je asi 24 min):

   1. účinné od 1. 6. 2002- nečistota B: asi 0,66;
   2. účinné od 1. 6. 2002- nečistota A: asi 0,68.

   účinné od 1. 6. 2002Test způsobilosti systému, porovnávací roztok (d):

   1. účinné od 1. 6. 2002- poměr signálu k šumu: nejméně 10 pro první pík,
   2. účinné od 1. 6. 2002- poměr píku k sedlu: nejméně 4; kde H_p je výška píku nečistoty B nad základní linií a H_v je výška nejnižšího bodu křivky oddělující tento pík a pík nečistoty A nad základní linií.

   účinné od 1. 6. 2002Limity:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nečistota B: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Nečistota B.

   účinné od 1. 6. 2002Nástřik: Nastřikuje se po 20 μl zkoušeného roztoku (a) a porovnávacího roztoku (a).

   účinné od 1. 6. 2002Limity:

   1. účinné od 1. 6. 2002- jakákoliv nečistota: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %);
   2. účinné od 1. 6. 2002- celkový obsah všech nečistot: nejvýše dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %);
   3. účinné od 1. 6. 2002- zanedbatelnost píků: 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,05 %).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 20020,200 g se rozpustí v 30 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 5 ml octanu rtuťnatého RS, 0,1 ml violeti krystalové RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS z fialově modrého do zeleného zbarvení.

   účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 28,38 mg C₁₅H₂₂ClNO₂.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Omamná látka.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro výrobu parenterálních lékových forem.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. R¹ = CH₃, R² = H: 4-fenyl-1-methylpiperidin,
   2. účinné od 1. 6. 2002C. R¹ = CH₃, R² = COOH: kyselina 4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylová,
   3. účinné od 1. 6. 2002D. R¹ = CH₃, R² = CO-O-CH₃: methyl-4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylat³),
   4. účinné od 1. 6. 2002E. R¹ = H, R² = CO-O-CH₂-CH₃: ethyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat⁴),
   5. účinné od 1. 6. 2002F. R¹ = CH₂-C₆H₅, R² = COOH: kyselina 1-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylová,
   6. účinné od 1. 6. 2002G. R¹ = CH₃, R² = CO-O-CH(CH₃)₂: isopropyl-4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylat⁵),
   7. účinné od 1. 6. 2002H. R¹ = CH₂-C₆H₅, R² = CO-O-CH₂-CH₃: ethyl-1-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat⁶),
   8. účinné od 1. 6. 2002J. R¹ = CH₂-CH₃, R² = CO-O-CH₂-CH₃: ethyl-1-ethyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat⁷),

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. 4-fenyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

   účinné od 1. 6. 2002 a enantiomer

   1. účinné od 1. 6. 2002I. ethyl-(4RS)-4-fenyl-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-karboxylat⁸).
   2. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002154. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Phenobarbitalum natricum doplňuje článek Phenolphthaleinum, který zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Phenolphthaleinum

   účinné od 1. 6. 2002Fenolftalein

   účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Phenolphtaleinum

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Pethidini hydrochloridum1) Pethidiniumchlorid Synonymum. Pethidinium chloratum Vlastnosti Výroba Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Phenolphthaleinum Fenolftalein Synonymum. Phenolphtaleinum

   C20H14O4

   Mr 318,32

   CAS 77-09-8

   účinné od 1. 6. 2002Je to 3,3-bis(4-hydroxyfenyl)-3H-isobenzofuran-1-on. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₀H₁₄O₄.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%.

   účinné od 1. 6. 2002Taje při asi 260 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 25,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml (roztok A). Ke 2,0 ml roztoku A se přidá 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se lihem 96% R na 50,0 ml (roztok A₁). K 10,0 ml roztoku A se přidá 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se lihem 96% R na 50,0 ml (roztok A₂). K 2,0 ml roztoku A se přidá 5,0 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a zředí se lihem 96% R na 50,0 ml (roztok B). Měří se absorbance (2.2.25) roztoku A₁ při 220 nm až 250 nm; roztok A₁ vykazuje absorpční maximum při 229 nm. Specifická absorbance v maximu při 229 nm je 922 až 1018. Měří se absorbance roztoku A₂ při 250 nm až 300 nm; roztok A₂ vykazuje absorpční maximum při 276 nm. Specifická absorbance v maximu při 276 nm je 142 až 158. Měří se absorbance roztoku B při 230 nm až 270 nm; roztok B vykazuje absorpční maximum při 249 nm. Specifická absorbance v maximu při 249 nm je 744 až 822.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Asi 10 mg se rozpustí v lihu 96% R a přidá se 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS; roztok je červený. Přidá se 5 ml kyseliny sírové zředěné RS; roztok se odbarví.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Roztok S. K 2,0 g se přidá 40 ml vody destilované R, zahřeje se k varu, ochladí se a zfiltruje.

   účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. 0,20 g se rozpustí v 5 ml lihu 96% R. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₇ (2.2.2, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,15 ml modře bromthymolové RS1 a 0,05 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Přidá se 0,10 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je modrý.

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F₂₅₄ pro TLC R.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,5 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí lihem 96% R na 10 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 25 mg fluorenu R se rozpustí v lihu 96% R, přidá se 0,5 ml zkoušeného roztoku a zředí se lihem 96% R na 10 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a dichlormethanu R (50 + 50) po dráze odpovídající dvěma třetinám délky vrstvy. Vrstva se usuší na vzduchu, pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 run, vystaví se působení par amoniaku a opět se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

   účinné od 1. 6. 2002Chloridy (2.4.4). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na sírany (200 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 3 g se zahřívají 5 min na vodní lázni s 50 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Potom se směs zfiltruje, filtrát se odpaří téměř do sucha a zbytek se rozpustí ve 30 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 20020,100 g se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu R, přidá se 5 ml uhličitanu sodného RS, 10 ml hydrogenuhličitanu sodného RS, 35 ml vody R a 50,0 ml jodu 0,05 mol/l VS. Potom se přidá 10 ml dichlormethanu R, 20 ml kyseliny sírové zředěné RS a titruje se nadbytek jodu thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS. Před koncem titrace se přidá 0,3 ml škrobu RS jako indikátor. Provede se slepá zkouška.

   účinné od 1. 6. 20021 ml jodu 0,05 mol/l VS odpovídá 3,979 mg C₂₀H₁₄O₄.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002155. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Phenylhydrargyri boras zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Phenylhydrargyri boras

   účinné od 1. 6. 2002Fenylhydrargyriumborat

   účinné od 1. 6. 2002Synonyma. Phenylhydrargyrum boricum, Hydrargyrum phenylboricum, boritan fenylrtuťnatý

   účinné od 1. 6. 2002CAS 8017-88-7

   účinné od 1. 6. 2002Je to sloučenina skládající se z ekvimolárních podílů fenylhydrargyriumorthoboratu¹) (C₁₂H₁₃BHg₂O₄; M_r 633,23) nebo jeho dehydratované formy (metaborat, C₁₂H₁₁BHg₂O₃; M_r 615,21) a fenylhydrargyriumhydroxidu (C₆H₆HgO; M_r 294,70) nebo směsi obou sloučenin. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 64,5 % až 66,0 % Hg (A_r 200,59) a 9,8 % až 10,3 % boritanů (vyjádřeno jako H₃BO₃; M_r 61,83).

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek nebo bezbarvé, lesklé krystaly. Je těžce rozpustný ve vodě a v lihu 96%.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. fenylhydrargyriumboratu.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Ke 2 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 8 ml vody R a 0,1 ml sulfidu sodného RS; vzniká bílá sraženina, která zahříváním pomalu tmavne.
   3. účinné od 1. 6. 2002C. Asi 20 mg se rozpustí ve 2 ml methanolu R. Roztok je čirý a bezbarvý, po zapálení hoří plamenem na okraji zeleným.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 0,25 g se rozpustí nasypáním na povrch 25 ml vroucí vody R, ochladí se a zředí se vodou R na 25 ml. Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Ionizovaná rtuť. K 10 ml roztoku S se přidají 2 ml jodidu draselného RS a 3 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zfiltruje se. Filtrát je bezbarvý. Sraženina se promyje 3 ml vody R a promývací tekutina se přidá k filtrátu. Ke spojeným filtrátům se přidají 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a zředí se vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2.4.8). Porovnávací roztok se připraví za použití směsi 2,5 ml základního roztoku olova (2 μg Pb/ml) a 7,5 ml vody R.

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,5 %; suší se 0,50 g 15 h ±30 min v sušárně při 45 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Rtuť. 0,300 g se rozpustí ve 100 ml vody R, přidají se 3 ml kyseliny dusičné R a titruje se thiokyanatanem amonným 0,1 mol/l VS za použití 2 ml síranu amonno-železitého RS2 jako indikátoru do trvalého červenožlutého zbarvení.

   účinné od 1. 6. 20021 ml thiokyanatanu amonného 0,1 mol/l VS odpovídá 20,06 mg Hg.

   účinné od 1. 6. 2002Boritany. 0,600 g se zahřátím rozpustí ve 25 ml vody R. V horkém roztoku se rozpustí 10 g sorbitolu R, ochladí se, přidá se 0,5 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS do trvalého růžového zbarvení. Provede se slepá zkouška.

   účinné od 1. 6. 20021 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,18 mg H₃BO₃.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002156. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Piperazinum hexahydricum doplňuje článek Piretanidum, který zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Piretanidum

   účinné od 1. 6. 2002Piretanid

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Pethidini hydrochloridum1) Pethidiniumchlorid Synonymum. Pethidinium chloratum Vlastnosti Výroba Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Phenolphthaleinum Fenolftalein Synonymum. Phenolphtaleinum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Phenylhydrargyri boras Fenylhydrargyriumborat Synonyma. Phenylhydrargyrum boricum, Hydrargyrum phenylboricum, boritan fenylrtuťnatý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Piretanidum Piretanid

   C17H18N2O5S

   Mr 362,40

   CAS 55837-27-9

   účinné od 1. 6. 2002Je to kyselina 4-fenoxy-3-(Pyrrolidin-1-yl)-5-sulfamoylbenzoová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₇H₁₈N₂O₅S.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Žlutobílý až nažloutlý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v ethanolu.

   účinné od 1. 6. 2002Vykazuje polymorfismus.

   účinné od 1. 6. 2002Zkouška totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety piretanidu CRL. Pokud se spektra látek v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená i referenční látka v minimálním množství acetonu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. 0,1 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ₄ (2.2.2, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů ethanolu R, acetonitrilu R a vody R (10 + 45 + 45) a zředí se stejnou směsí na 20,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 10 mg piretanidu CRL a 3 mg piretanidu nečistoty A CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů ethanolu R, acetonitrilu R a vody R (10 + 45 + 45) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 0,3 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů ethanolu R, acetonitrilu R a vody R (10 + 45 +45) na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku připraveného takto: 1 ml kyseliny trifluoroctové R se přidá k 500 ml vody R, přidá se 1 ml triethylaminu R a zředí se vodou R na 1000 ml (35 + 65). Průtoková rychlost je 1 ml/min,
   3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 232 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je relativní retenční čas nečistoty A asi 0,9. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky nečistoty A a piretanidu je nejméně 2.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 3,33násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 20020,300 g se rozpustí ve 25 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

   účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 36,24 mg C₁₇H₁₈N₂O₅S.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. kyselina 4-fenoxy-3-(1H-pyrrol-1-yl)-5-sulfamoylbenzoová,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. methyl-3-{[(dimethylamino)methylen]sulfamoyl}-4-fenoxy-5-(pyrrolidin-1-yl)benzoat¹),

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002C. kyselina 4-(pyrrolidin-1-yl)dibenzo[b,d]furan-2-karboxylová.
   2. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002157. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Piroxicamum zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Piroxicamum¹)

   účinné od 1. 6. 2002Piroxikam

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Pethidini hydrochloridum1) Pethidiniumchlorid Synonymum. Pethidinium chloratum Vlastnosti Výroba Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Phenolphthaleinum Fenolftalein Synonymum. Phenolphtaleinum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Phenylhydrargyri boras Fenylhydrargyriumborat Synonyma. Phenylhydrargyrum boricum, Hydrargyrum phenylboricum, boritan fenylrtuťnatý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Piretanidum Piretanid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Piroxicamum1) Piroxikam

   C15H13N3O4S

   Mr 331,35

   CAS 36322-90-4

   účinné od 1. 6. 2002Je to 4-hydroxy-2-methyl-3-[(2-pyridyl)aminokarbonyl]-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C₁₅H₁₃N₃O₄S.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo slabě žlutý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v ethanolu.

   účinné od 1. 6. 2002Vykazuje polymorfismus.

   účinné od 1. 6. 2002Zkouška totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety piroxikamu CRL. Tablety se připraví s bromidem draselným R. Pokud se spektra získaná v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka v minimálním objemu dichlormethanu R, odpaří se do sucha na vodní lázni a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 75 mg se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v acetonitrilu R a zředí se jím na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 10 mg piroxikamu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonitrilem R na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí acetonitrilem R na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (6,81 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 3,0 (40 + 60); průtoková rychlost je 1 ml/min,
   3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se po 20 μl každého roztoku. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času piroxikamu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže profil chromatogramu porovnávacího roztoku (a) odpovídá profilu chromatogramu piroxikamu pro test způsobilosti CRL, relativní retenční čas píku nečistoty B je asi 0,85 a faktor symetrie je nejvýše 1,5.

   účinné od 1. 6. 2002Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %) a součet ploch těchto píků není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 20020,250 g se rozpustí v 60 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

   účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 33,14 mg C₁₅H₁₃N₃O₄S.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 2-pyridylamin,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. 4-hydroxy-3-[(2-pyridyl)aminokarbonyl]-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002C. 4-hydroxy-3-karbamoyl-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002D. R = CH₃: 2-[(methoxykarbonyl)methyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid,
   2. účinné od 1. 6. 2002E. R = C₂H₅: 2-[(ethoxykarbonyl)methyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid,
   3. účinné od 1. 6. 2002F. R = CH(CH₃)₂: 2-[(isopropyloxykarbonyl)methyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002G. R¹ = CH₃, R² = H: 4-hydroxy-3-methoxykarbonyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,
   2. účinné od 1. 6. 2002H. R¹ = C₂H₅, R² = H: 3-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,
   3. účinné od 1. 6. 2002I. R¹ = CH(CH₃)₂, R² = H: 4-hydroxy-3-isopropyloxykarbonyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,
   4. účinné od 1. 6. 2002J. R¹ = CH₃, R² = CH₃: 4-hydroxy-3-methoxykarbonyl-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,
   5. účinné od 1. 6. 2002K. R¹ = C₂H₅, R² = CH₃: 3-ethoxykarbonyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid,
   6. účinné od 1. 6. 2002L. R¹ = CH(CH₃)₂, R² = CH₃: 4-hydroxy-3-isopropyloxykarbonyl-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid.

   účinné od 1. 6. 2002Následující vzory chromatogramů jsou pouze pro informaci a nejsou součástí požadavků článku.

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002Obr. 1 Vzorový chromatogram s nečistotami společnými pro tři způsoby syntézy a s nečistotami „methylového“ způsobu zpracování

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002Obr. 2 Vzorový chromatogram s nečistotami společnými pro tři způsoby syntézy a s nečistotami „ethylového“ způsobu zpracování

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002Obr. 3 Vzorový chromatogram s nečistotami společnými pro tři způsoby syntézy a s nečistotami „isopropylového“ způsobu zpracování

   1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002158. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Plasma humanum ad separationem zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002Plasma humanum ad separationem

   účinné od 1. 6. 2002Lidská plazma pro frakcionaci

   účinné od 1. 6. 2002Je to tekutá část lidské krve zbývající po oddělení buněčných elementů z krve odebrané do obalu s antikoagulačním roztokem nebo oddělená průběžnou filtrací nebo odstřeďováním nesrážlivé krve během plazmaferézy. Je určena k výrobě přípravků z plazmy.

   účinné od 1. 6. 2002Výroba

   účinné od 1. 6. 2002Dárci

   účinné od 1. 6. 2002Může se odebrat pouze pečlivě vybraným zdravým dárcům, u nichž je co možná nejvíce zjištěno lékařskou prohlídkou, laboratorními zkouškami krve a z anamnézy, že jsou prosti zjistitelných původců těch nákaz, které se mohou přenést přípravky z plazmy. Doporučení v této oblasti jsou vypracována Radou Evropy v dokumentu o přípravě, použití a jištění jakosti krevních složek (Recommendation No. R (95) 15 on the preparation, use and quality assurance of blood components nebo následující revize) a Evropskou unií v dokumentu rady z 29. června 1998 o vhodnosti dárců krve a plazmy a vyšetření darované krve v Evropském společenství (Council Recommendation of 29 June 1998 on the suitability of blood and plasma donors and the screening of donated blood in the European Community (98/463/EC).

   účinné od 1. 6. 2002Imunizace dárců. Záměrná imunizace dárců pro získání imunoglobulinů se specifickými aktivitami se může provést v případě, kdy nelze od přirozeně imunizováných dárců zajistit dostatečné množství látky odpovídající kvality. Doporučení pro takovou imunizaci jsou formulována Světovou zdravotnickou organizací v požadavcích na odběry, zpracování a kontrolu jakosti krve, krevních složek a derivátů plazmy (Requirements for the collection, processing and quality control of blood, blood components and plasma derivatives, WHO Technical Report Series No. 840, 1994 nebo následující revize).

   účinné od 1. 6. 2002Záznamy. Záznamy o dárcích a provedených odběrech se uchovávají tak, aby při dodržení příslušného stupně důvěrnosti dat týkajících se osoby dárce bylo možno zpětně vyhledat původ každého odběru ve směsi plazmy a výsledky příslušného posouzení způsobilosti a laboratorních zkoušek.

   účinné od 1. 6. 2002Laboratorní zkoušky. Při každém odběru se provádějí laboratorní zkoušky na zjištění následujících virových markerů:

   1. účinné od 1. 6. 20021. protilátek proti viru lidské imunodeficience typ 1 (anti HIV-1),
   2. účinné od 1. 6. 20022. protilátek proti viru lidské imunodeficience typ 2 (anti HIV-2),
   3. účinné od 1. 6. 20023. povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg),
   4. účinné od 1. 6. 20024. protilátek proti viru hepatitidy C (anti-HCV).

   účinné od 1. 6. 2002K dosažení úplné shody ve výsledcích laboratorních zkoušek, může oprávněná autorita požadovat také vyšetření hladiny alanin-aminotransferasy (ALT).

   účinné od 1. 6. 2002Užívané zkušební metody mají přiměřenou citlivost a specificitu a jsou schváleny oprávněnou autoritou. Pokud se při jakékoliv z těchto zkoušek opakovaně zjistí reaktivní nález, odběr se vyřadí.

   účinné od 1. 6. 2002Jednotlivé odběry plazmy

   účinné od 1. 6. 2002Plazma se připravuje metodou, která co možná nejdokonaleji odstraňuje krevní buňky a buněčnou drť. Ať se připravuje z lidské krve nebo plazmaferézou, odděluje se plazma od buněk metodou, která umožní vyloučit kontaminaci mikroorganismy. Do plazmy se nepřidávají žádné protibakteriální ani protiplísňové přísady. Obaly vyhovují požadavkům na skleněné obaly (3.2.1) nebo na obaly z plastů na krev a krevní složky (3.2.3). Obaly jsou uzavřeny tak, aby se předešlo kontaminaci.

   účinné od 1. 6. 2002Pokud se spojují dvě nebo více jednotek (tj. množství připravené z jednoho odběru) plazmy před zmrazením, používá se ke spojení obalů speciální přístroj ke sterilnímu spojení hadiček, nebo se spojení provede za aseptických podmínek za použití obalů, které nebyly předtím použity.

   účinné od 1. 6. 2002Plazma získaná plazmaferézou a určená k získání bílkovin, které jsou v plazmě labilní, se rychle zmrazí na teplotu -30 °C nebo nižší, co možná nejdříve, nejpozději však do 24 h od odběru.

   účinné od 1. 6. 2002Plazma získaná z plné krve a určená k získání bílkovin, které jsou v plazmě labilní se oddělí od buněčných elementů a rychle se zmrazí na teplotu -30 °C nebo nižší, co možná nejdříve, nejpozději však do 24 h od odběru.

   účinné od 1. 6. 2002Plazma získaná z plné krve a určená pouze k získání bílkovin, které nejsou labilní v plazmě, se oddělí od buněčných elementů a zmrazí se na teplotu -20 °C nebo nižší, co možná nejdříve, nejpozději však do 72 h od odběru.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení celkových bílkovin a faktoru VIII se neprovádějí u každé jednotky plazmy. To je spíše dáno zásadami správné výrobní praxe; stanovení účinnosti faktoru VIII je důležité pro plazmu určenou pro přípravu koncentrátů labilních bílkovin.

   účinné od 1. 6. 2002Celkový obsah bílkovin v jednotce plazmy závisí na obsahu sérových bílkovin dárce a na stupni naředění během odběru. Když se plazma získá od vhodného dárce a odebere do zamýšleného množství antikoagulačního roztoku, získá se celkový obsah bílkovin, který vyhovuje hranici 50 g v litru. Jestliže se do antikoagulačního roztoku odebere objem krve nebo plazmy menší než původně zamýšlený, nemusí výsledná plazma být nezbytně nevhodná pro smíchání k frakcionaci. Cílem správné výrobní praxe je dosažení předepsaného limitu pro všechny normální odběry.

   účinné od 1. 6. 2002Uchování faktoru VIII v odebrané surovině závisí na postupu při odběru a na dalším zacházení s krví a plazmou. Při správné praxi se obvykle dosahuje koncentrace 0,7 m.j. v mililitru, ale i plazma s nižší aktivitou se může použít k výrobě koncentrátů koagulačních faktorů. Cílem správné výrobní praxe je zachovat taková množství labilních bílkovin, kolik je možno.

   účinné od 1. 6. 2002Celkové bílkoviny. Nejméně 50 g/l. Stanoví se ve směsi nejméně deseti odběrů, která se zředí roztokem chloridu sodného R (9 g/l) tak, aby se získal roztok obsahující ve 2 ml asi 15 mg bílkovin. Ke 2,0 ml tohoto roztoku v centrifugační zkumavce s kulatým dnem se přidají 2 ml roztoku molybdenanu sodného R (75 g/l) a 2 ml směsi objemových dílů kyseliny sírové prosté dusíku R a vody R (1 + 30). Protřepe se, 5 min se odstřeďuje, supernatantní tekutina se sleje a převrácená zkumavka se nechá odkapat na filtrační papír. Ve zbytku se stanoví dusík mineralizací kyselinou sírovou (2.5.9) a obsah bílkovin se vypočítá vynásobením výsledku faktorem 6,25.

   účinné od 1. 6. 2002Faktor VIII. Nejméně 0,7 m.j./ml. Stanovuje se ve směsi nejméně deseti odběrů, které se, je-li třeba, nechají roztát při teplotě 37 °C. Provede se zkouška Stanovení účinnosti lidského koagulačního faktoru VIII (2.7.4) za použití porovnávací plazmy kalibrované na mezinárodní referenční přípravek pro stanovení účinnosti krevního koagulačního faktoru VIII v plazmě.

   účinné od 1. 6. 2002Směsná plazma

   účinné od 1. 6. 2002Při výrobě přípravků z plazmy se první homogenní směs plazmy (např. po odstranění kryoprecipitátu) zkouší na povrchový antigen hepatitidy B, na protilátky proti hepatitidě C a na protilátky proti HIV metodami s vhodnou citlivostí a specificitou; směs dává negativní výsledky v těchto zkouškách.

   účinné od 1. 6. 2002Směs se také zkouší na RNK viru hepatitidy C validovanou zkouškou Techniky amplifikace nukleových kyselin (2.6.21). Do zkoušky se zařadí pozitivní kontrola obsahující, 100 m.j./ml RNK viru hepatitidy C, a pro zkoušení na inhibitory se připraví vnitřní kontrola přidáním vhodného markeru ke vzorku směsi plazmy. Zkoušku lze hodnotit, jestliže reaguje pozitivní kontrola a výsledky vnitřní kontroly neprokazují přítomnost inhibitorů. Směs plazmy vyhovuje zkoušce, jestliže nereaguje na RNK viru hepatitidy C.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Před zmrazením čirá nebo slabě zakalená tekutina, bez viditelných známek hemolýzy; její barva je světle žlutá až zelená.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Zmrazená plazma se uchovává při teplotě -20 °C nebo nižší; pro frakcionaci se může použít ještě plazma, u které nejvýše jedenkrát teplota vystoupila nad -20 °C, a to nejvýše na 72 h, přičemž teplota nikdy nebyla vyšší než -5 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002Označení umožňuje identifikaci každého jednotlivého odběru a určení příslušného dárce.

   1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002159. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Polysorbatum 60 a Polysorbatum 80 znějí:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002Polysorbatum 60

   účinné od 1. 6. 2002Polysorbát 60

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002w + x + y + z = 20

   účinné od 1. 6. 2002CAS 9005-67-8

   účinné od 1. 6. 2002Je to směs parciálních esterů kyseliny stearové se sorbitolem a jeho anhydridů kopolymerovaných s asi 20 moly ethylenoxidu na každý mol sorbitolu a sorbitolanhydridů. Kyselina stearová používaná k esterifikaci může obsahovat další mastné kyseliny, zejména kyselinu palmitovou.

   účinné od 1. 6. 2002Výroba

   účinné od 1. 6. 2002Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Nažloutle hnědá gelovitá hmota, která se stává čirou kapalinou při teplotě nad asi 25 °C. Je mísitelný s vodou, s ethanolem, s ethylacetatem a s methanolem, prakticky nerozpustný v mastných olejích a v tekutém parafinu. Relativní hustota je asi 1,10.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 0,5 g se rozpustí při asi 50 °C ve vodě R a zředí se jí na 10 ml. Při třepání roztok silně pění. Přidá se 0,5 g chloridu sodného R a zahřeje se k varu. Vzniklý zákal zmizí během ochlazení na asi 50 °C.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Ke 4 g se přidá 40 ml roztoku hydroxidu draselného R (50 g/l) a vaří se 60 min pod zpětným chladičem ve vodní lázni. Po ochlazení na asi 80 °C se přidá 20 ml kyseliny dusičné zředěné RS a vaří se asi 10 min pod zpětným chladičem do odstranění emulze; mastná kyselina se oddělí na povrchu jako olejovitá kapalina. Po ochlazení na pokojovou teplotu se mastná kyselina přenese bez protřepání do dělicí nálevky za použití 100 ml etheru petrolejového R. Organická vrstva se promyje třikrát 10 ml vody R. Organická vrstva se odpaří do sucha na vodní lázni. Zbytek se suší 2 h v sušárně do vymizení zbytkových rozpouštědel. Číslo kyselosti (2.5.1) zbytku je 190 až 220; stanoví se s 0,50 g.
   3. účinné od 1. 6. 2002C. 0,1 g se rozpustí v 5 ml chloroformu R. Přidá se 0,1 g thiokyanatanu draselného R a 0,1 g dusičnanu kobaltnatého R a míchá se skleněnou tyčinkou; roztok zmodrá.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 2,0; stanoví se s 5,0 g rozpuštěnými v 50 ml předepsané směsi rozpouštědel.

   účinné od 1. 6. 2002Číslo hydroxylové (2.5.3, Metoda A). 81 až 96; stanoví se s 2,0 g.

   účinné od 1. 6. 2002Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 5,0.

   účinné od 1. 6. 2002Číslo zmýdelnění (2.5.6). 45 až 55; stanoví se s 2,0 g. Použije se 15,0 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS, před provedením titrace se zředí 50 ml lihu 96% R.

   účinné od 1. 6. 2002Redukující látky. 2,00 g se rozpustí ve 25 ml horké vody R, přidá se 25 ml kyseliny sírové zředěné RS a 0,1 ml feroinu RS. Titruje se hexanitratoceričitanem amonným 0,01 mol/l VS za stálého protřepávání do změny červeného zbarvení na zelenomodré, které je stálé 30 s. Provede se slepá zkouška. Spotřebují se nejvýše 2,0 ml hexanitratoceričitanu amonného 0,01 mol/l VS.

   účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   účinné od 1. 6. 2002Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %. Ke 2,00 g v křemenném nebo platinovém kelímku se přidá 0,5 ml kyseliny sírové R a zahřívá se 2 h na vodní lázni. Opatrně se žíhá při nízké teplotě do úplného zuhelnatění. K zuhelnatělé hmotě se přidají 2 ml kyseliny dusičné R a 0,25 ml kyseliny sírové R, opatrně se zahřívá, dokud se uvolňují bílé dýmy a žíhá se při teplotě 600 °C do vymizení všech černých částic. Nechá se vychladnout, zváží se a žíhání se opakuje vždy po 15 min do konstantní hmotnosti.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Polysorbatum 80

   účinné od 1. 6. 2002Polysorbát 80

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002CAS 9005-65-6

   účinné od 1. 6. 2002Je to směs parciálních esterů různých mastných kyselin, hlavně kyseliny olejové, se sorbitolem a jeho anhydridů kopolymerovaných s asi 20 moly ethylenoxidu na každý mol sorbitolu a sorbitolanhydridů. Frakce mastných kyselin může být rostlinného nebo živočišného původu. Obsahuje nejméně 60,0 % kyseliny olejové a 90,0 % až 110,0 % obsahu uvedeného v označení.

   účinné od 1. 6. 2002Výroba

   účinné od 1. 6. 2002Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

   účinné od 1. 6. 20022-Chlorethanol, ethylenglykol a diethylenglykol. Nejvýše 10 μg/g 2-chlorethanolu a nejvýše 0,25 % ethylenglykolu a diethylenglykolu celkem. Provede se head-space plynová chromatografie (2.2.28) za použití metody standardního přídavku.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 50 mg se naváží do 20ml lahvičky, přidají se 2,0 μl 2-propanolu R, lahvička se ihned uzavře a nechá se stát asi 2 min, v žádném případě ne více než 5 min.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 50 mg zkoušené látky se naváží do 20ml lahvičky, přidají se 2,0 μl roztoku obsahujícího 2-chlorethanol R (0,25 mg/ml), ethylenglykol R (31,25 mg/ml) a diethylenglykol R (31,25 mg/ml) ve 2-propanolu R, lahvička se ihned uzavře a nechá se stát asi 2 min, v žádném případě ne více než 5 min.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- head space vstřikovacího systému pro adsorpci a desorpci umístěného před chromatografickým systémem, který používá nerezovou ocelovou předkolonu délky 13,6 mm a vnitřního průměru 4 mm naplněnou ethylvinylbenzen-divinylbenzenem kopolymerem R jako adsorpční kolonu a helium pro chromatografi R jako nosný plyn při průtokové rychlosti 20 ml/min a přídavný plyn při průtokové rychlosti 20 ml/min. Lahvičky se odděleně umístí do vodní lázně při 110°C a během 5 min se začne probublávání, přičemž se adsorpční kolona udržuje na 50 °C; pokračuje se v probublávání po dobu 40 min. Pak se teplota adsorpční kolony zvýší na 210 °C a 5 min se nastřikuje do chromatografického systému,
   2. účinné od 1. 6. 2002- kapilární křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm se stěnou pokrytou makrogolem 20 000 pro chromatografii R (tloušťka filmu je 1 μm),
   3. účinné od 1. 6. 2002- helia pro chromatografi R jako nosného plynu s lineární rychlostí 60 cm/s,

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Pethidini hydrochloridum1) Pethidiniumchlorid Synonymum. Pethidinium chloratum Vlastnosti Výroba Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Phenolphthaleinum Fenolftalein Synonymum. Phenolphtaleinum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Phenylhydrargyri boras Fenylhydrargyriumborat Synonyma. Phenylhydrargyrum boricum, Hydrargyrum phenylboricum, boritan fenylrtuťnatý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Piretanidum Piretanid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Piroxicamum1) Piroxikam Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Plasma humanum ad separationem Lidská plazma pro frakcionaci Výroba Vlastnosti Uchovávání Označování Polysorbatum 60 Polysorbát 60 Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Polysorbatum 80 Polysorbát 80 Výroba

   	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámky
   kolona	0 - 6	60		izotermicky
   	6 - 16	60 → 110	5	lineární gradient
   	16 - 31	110 → 230	8	lineární gradient
   	31 - 36	230		izotermicky
   nástřikový prostor		150
   detektor		260

   1. účinné od 1. 6. 2002- plamenoionizačního detektoru.

   účinné od 1. 6. 2002Obsah 2-chlorethanolu, ethylenglykolu a diethylenglykolu se vypočítá z ploch píků a z koncentrace roztoků.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Olejovitá nažloutlá nebo nahnědle žlutá čirá kapalina. Je mísitelný s vodou, s ethanolem, s ethylacetatem a s methanolem, prakticky nerozpustný v mastných olejích a v parafinu tekutém.

   účinné od 1. 6. 2002Relativní hustota je asi 1,08. Viskozita při 25 °C je asi 400 mPa.s.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: B a C.

   účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: A, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 0,5 g se rozpustí ve vodě R při asi 50 °C a zředí se jí na 10 ml. Při třepání roztok silně pění. Přidá se 0,5 g chloridu sodného R a roztok se zahřeje k varu; vzniklý zákal zmizí během ochlazení na asi 50 °C.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. polysorbatu 80 při následujících vlnových délkách: 720 cm^-1, 1110 cm^-1, 1250 cm^-1, 1300 cm^-1, 1350 cm^-1, 1640 cm^-1, 1740 cm^-1, 2850 cm^-1, 2920 cm^-1 a 3480 cm^-1.
   3. účinné od 1. 6. 2002C. Stanovení obsahu je zároveň zkouškou totožnosti.
   4. účinné od 1. 6. 2002D. Ke 2 ml roztoku (50 g/l) se přidá 0,5 ml bromové vody R; směs se odbarví.
   5. účinné od 1. 6. 2002E. 0,1 g se rozpustí v 5 ml dichlormethanu R. Přidá se 0,1 g thiokyanatanu draselného R a 0,1 g dusičnanu kobaltnatého R a míchá se skleněnou tyčinkou; roztok zmodrá.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 2,0; stanoví se s 5,0 g rozpuštěnými v 50 ml předepsané směsi rozpouštědel.

   účinné od 1. 6. 2002Číslo hydroxylové (2.5.3, Metoda A). 65 až 80; stanoví se s 2,0 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Číslo peroxidové (2.5.5). Nejvýše 10.

   účinné od 1. 6. 2002Číslo zmýdelnění (2.5.6). 45 až 55; stanoví se s 2,0 g. Použije se 15,0 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS, před provedením titrace se zředí 50 ml vody R.

   účinné od 1. 6. 2002Zbytkový ethylenoxid a dioxan (2.4.25, Systém A). Nejvýše 1 μg/g zbytkového ethylenoxidu a nejvýše 10 μg/g zbytkového dioxanu. Při stanovení obsahu zbytkového dioxanu se k výpočtu použije korekční faktor 1/5.

   účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   účinné od 1. 6. 2002Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,25 %. Ke 2,00 g v křemenném nebo platinovém kelímku se přidá 0,5 ml kyseliny sírové R a zahřívá se 2 h na vodní lázni. Opatrně se žíhá při nízké teplotě do úplného zuhelnatění. K zuhelnatělé hmotě se přidají 2 ml kyseliny dusičné R a 0,25 ml kyseliny sírové R, pak se opatrně zahřívá, dokud se uvolňují bílé dýmy, a žíhá se při teplotě 600 °C do vymizení všech černých částic. Nechá se vychladnout, zváží se a žíhání se opakuje vždy po 15 min do konstantní hmotnosti.

   účinné od 1. 6. 2002Pyrogenní látky (2.6.8). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího pyrogenní látky, vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, při níž se vstříkne na 1 kg hmotnosti králíka 5,0 ml roztoku (2 mg/ml) zkoušené látky v roztoku chloridu sodného R (9 g/l).

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,10 g se v 25ml kuželové baňce rozpustí ve 2 ml hydroxidu sodného v methanolu RS1 a vaří se 30 min pod zpětným chladičem. Zpětným chladičem se přidají 2,0 ml roztoku fluoridu boritého R (140 g/l) v methanolu R a vaří se 30 min. Pak se zpětným chladičem přidají 4 ml heptanu R a vaří se 5 min. Po ochlazení se přidá 10,0 ml nasyceného roztoku chloridu sodného R, třepe se asi 15 s a přidá se takové množství nasyceného roztoku chloridu sodného R, aby horní vrstva vystoupila do hrdla baňky. 1 ml horní vrstvy se odebere a usuší se nad síranem sodným bezvodým R.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 0,02 g methyloleatu R se rozpustí v heptanu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí heptanem R na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřní stěnou pokrytou makrogolem 20 000 R (tloušťka filmu je 0,5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- helia pro chromatografii R jako nosného plynu při lineární rychlosti 50 cm/s,
   3. účinné od 1. 6. 2002- plamenoionizačního detektoru.

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Pethidini hydrochloridum1) Pethidiniumchlorid Synonymum. Pethidinium chloratum Vlastnosti Výroba Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Phenolphthaleinum Fenolftalein Synonymum. Phenolphtaleinum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Phenylhydrargyri boras Fenylhydrargyriumborat Synonyma. Phenylhydrargyrum boricum, Hydrargyrum phenylboricum, boritan fenylrtuťnatý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Piretanidum Piretanid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Piroxicamum1) Piroxikam Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Plasma humanum ad separationem Lidská plazma pro frakcionaci Výroba Vlastnosti Uchovávání Označování Polysorbatum 60 Polysorbát 60 Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Polysorbatum 80 Polysorbát 80 Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu

   	Čas (min)	Teplota (°C)	Rychlost (°C/min)	Poznámky
   kolona	0 - 4	70		izotermicky
   	4 - 38	70 → 240	5	lineární gradient
   	38 - 53	240		izotermicky
   nástřikový prostor		280

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 0,1 μl zkoušeného roztoku a 0,1 μl porovnávacího roztoku. Retenční čas methylesteru kyseliny olejové je asi 35 min. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času hlavního píku. Z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku se vypočítá obsah kyseliny olejové v procentech metodou normalizace. Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,16 %).

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede:

   1. účinné od 1. 6. 2002- obsah kyseliny olejové ve frakci mastných kyselin,
   2. účinné od 1. 6. 2002- kde je to vhodné, zda je látka prostá pyrogenních látek.

   1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002160. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Primaquini diphosphas zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Primaquini diphosphas

   účinné od 1. 6. 2002Primachiniumdifosfat

   účinné od 1. 6. 2002 a enantiomer

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Pethidini hydrochloridum1) Pethidiniumchlorid Synonymum. Pethidinium chloratum Vlastnosti Výroba Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Phenolphthaleinum Fenolftalein Synonymum. Phenolphtaleinum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Phenylhydrargyri boras Fenylhydrargyriumborat Synonyma. Phenylhydrargyrum boricum, Hydrargyrum phenylboricum, boritan fenylrtuťnatý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Piretanidum Piretanid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Piroxicamum1) Piroxikam Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Plasma humanum ad separationem Lidská plazma pro frakcionaci Výroba Vlastnosti Uchovávání Označování Polysorbatum 60 Polysorbát 60 Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Polysorbatum 80 Polysorbát 80 Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování † Primaquini diphosphas Primachiniumdifosfat

   C15H27N3O9P2

   Mr 455,34

   CAS 63-45-6

   účinné od 1. 6. 2002Je to (RS)-N-4-(6-methoxy-8-chinolyl)-1,4-pentandiamonium-bis(dihydrogenfosfat)¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C₁₅H₂₇N₃O₉P₂.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Oranžový krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%.

   účinné od 1. 6. 2002Taje při asi 200 °C, za rozkladu.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: B a D.

   účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 15 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 310 nm až 450 nm. Absorpční maxima jsou při 332 nm a 415 nm. Specifické absorbance v maximech jsou 45 až 52 a 27 až 35. 5,0 ml roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 50,0 ml. Tento roztok měřený při 215 nm až 310 nm vykazuje tři absorpční maxima, při 225 nm, 265 nm a 282 nm. Specifické absorbance v maximech jsou 495 až 515, 335 až 350 a 330 až 345.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru primachiniumdifosfatu CRL. Látky se zkouší ve formě tablet připravených takto: 0,1 g zkoušené látky se rozpustí v 5 ml vody R, přidají se 2 ml amoniaku zředěného RS2, 5 ml dichlormethanu R a protřepe se. Dichlormethanová vrstva se vysuší nad 0,5 g síranu sodného bezvodého R. Připraví se kontrolní tableta za použití 0,3 g bromidu draselného R a na ni se po kapkách nanese 0,1 ml dichlormethanové vrstvy, přičemž chloroform se nechá vždy mezi kapáním odpařit. Pak se tableta suší 2 min při 50 °C.
   3. účinné od 1. 6. 2002C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF₂₅₄ pro TLC R. Všechny postupy je třeba provádět co nejrychleji a za ochrany před světlem. Zkoušený roztok a porovnávací roztok se připraví těsně před použitím.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí v 5 ml vody R a zředí se methanolem R na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů methanolu R a vody R na 10 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 20 mg primachiniumdifosfatu CRL se rozpustí v 5 ml vody R a zředí se methanolem R na 10 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Vrstva se promyje směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a dichlormethanu R (1 + 40 + 60) a nechá se vysušit na vzduchu. Pak se na ni nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se uvedenou směsí rozpouštědel použitou při promytí vrstvy po dráze 15 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

   1. účinné od 1. 6. 2002D. 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidají se 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a protřepe se dvakrát s 5 ml dichlormethanu R; vodná vrstva, okyselená kyselinou dusičnou R, vyhovuje zkoušce (b) na fosforečnany (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 5,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 0,2 ml amoniaku 26% R a protřepe se s 10,0 ml mobilní fáze. Použije se čirá spodní vrstva.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 50 mg primachiniumdifosfatu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 5,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 0,2 ml amoniaku 26% R a protřepe se s 10,0 ml mobilní fáze. Použije se čirá spodní vrstva.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 3,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (10 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R, dichlormethanu R a hexanu R (0,1 + 10 + 45 + 45); průtoková rychlost je 3,0 ml/min,
   3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 261 nm,
   4. účinné od 1. 6. 2002- injektorové smyčky.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se po 20 μl každého roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající nejméně dvojnásobku retenčního času primachinu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je těsně před hlavním pikem pík s plochou asi 6 % plochy hlavního píku a rozlišení mezi těmito píky je nejméně 2,0; na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je poměr signálu hlavního píku k šumu nejméně 5. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (3,0 %). Nepřihlíží se k píku rozpouštědla a k pikům s plochou menší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 20020,2000 g se rozpustí mírným zahřátím ve 40 ml kyseliny octové bezvodé R. Po ochlazení se titruje kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

   účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 22,77 mg C₁₅H₂₇N₃O₉P₂.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002161. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Procaini benzylpenicillinum zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Procaini benzylpenicillinum monohydricum

   účinné od 1. 6. 2002Monohydrát prokain-benzylpenicilinu

   účinné od 1. 6. 2002Synonyma. Benzylpenicillinum procainum, Benzylpenicillinum procainicum,

   účinné od 1. 6. 2002Procainum-penicillinum G, Procaini benzylpenicillinum

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Pethidini hydrochloridum1) Pethidiniumchlorid Synonymum. Pethidinium chloratum Vlastnosti Výroba Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Phenolphthaleinum Fenolftalein Synonymum. Phenolphtaleinum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Phenylhydrargyri boras Fenylhydrargyriumborat Synonyma. Phenylhydrargyrum boricum, Hydrargyrum phenylboricum, boritan fenylrtuťnatý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Piretanidum Piretanid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Piroxicamum1) Piroxikam Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Plasma humanum ad separationem Lidská plazma pro frakcionaci Výroba Vlastnosti Uchovávání Označování Polysorbatum 60 Polysorbát 60 Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Polysorbatum 80 Polysorbát 80 Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování † Primaquini diphosphas Primachiniumdifosfat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Procaini benzylpenicillinum monohydricum Monohydrát prokain-benzylpenicilinu Synonyma. Benzylpenicillinum procainum, Benzylpenicillinum procainicum, Procainum-penicillinum G, Procaini benzylpenicillinum

   C29H38N4O6S.H2O

   Mr 588,72 Mr bezvodého 570,70

   CAS 6130-64-9

   účinné od 1. 6. 2002Je to monohydrát soli kyseliny (2S,5R,6R)-6-[(fenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylové¹) s N,N-diethyl-2-[(4-aminobenzoyloxy)ethyl]aminem²). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 96,0 % až 102,0 % prokain-benzylpenicilinu (počítáno jako C₂₉H₃₈N₄O₆S) a 39,0 % až 42,0 % prokainu (C₁₃H₂₀N₂O₂; M_r 236,31). Může být přidán stabilizátor disperze nebo suspenze částic (např. lecithin, polysorbát 80).

   účinné od 1. 6. 2002Výroba

   účinné od 1. 6. 2002Vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Základní zkouška: A.

   účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru prokain-benzylpenicilinu CRL.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu silanizovaného pro TLC R.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml acetonu R.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 25 mg prokain-benzylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml acetonu R.

   účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese po 1 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno amoniakem 17,5% RS na hodnotu 7,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a pozoruje se v denním světle. Dvě hlavní skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají polohou, zbarvením a velikostí dvěma hlavním skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

   1. účinné od 1. 6. 2002C. Asi 2 mg se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je prakticky bezbarvý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; vzniká červenohnědé zbarvení.
   2. účinné od 1. 6. 2002D. 0,1 g se rozpustí ve 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Vzniklý roztok, který může být zakalený, vyhovuje zkoušce na primární aromatické aminy (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,5; měří se tento roztok: 50 mg se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R, zředí se jí na 15 ml a protřepává se do úplného rozpuštění.

   účinné od 1. 6. 2002Specifická optická otáčivost (2.2.7). +165° až +180°, počítáno na bezvodou látku; měří se následující roztok: 0,250 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a acetonu R (2 + 3) a zředí se stejnou směsí na 25,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) postupem uvedeným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (c). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku odpovídajícího benzylpenicilinu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času píku benzylpenicilinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha píku odpovídajícího kyselině 4-aminobenzoové není větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,024 %); plocha žádného píku, kromě dvou hlavních píků a píku odpovídajícího kyselině 4-aminobenzoové, není větší než plocha píku odpovídajícího benzylpenicilinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (1 %).

   účinné od 1. 6. 2002Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 2,8 % až 4,2 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   účinné od 1. 6. 2002Bakteriální endotoxiny (2.6.14, Metoda E). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,10 m.j. endotoxinu v miligramu.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připravují těsně před použitím.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (a). 70,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (b). 70,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 70,0 mg prokain-benzylpenicilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 4 mg kyseliny 4-aminobenzoové CRL se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 25 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 16,8 mg kyseliny 4-aminobenzoové R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) a zředí se mobilní fází na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- ocelové nerezové kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, která je směsí připravenou následujícím způsobem: smíchá se 250 ml acetonitrilu R, 250 ml vody R a 500 ml roztoku obsahujícího 14 g/l dihydrogenfosforečnanu draselného R a 6,5 g/l roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu R (400 g/l), jehož pH se upraví hydroxidem draselným 1 mol/l RS na hodnotu 7,0; je-li třeba, upraví se pH směsi kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 7,2; průtoková rychlost je 1,75 ml/min,
   3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 225 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Je-li chromatogram zaznamenáván za předepsaných podmínek, látky se eluují v následujícím pořadí: kyselina 4-aminobenzoová, prokain, benzylpenicilin. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku odpovídajícího kyselině 4-aminobenzoové byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním pikem (kyselina 4-aminobenzoová) a druhým pikem (prokain) je nejméně 2,0. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi. Nastříkne se porovnávací roztok (a) šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy dvou píků není větší než 1,0 %. Nastříkne se střídavě zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (a).

   účinné od 1. 6. 2002Vypočítá se procentuální obsah prokainu a prokain-benzylpenicilinu. Prokain-benzylpenicilin se vypočítá vynásobením obsahu benzylpenicillinu číslem 1,67.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech. Separandum.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede název a množství přidaného stabilizátoru disperze nebo suspenze:

   1. účinné od 1. 6. 2002- kde je to vhodné, zda je látka sterilní,
   2. účinné od 1. 6. 2002- kde je to vhodné, zda je látka prostá bakteriálních endotoxinu.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. kyselina 4-aminobenzoová,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. kyselina (4S)-2-{karboxy[(fenylacetyl)amino]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniciloové kyseliny benzylpenicilinu),

   účinné od 1. 6. 2002 a epimer na C*

   1. účinné od 1. 6. 2002C. kyselina (2RS,4S)-2-{ [(fenylacetyl)amino]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniloové kyseliny benzylpenicilinu),

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002D. kyselina (3S,7R,7aR)-5-benzyl-2,2-dimethyl-2,3,7,7a-tetrahydroimidazo[5,1-b]thiazol-3,7-dikarboxylová (penilová kyselina benzylpenicilinu),

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002E. kyselina fenyloctová.
   2. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 2002162. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Propanthelini bromidum doplňuje článek Propofolum, který zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002Propofolum

   účinné od 1. 6. 2002Propofol

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum perliquidum Lehký tekutý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Paraffinum solidum Tvrdý parafin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Pepsini pulvis Pepsin práškový Synonymum. Pepsinum Výroba Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Tab. 1 Uchovávání Označování †† Pergolidi mesilas Pergolidiummesilat Vlastnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Pethidini hydrochloridum1) Pethidiniumchlorid Synonymum. Pethidinium chloratum Vlastnosti Výroba Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Phenolphthaleinum Fenolftalein Synonymum. Phenolphtaleinum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Phenylhydrargyri boras Fenylhydrargyriumborat Synonyma. Phenylhydrargyrum boricum, Hydrargyrum phenylboricum, boritan fenylrtuťnatý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Piretanidum Piretanid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Piroxicamum1) Piroxikam Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Plasma humanum ad separationem Lidská plazma pro frakcionaci Výroba Vlastnosti Uchovávání Označování Polysorbatum 60 Polysorbát 60 Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Polysorbatum 80 Polysorbát 80 Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování † Primaquini diphosphas Primachiniumdifosfat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Procaini benzylpenicillinum monohydricum Monohydrát prokain-benzylpenicilinu Synonyma. Benzylpenicillinum procainum, Benzylpenicillinum procainicum, Procainum-penicillinum G, Procaini benzylpenicillinum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Propofolum Propofol

   C12H18O

   Mr 178,27

   CAS 2078-54-8

   účinné od 1. 6. 2002Je to 2,6-diisopropylfenol. Obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C₁₂H₁₈O.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bezbarvá nebo velmi slabě žlutá čirá kapalina. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, je mísitelný s hexanem a methanolem.

   účinné od 1. 6. 2002Zkouška totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru propofolu CRL. Měří se látky jako tenký film mezi destičkami bromidu draselného R.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Index lomu (2.2.6). 1,5125 až 1,5145.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistota J. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Roztoky se připravují v čas potřeby za ochrany před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,5 g se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 5 μl propofolu nečistoty J CRL (odpovídající 5 mg) se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí hexanem R na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se provede způsobem uvedeným ve zkoušce Příbuzné látky s tím rozdílem, že místo při 275 nm se provede detekce při 254 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající šestinásobku retenčního času píku propofolu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího nečistotě J větší než pětinásobek plochy píku nečistoty J na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,05 %).

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným v odstavci Stanovení obsahu.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu 15 min. Rozlišení mezi dvěma hlavními píky (nečistoty J s přibližným retenčním časem 2,5 min a propofolu s přibližným retenčním časem 3 min) je nejméně 4,0.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b) a lokalizují se píky nečistoty G (relativní retenční čas je asi 0,5) a nečistoty E (relativní retenční čas je asi 5), vzhledem k propofolu.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se odděleně 10 μl porovnávacího roztoku (c). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku propofolu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (a) a 10 μl porovnávacího roztoku (c) a chromatogram zkoušeného roztoku (a) se zaznamenává po dobu odpovídající šestinásobku retenčního času propofolu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není plocha píku odpovídajícího nečistotě G větší než 0,4násobek plochy píku propofolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,2 %, do výpočtu se zahrne odezvový faktor 0,2); a plocha píku nečistoty E není větší než 0,4násobek plochy píku propofolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,01 %, do výpočtu se zahrne odezvový faktor 4,0). Plocha žádného dalšího píku, kromě píku propofolu a obou nečistot, není větší než 0,5násobek plochy píku propofolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,05 %). Součet všech nečistot, včetně nečistoty G a nečistoty E, není větší než 0,3 %. Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,25násobek plochy píku propofolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,025 %).

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (a). 1,00 g se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (b). 0,240 g se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 5 μl zkoušené látky a 15 μl propofolu nečistoty J CRL se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 1,0 ml propofolu pro test způsobilosti CRL se zředí hexanem R na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí hexanem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí hexanem R na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (d). 0,240 g propofolu CRL se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,20 m a vnitřního průměru 5 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů ethanolu R, acetonitrilu R a hexanu R (1,0 + 7,5 + 990); průtoková rychlost je 2,0 ml/min,
   3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 275 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (b) a 10 μl porovnávacího roztoku (d) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času propofolu.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem pod inertním plynem.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 2,4-diisopropylfenol,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. 6-isopropyl-2-(1-methylvinyl)fenol,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002C. 2-isopropylfenol,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002D. 2,5-diisopropylfenol,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002E. 3,3´,5,5´-tetraisopropylbifenyl-4,4´-diol,

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002F. 3-isopropylfenol,

   účinné od 1. 6. 2002