Platné znění

Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l)

účinné od 1. 6. 2002136,1 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí ve vodě R, upraví se pH (2.2.3) hydroxidem sodným 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1

účinné od 1. 6. 20020,294 g chloridu vápenatého R se rozpustí ve 40 ml trometamolu RS, upraví se pH (2.2.3) kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 100,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3

účinné od 1. 6. 20026,0 g trometamolu R a 28,8 g glycinu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml. V čas potřeby se 1,0 ml tohoto roztoku zředí vodou R na 10,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4

účinné od 1. 6. 20028,25 g barbitalu sodné soli R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4

účinné od 1. 6. 20026,1 g trometamolu R, 2,8 g edetanu disodného R, 10,2 g chloridu sodného R a 10 g albuminu hovězího R se rozpustí ve vodě R, pH (2.2.3) se upraví kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na hodnotu 8,4 a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4

účinné od 1. 6. 20025,12 g chloridu sodného R, 3,03 g trometamolu R a 1,40 g edetanu disodného R se rozpustí v 250 ml vody destilované R, pH (2.2.3) se upraví kyselinou chlorovodíkovou R na hodnotu 8,4 a zředí se vodou destilovanou R na 500,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5

účinné od 1. 6. 20020,294 g chloridu vápenatého R a 12,11 g trometamolu R se rozpustí ve vodě R, pH (2.2.3) se upraví kyselinou octovou RS a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1)

účinné od 1. 6. 20021,38 g barbitalu R, 8,76 g barbitalu sodné soli R a 0,38 g mléčnanu vápenatého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l)

účinné od 1. 6. 200290,8 g trometamolu R se rozpustí ve 400 ml vody R, upraví se pH (2.2.3) kyselinou chlorovodíkovou R a zředí se vodou R na 500,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0

účinné od 1. 6. 20021,74 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí v 80 ml vody R, pH (2.2.3) se upraví hydroxidem draselným 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 100,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok o pH 9,0

účinné od 1. 6. 2002Roztok I. 6,18 g kyseliny borité R se rozpustí v chloridu draselném 0,1 mol/l RS a zředí se jím na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Roztok II. Roztok hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS.

účinné od 1. 6. 20021000,0 ml roztoku I se smíchá se 420,0 ml roztoku II.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok o pH 9,0 (1)

účinné od 1. 6. 20026,20 g kyseliny borité R se rozpustí v 500 ml vody R, upraví se pH (2.2.3) hydroxidem sodným 1 mol/l RS (asi 41,5 ml) a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5

účinné od 1. 6. 200233,5 g chloridu amonného R se rozpustí ve 150 ml vody R, přidá se 42,0 ml amoniaku 26% R a zředí se vodou R na 250,0 ml. Uchovává se v polyethylenových obalech.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0

účinné od 1. 6. 20025,4 g chloridu amonného R se rozpustí ve 20 ml vody R, přidá se 35,0 ml amoniaku 17,5% RS a zředí se vodou R na 100,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0

účinné od 1. 6. 200296,4 g diethanolaminu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 400 ml. Přidá se 0,5 ml roztoku chloridu hořečnatého R (186 g/l), upraví se pH (2.2.3) kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 500,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok o pH 10,9

účinné od 1. 6. 20026,75 g chloridu amonného R se rozpustí v roztoku amoniaku 17,5% RS a zředí se jím na 100,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly

účinné od 1. 6. 200258,5 g chloridu sodného R, 57,0 ml kyseliny octové ledové R, 61,5 g octanu sodného R a 5,0 g kyseliny cyklohexylendinitrilotetraoctové R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml. pH (2.2.3) se upraví roztokem hydroxidu sodného R (335 g/l) na hodnotu 5,0 až 5,5 a zředí se vodou destilovanou R na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1)

účinné od 1. 6. 2002Roztok (a). 210 g kyseliny citronové R se rozpustí ve 400 ml vody destilované R. pH (2.2.3) se upraví amoniakem 26% R na hodnotu 7,0 a zředí se vodou destilovanou R na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Roztok (b). 132 g hydrogenfosforečnanu amonného R se rozpustí ve vodě destilované R a zředí se jí na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Roztok (c). K suspenzi 292 g kyseliny edetové R v asi 500 ml vody destilované R se přidává asi 200 ml amoniaku 26% R do rozpuštění. pH (2.2.3) se upraví amoniakem 26% R na hodnotu 6 až 7 a zředí se vodou destilovanou R na 1000,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Smíchají se stejné objemy roztoků (a), (b) a (c) a pH se upraví amoniakem 26% R na hodnotu 7,5.

  1. účinné od 1. 6. 20024.2 Odměrná analýza
    1. účinné od 1. 6. 20024.2.1 Základní látky pro odměrné roztoky

      účinné od 1. 6. 2002Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy.

      účinné od 1. 6. 2002Bromičnan draselný VR

      účinné od 1. 6. 2002
      Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1 Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4 Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l) Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 (1) Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5 Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0 Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0 Tlumivý roztok o pH 10,9 Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1) Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy. Bromičnan draselný VR
      KBrO3 Mr 167,0 CAS 7758-01-2

      účinné od 1. 6. 2002Připravuje se překrystalizováním bromičnanu draselného R z vroucí vody R, krystaly se oddělí a suší se při 180 °C do konstantní hmotnosti.

      účinné od 1. 6. 2002Hydrogenftalan draselný VR

      účinné od 1. 6. 2002
      Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1 Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4 Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l) Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 (1) Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5 Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0 Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0 Tlumivý roztok o pH 10,9 Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1) Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy. Bromičnan draselný VR Hydrogenftalan draselný VR
      C8H5KO4 Mr 204,2 CAS 877-24-7

      účinné od 1. 6. 2002Hydrogenftalan draselný R se překrystalizuje z vroucí vody R, krystaly se oddělí při teplotě nad 35 °C a suší se při 110 °C do konstantní hmotnosti.

      účinné od 1. 6. 2002Chlorid sodný VR

      účinné od 1. 6. 2002
      Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1 Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4 Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l) Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 (1) Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5 Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0 Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0 Tlumivý roztok o pH 10,9 Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1) Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy. Bromičnan draselný VR Hydrogenftalan draselný VR Chlorid sodný VR
      NaCl Mr 58,44 CAS 7647-14-5

      účinné od 1. 6. 2002Na jeden objemový díl nasyceného roztoku chloridu sodného R se přidají dva objemové díly kyseliny chlorovodíkové R. Vyloučené krystaly se promyjí kyselinou chlorovodíkovou RS, která se odstraní zahříváním na vodní lázni. Krystaly se suší při 300 °C do konstantní hmotnosti.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina benzoová VR

      účinné od 1. 6. 2002
      Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1 Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4 Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l) Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 (1) Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5 Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0 Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0 Tlumivý roztok o pH 10,9 Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1) Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy. Bromičnan draselný VR Hydrogenftalan draselný VR Chlorid sodný VR Kyselina benzoová VR
      C7H6O2 Mr 122,1 CAS 65-85-0

      účinné od 1. 6. 2002Připravuje se sublimací kyseliny benzoové R ve vhodném zařízení.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina sulfanilová VR

      účinné od 1. 6. 2002
      Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1 Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4 Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l) Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 (1) Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5 Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0 Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0 Tlumivý roztok o pH 10,9 Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1) Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy. Bromičnan draselný VR Hydrogenftalan draselný VR Chlorid sodný VR Kyselina benzoová VR Kyselina sulfanilová VR
      C6H7NO3S Mr 173,2 CAS 121-57-3

      účinné od 1. 6. 2002Připravuje se překrystalizováním kyseliny sulfanilové R z vroucí vody R. Po filtraci se krystaly suší při 100 °C až 105 °C do konstantní hmotnosti.

      účinné od 1. 6. 2002Oxid arsenitý VR

      účinné od 1. 6. 2002
      Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1 Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4 Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l) Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 (1) Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5 Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0 Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0 Tlumivý roztok o pH 10,9 Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1) Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy. Bromičnan draselný VR Hydrogenftalan draselný VR Chlorid sodný VR Kyselina benzoová VR Kyselina sulfanilová VR Oxid arsenitý VR
      As2O3 Mr 197,8 CAS 1327-53-3

      účinné od 1. 6. 2002Připravuje se sublimací oxidu arsenitého R ve vhodném zařízení.

      účinné od 1. 6. 2002Uchovává se nad silikagelem bezvodým R.

      účinné od 1. 6. 2002Uhličitan sodný VR

      účinné od 1. 6. 2002
      Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1 Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4 Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l) Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 (1) Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5 Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0 Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0 Tlumivý roztok o pH 10,9 Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1) Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy. Bromičnan draselný VR Hydrogenftalan draselný VR Chlorid sodný VR Kyselina benzoová VR Kyselina sulfanilová VR Oxid arsenitý VR Uhličitan sodný VR
      Na2CO3 Mr 106,0 CAS 497-19-8

      účinné od 1. 6. 2002Nasycený roztok uhličitanu sodného R se při pokojové teplotě zfiltruje, potom se pomalu do filtrátu zavádí plynný oxid uhličitý R a míchá se do vychladnutí. Po 2 h se vzniklá sraženina zfiltruje přes filtr ze slinutého skla, promyje se ledovou vodou R nasycenou oxidem uhličitým. Po vysušení při 100 °C až 105 °C se zahřívá za občasného míchání při 270 °C až 300 °C do konstantní hmotnosti.

      účinné od 1. 6. 2002Zinek VR

      účinné od 1. 6. 2002
      Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1 Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4 Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l) Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 (1) Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5 Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0 Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0 Tlumivý roztok o pH 10,9 Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1) Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy. Bromičnan draselný VR Hydrogenftalan draselný VR Chlorid sodný VR Kyselina benzoová VR Kyselina sulfanilová VR Oxid arsenitý VR Uhličitan sodný VR Zinek VR
      Zn Ar 65,4 CAS 7440-66-6

      účinné od 1. 6. 2002Obsah zinku je nejméně 99,9 %.

    1. účinné od 1. 6. 20024.2.2 Odměrné roztoky

      účinné od 1. 6. 2002Odměrné roztoky se připravují obvyklými chemickými analytickými postupy. Ověří se přesnost použité aparatury, zda je vhodná pro zamýšlené použití.

      účinné od 1. 6. 2002Koncentrace odměrných roztoků se uvádí v molaritě. Molarita vyjadřuje počet molů látky rozpuštěné v 1 litru roztoku. Roztok, který obsahuje x molů látky v litru, se označuje x mol/l.

      účinné od 1. 6. 2002Odměrné roztoky se neliší od předepsané koncentrace o více než 10 %. Molarita odměrných roztoků se stanoví s přesností 0,2 %.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru odměrných roztoků se provádí postupy uvedenými dále. Když se odměrný roztok použije pro stanovení, ve kterém se určí bod ekvivalence elektrochemickým postupem (např. ampérometricky nebo potenciometricky), stanovení titru odměrného roztoku se provede stejným postupem. Složení prostředí, ve kterém se provádí stanovení titru, má být stejné jako při vlastním stanovení.

      účinné od 1. 6. 2002Zředěnější odměrné roztoky se připravují z roztoků popsaných dále jejich ředěním vodou prostou oxidu uhličitého R. Titr těchto odměrných roztoků je stejný jako titr připravených odměrných roztoků. Roztoky s molaritou nižší než 0,1 mol/l se připravují v čas potřeby.

      účinné od 1. 6. 2002Odměrné roztoky jsou označeny písmeny VS. Roztoky připravené v koncentraci mol/l podle níže uvedených postupů, u nichž nebyl stanoven titr, jsou v článcích označeny RS.

      účinné od 1. 6. 2002Arsenitan sodný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002Množství oxidu arsenitého VR odpovídající 4,946 g As2O3 se rozpustí ve směsi 20 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 20 ml vody R a zředí se jí na 400 ml. Potom se přidává kyselina chlorovodíková zředěná RS, dokud není roztok neutrální na papír lakmusový R. V roztoku se rozpustí 2 g hydrogenuhličitanu sodného R a zředí se vodou R na 500,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Benzethoniumchlorid 0,004 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20021,792 g benzethoniumchloridu R předem vysušeného do konstantní hmotnosti při 100 °C až 105 °C se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Molarita roztoku se vypočítá ze stanovení obsahu benzethoniumchloridu, počítáno na vysušený C27H42ClNO2. Stanoví se následovně: 0,350 g vysušené látky se rozpustí v 30 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 6 ml octanu rtuťnatého RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,05 ml violeti krystalové RS jako indikátoru. Současně se provede slepý pokus.

      účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 44,81 mg C27H42ClNO2.

      účinné od 1. 6. 2002Bromičnan draselný 0,033 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20025,5670 g bromičnanu draselného VR se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Bromičnan draselný 0,02 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20023,340 g bromičnanu draselného VR se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Bromičnan draselný 0,0167 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002Připraví se zředěním bromičnanu draselného 0,033 mol/l VS.

      účinné od 1. 6. 2002Bromičnan draselný 0,0083 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002Připraví se zředěním bromičnanu draselného 0,033 mol/l VS.

      účinné od 1. 6. 2002Bromičnan draselný 0,0167 mol/l s bromidem draselným VS

      účinné od 1. 6. 20022,7835 g bromičnanu draselného VR a 13 g bromidu draselného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Dichroman draselný 0,0167 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20024,90 g dichromanu draselného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 20,0 ml roztoku dichromanu draselného se přidá 1 g jodidu draselného R a 7 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Přidá se 250 ml vody R a titruje se thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za použití 3 ml škrobu RS jako indikátoru z modrého zbarvení roztoku do světle zeleného.

      účinné od 1. 6. 2002Dusičnan olovnatý 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200233,0 g dusičnanu olovnatého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 20,0 ml roztoku dusičnanu olovnatého se přidá 300 ml vody R a obsah olova se stanoví chelatometricky (2.5.11).

      účinné od 1. 6. 2002Dusičnan rtuťnatý 0,02 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20026,85 g dusičnanu rtuťnatého R se rozpustí ve 20 ml kyseliny dusičné 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 15,0 mg chloridu sodného VR se rozpustí v 50 ml vody R a titruje se roztokem dusičnanu rtuťnatého za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) za použití srovnávací merkurosulfátové elektrody a indikační platinové nebo rtuťové elektrody.

      účinné od 1. 6. 20021 ml dusičnanu rtuťnatého 0,02 mol/ VS odpovídá 2,338 mg NaCl.

      účinné od 1. 6. 2002Dusičnan stříbrný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200217,0 g dusičnanu stříbrného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 0,100 g chloridu sodného VR se rozpustí ve 30 ml vody R a titruje se připraveným roztokem dusičnanu stříbrného za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

      účinné od 1. 6. 20021 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 5,844 mg NaCl.

      účinné od 1. 6. 2002Uchovává se chráněn před světlem.

      účinné od 1. 6. 2002Dusičnan stříbrný 0,001 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20025,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS se zředí vodou R na 500,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Dusitan sodný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20027,5 g dusitanu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 0,300 g kyseliny sulfanilové VR se rozpustí v 50 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a roztokem dusitanu sodného se provede stanovení dusíku v primárních aromatických aminech (2.5.8) za elektrometrické indikace bodu ekvivalence. Titr se stanovuje v čas potřeby.

      účinné od 1. 6. 20021 ml dusitanu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 17,32 mg C6H7NO3S.

      účinné od 1. 6. 2002Edetan disodný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200237,5 g edetanu disodného R se rozpustí v 500 ml vody R, přidá se 100 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 0,120 g zinku VR se rozpustí ve 4 ml kyseliny chlorovodíkové RS a přidá se 0,1 ml bromové vody R. Varem se odstraní přebytečný brom. Reakce roztoku se upraví hydroxidem sodným zředěným RS na slabě kyselou nebo neutrální. Obsah zinku se stanoví chelatometricky (2.5.11).

      účinné od 1. 6. 20021 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,54 mg Zn.

      účinné od 1. 6. 2002Uchovává se v polyethylenových obalech.

      účinné od 1. 6. 2002Edetan disodný 0,02 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20027,444 g edetanu disodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 0,100 g zinku VR se rozpustí ve 4 ml kyseliny chlorovodíkové RS a přidá se 0,1 ml bromové vody R. Varem se odstraní přebytečný brom a roztok se přelije do odměrné baňky a zředí se vodou R na 100,0 ml. 25,0 ml tohoto roztoku se přenese do 500ml kuželové baňky a zředí se vodou R na 200 ml. Dále se přidá asi 50 mg oranže xylenolové s dusičnanem draselným R a takové množství methenaminu R, až vznikne fialově růžové zbarvení. Dále se přidají 2 g methenaminu R a titruje se roztokem edetanu disodného do změny fialově růžového zbarvení na žluté.

      účinné od 1. 6. 20021 ml edetanu disodného 0,02 mol/l VS odpovídá 1,308 mg Zn.

      účinné od 1. 6. 2002Hexanitratoceričitan amonný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200254,82 g hexanitratoceričitanu amonného R a 56 ml kyseliny sírové R se 2 min míchají. Přidá se pětkrát 100 ml vody R a po každém přidání se roztok promíchá. Čirý roztok se zředí vodou R na 1000,0 ml. Titr roztoku se stanoví 10 dní po přípravě.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 80,0 mg oxidu arsenitého VR se rozpustí mírným zahřátím v 15 ml hydroxidu sodného 0,2 mol/l RS. K čirému roztoku se přidá 50 ml kyseliny sírové zředěné RS, 0,15 ml roztoku oxidu osmičelého R (2,5 g/l) v kyselině sírové zředěné RS a 0,1 ml feroinu RS. Titruje se připraveným roztokem hexanitratoceričitanu amonného, ke konci titrace pomalu, až do vymizení červeného zbarvení.

      účinné od 1. 6. 20021 ml hexanitratoceričitanu amonného 0,1 mol/l VS odpovídá 4,946 mg As2O3.

      účinné od 1. 6. 2002Uchovává se chráněn před světlem.

      účinné od 1. 6. 2002Hexanitratoceričitan amonný 0,01 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002K 100,0 ml hexanitratoceričitanu amonného 0,1 mol/l VS se za chlazení přidá 30 ml kyseliny sírové R a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Hydrogenftalan draselný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002V kuželové baňce obsahující asi 800 ml kyseliny octové bezvodé R se rozpustí 20,42 g hydrogenftalanu draselného VR a zahřívá se na vodní lázni do úplného rozpuštění za chránění před vlhkostí. Ochladí se na 20 °C a zředí se kyselinou octovou bezvodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Hydroxid draselný 1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200260 g hydroxidu draselného R se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 20,0 ml roztoku hydroxidu draselného se titruje kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l VS za použití 0,5 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru.

      účinné od 1. 6. 2002Hydroxid draselný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20026,0 g hydroxidu draselného R se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 20,0 ml roztoku hydroxidu draselného se titruje kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l VS za použití 0,5 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru.

      účinné od 1. 6. 2002Hydroxid draselný 0,5 mol/l v lihu 60% VS

      účinné od 1. 6. 20023,0 g hydroxidu draselného R se rozpustí v lihu prostém aldehydů R 60% (V/V) a zředí se jím na 100,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 20,0 ml roztoku hydroxidu draselného v lihu 60% (V/V) se titruje kyselinou chlorovodíkovou 0,5 mol/l VS za použití 0,5 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru.

      účinné od 1. 6. 2002Hydroxid draselný v lihu 0,5 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20023,0 g hydroxidu draselného R se rozpustí v 5 ml vody R a zředí se lihem 96% prostým aldehydů R na 100,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 20,0 ml roztoku hydroxidu draselného v lihu se titruje kyselinou chlorovodíkovou 0,5 mol/l VS za použití 0,5 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru.

      účinné od 1. 6. 2002Hydroxid draselný v lihu 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200220,0 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS se zředí lihem 96% prostým aldehydů R na 100,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Hydroxid draselný v lihu 0,01 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20022,0 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS se zředí lihem 96% prostým aldehydů R na 100,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Hydroxid sodný 1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200242 g hydroxidu sodného R se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 20,0 ml roztoku hydroxidu sodného se titruje kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l VS za použití předepsaného indikátoru pro titraci.

      účinné od 1. 6. 2002Pokud je předepsáno použití odměrného roztoku hydroxidu sodného prostého uhličitanů, pak se při jeho přípravě postupuje následovně: Hydroxid sodný R se rozpustí ve vodě R na koncentraci 400 g/l až 600 g/l a nechá se stát. Čirá supernatantní tekutina se slije za chránění před oxidem uhličitým a zředí se vodou prostou oxidu uhličitého R na požadovanou molaritu. Roztok vyhovuje následující zkoušce:

      účinné od 1. 6. 200220,0 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové stejné molarity se titruje roztokem hydroxidu sodného za použití 0,5 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru. Po dosažení bodu ekvivalence se přidá dostatečné množství kyseliny chlorovodíkové k odbarvení roztoku a jeho objem se varem sníží na 20 ml. Během varu se přidá právě tolik kyseliny chlorovodíkové, až růžové zbarvení vzniklé varem zmizí a při dalším vaření se již neobjeví. Spotřebuje se nejvýše 0,10 ml kyseliny chlorovodíkové.

      účinné od 1. 6. 2002Hydroxid sodný 0,5 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002500,0 ml hydroxidu sodného 1 mol/l VS se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Provede se způsobem popsaným v odstavci Hydroxid sodný 1 mol/l VS za použití kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l VS.

      účinné od 1. 6. 2002Hydroxid sodný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002100,0 ml hydroxidu sodného 1 mol/l VS se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Provede se způsobem popsaným v odstavci Hydroxid sodný 1 mol/l VS za použití kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS.

      účinné od 1. 6. 2002Hydroxid sodný v ethanolu 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002K 250 ml ethanolu R se přidá 3,3 g hydroxidu sodného koncentrovaného RS.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 0,200 g kyseliny benzoové VR se rozpustí ve směsi 2 ml vody R a 10 ml lihu 96% R. Titruje se připraveným roztokem hydroxidu sodného v ethanolu za použití 0,2 ml thymolftaleinu RS jako indikátoru. Titr se stanoví v čas potřeby.

      účinné od 1. 6. 20021 ml hydroxidu sodného v ethanolu 0,1 mol/l VS odpovídá 12,21 mg C7H6O2.

      účinné od 1. 6. 2002Chlorid barnatý 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200224,4 g chloridu barnatého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 10,0 ml roztoku chloridu barnatého se přidá 60 ml vody R, 3 ml amoniaku 26% R, 0,5 mg až 1 mg ftaleinpurpuru R a titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS. Když se roztok začne odbarvovat, přidá se 50 ml lihu 96% R a titruje se až do vymizení modrofialového zbarvení.

      účinné od 1. 6. 2002Chlorid hořečnatý 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200220,33 g chloridu horečnatého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Obsah hořčíku se stanoví chelatometricky (2.5.11).

      účinné od 1. 6. 2002Chlorid zinečnatý 0,05 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20026,82 g chloridu zinečnatého R (váží se velmi opatrně) se rozpustí ve vodě R. Je-li potřeba, přidává se po kapkách kyselina chlorovodíková zředěná RS do vymizení zákalu. Zředí se vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 20,0 ml roztoku chloridu zinečnatého se přidá 5 ml kyseliny octové zředěné RS a obsah zinku se stanoví chelatometricky (2.5.11).

      účinné od 1. 6. 2002Chloristan barnatý 0,05 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200215,8 g hydroxidu barnatého R se rozpustí ve směsi 7,5 ml kyseliny chloristé R a 75 ml vody R. pH roztoku se upraví kyselinou chloristou R na hodnotu 3 a je-li třeba, roztok se zfiltruje. Po přidání 150 ml lihu 96% R se zředí vodou R na 250 ml a tlumivým roztokem o pH 3,7 se zředí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 5,0 ml kyseliny sírové 0,05 mol/l VS se přidá 5 ml vody R, 50 ml tlumivého roztoku o pH 3,7 a 0,5 ml alizarinu S RS. Titruje se roztokem chloristanu barnatého do vzniku oranžovočerveného zbarvení. Titr se stanoví v čas potřeby.

      účinné od 1. 6. 2002Chloristan barnatý 0,025 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002500,0 ml chloristanu barnatého 0,05 mol/l VS se zředí tlumivým roztokem o pH 3,7 na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Jod 0,5 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002127 g jodu R a 200 g jodidu draselného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 400,0 mg oxidu arsenitého VR se rozpustí ve směsi 10 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 10 ml vody R. Přidá se 10 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, 3 g hydrogenuhličitanu sodného R a titruje se roztokem jodu za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru.

      účinné od 1. 6. 20021 ml jodu 0,5 mol/l VS odpovídá 49,46 mg As2O3.

      účinné od 1. 6. 2002Uchovává se chráněn před světlem.

      účinné od 1. 6. 2002Jod 0,01 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20020,3 g jodidu draselného R se přidá k 20,0 ml jodu 0,05 mol/l VS a zředí se vodou R na 100,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Jod 0,05 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200212,7 g jodu R a 20 g jodidu draselného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 80 mg oxidu arsenitého VR se rozpustí ve směsi 10 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 10 ml vody R. Přidá se 10 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, 3,0 g hydrogenuhličitanu sodného R a titruje se roztokem jodu za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru.

      účinné od 1. 6. 20021 ml jodu 0,05 mol/l VS odpovídá 4,946 mg As2O3.

      účinné od 1. 6. 2002Uchovává se chráněn před světlem.

      účinné od 1. 6. 2002Jodičnan draselný 0,05 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200210,70 g jodičnanu draselného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 25,0 ml roztoku jodičnanu draselného se zředí vodou R na 100,0 ml. Ke 20,0 ml tohoto roztoku se přidají 2,0 g jodidu draselného R a 10 ml kyseliny sírové zředěné RS. Titruje se thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za přítomnosti 1 ml škrobu RS přidaného před koncem titrace.

      účinné od 1. 6. 2002Jodistan sodný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200221,4 g jodistanu sodného R se rozpustí v asi 500 ml vody R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Do baňky se zátkou se odměří 20,0 ml roztoku jodistanu sodného a přidá se 5 ml kyseliny chloristé R. Baňka se uzavře a obsah baňky se protřepe. pH (2.2.3) se upraví nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného R na hodnotu 6,4. Přidá se 10 ml jodidu draselného RS, baňka se uzavře, obsah baňky se protřepe a nechá se stát 2 min. Titruje se arsenitanem sodným 0,025 mol/l VS až žluté zbarvení roztoku téměř zmizí. Přidají se 2 ml škrobu RS a pomalu se titruje až do úplného zmizení zbarvení.

      účinné od 1. 6. 2002Jodosiřičité činidlo VS

      účinné od 1. 6. 2002Aparatura k přípravě roztoku musí být během přípravy uzavřená a suchá. Skládá se z nádoby s kulatým dnem o obsahu 3000 ml až 4000 ml opatřené otvory pro míchadlo, teploměr a s otvorem pro trubičku se sušidlem. Za stálého míchání se ke směsi 700 ml pyridinu bezvodého R a 700 ml 2-methoxyethanolu R přidá 220 g jemně upráškovaného jodu R předem vysušeného nad oxidem fosforečným R. Míchá se do rozpuštění jodu (asi 30 min). Roztok se ochladí na -10 °C a rychle za stálého míchání se přidá 190 g kapalného oxidu siřičitého R, přičemž teplota nesmí překročit 30 °C. Roztok se ochladí.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Asi 20 ml methanolu bezvodého R se titruje jodosiřičitým činidlem způsobem uvedeným ve stati (2.5.12). Po dosažení bodu ekvivalence se přidá odpovídající, přesně odvážené množství vody R a znovu se titruje. Vypočítá se, kolik miligramů vody odpovídá 1 ml jodosiřičitého činidla.

      účinné od 1. 6. 20021 ml jodosiřičitého činidla odpovídá nejméně 3,5 mg vody. Titr roztoku se stanoví v čas potřeby.

      účinné od 1. 6. 2002Při práci je nutná ochrana před vlhkostí. Roztok se uchovává v suchém obalu.

      účinné od 1. 6. 2002Karbethopendeciniumbromid 0,01 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002Množství karbethopendeciniumbromidu R odpovídající 4,2250 g C21H44BrNO2, vysušeného při 105 °C do konstantní hmotnosti, se rozpustí v odměrné baňce ve vodě R a doplní se jí na 1000,0 ml. Roztok je stálý.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina dusičná 1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200296,6 g kyseliny dusičné R se zředí vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 1,000 g uhličitanu sodného VR se rozpustí v 50 ml vody R, přidá se 0,1 ml oranže methylové RS a titruje se roztokem kyseliny dusičné do první změny zbarvení na červenožluté. Potom se vaří 2 min, přičemž se zbarvení roztoku změní na žluté. Po ochlazení se dotitruje do červenožlutého zbarvení.

      účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny dusičné 1 mol/l VS odpovídá 53,00 mg Na2CO3.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina chloristá 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002K 900 ml kyseliny octové ledové R se v odměrné baňce za míchání přidá 8,5 ml kyseliny chloristé R, potom se přidá 30 ml acetanhydridu R a zředí se kyselinou octovou ledovou R na 1000,0 ml. Směs se promíchá a nechá se stát 24 h. Stanoví se obsah vody semimikrostanovením (2.5.12) bez přidání methanolu a je-li třeba, upraví se obsah vody na 0,1 % až 0,2 % přidáním buď acetanhydridu R, nebo vody R. Opět se nechá stát 24 h.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 0,350 g hydrogenftalanu draselného VR se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v 50 ml kyseliny octové bezvodé R. Po ochlazení, při němž je třeba roztok chránit před vlivem vzduchu, se titruje roztokem kyseliny chloristé za použití 0,05 ml violeti krystalové RS. V průběhu stanovení titru je potřebné sledovat teplotu roztoku kyseliny chloristé. Je-li teplota při stanovení obsahu odlišná od teploty při stanovení titru kyseliny chloristé, provede se korekce objemu kyseliny chloristé použité na stanovení obsahu následovně:

      1. účinné od 1. 6. 2002Vc = V [1+(t1 - t2) 0,0011],
      2. účinné od 1. 6. 2002v němž značí:
        1. účinné od 1. 6. 2002t1 - teplota při stanovení titru,
        2. účinné od 1. 6. 2002t2 - teplota při stanovení obsahu,
        3. účinné od 1. 6. 2002Vc - korigovaný objem,
        4. účinné od 1. 6. 2002V - nalezený objem při stanovení obsahu.
        5. účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 20,42 mg C8H5KO4.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina chloristá 0,05 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200250,0 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS se zředí kyselinou octovou bezvodou R na 100,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina chlorovodíková 1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002103,0 g kyseliny chlorovodíkové R se zředí vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 1,000 g uhličitanu sodného VR se rozpustí v 50 ml vody R, přidá se 0,1 ml oranže methylové RS a titruje se roztokem kyseliny chlorovodíkové do první změny zbarvení na žlutočervené. Potom se vaří 2 min, přičemž se zbarvení roztoku změní na žluté. Po ochlazení se dotitruje do žlutočerveného zbarvení.

      účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS odpovídá 53,00 mg Na2CO3.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina chlorovodíková 0,5 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002500,0 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS se zředí vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Asi 1,0900 g trometamolu R se rozpustí ve 30,0 ml vody R, přidá se 0,1 ml červeně methylové RS a titruje se roztokem kyseliny chlorovodíkové do fialově červeného zbarvení. Faktor/se vypočítá podle vzorce:

      účinné od 1. 6. 2002
      1. účinné od 1. 6. 2002v němž značí:
        1. účinné od 1. 6. 2002q - navážku trometamolu R v gramech,
        2. účinné od 1. 6. 2002m - množství trometamolu v gramech odpovídající 1 mililitru odměrného roztoku,
        3. účinné od 1. 6. 2002a - spotřebu připraveného roztoku při titraci v ml.
        4. účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l VS odpovídá 0,06057 g C4H11NO3.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002100,0 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l VS se zředí vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Stanoví se způsobem uvedeným v odstavci Kyselina chlorovodíková 1 mol/l VS s navážkou 0,100 g uhličitanu sodného VR, který se rozpustí ve 20 ml vody R.

      účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS odpovídá 5,30 mg Na2CO3.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina octová 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20026,0 g kyseliny octové ledové R se zředí vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 25,0 ml kyseliny octové se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina sírová 0,5 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200228 ml kyseliny sírové R se zředí vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. 1,000 g uhličitanu sodného VR se rozpustí v 50 ml vody R, přidá se 0,1 ml oranže methylové RS a titruje se roztokem kyseliny sírové do první změny zbarvení na červenožluté. Potom se vaří 2 min, přičemž barva roztoku se změní na žlutou. Po ochlazení se dotitruje do červenožlutého zbarvení.

      účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny sírové 0,5 mol/l VS odpovídá 53,00 mg Na2CO3.

      účinné od 1. 6. 2002Kyselina sírová 0,05 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002100,0 ml kyseliny sírové 0,5 mol/l VS se zředí vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Titr kyseliny sírové se stanoví způsobem uvedeným v odstavci Kyselina sírová 0,5 mol/l VS s navážkou 0,100 g uhličitanu sodného VR, který se rozpustí ve 20 ml vody R.

      účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny sírové 0,05 mol/l VS odpovídá 5,30 mg Na2CO3.

      účinné od 1. 6. 2002Manganistan draselný 0,02 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20023,2 g manganistanu draselného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml. Roztok se zahřívá 1 h na vodní lázni, nechá se vychladnout a zfiltruje se přes filtr ze slinutého skla.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 20,0 ml roztoku manganistanu draselného se přidají 2 g jodidu draselného R a 10 ml kyseliny sírové zředěné RS a titruje se thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS přidaného před koncem titrace jako indikátoru. Titr se stanoví v čas potřeby.

      účinné od 1. 6. 2002Uchovává se chráněn před světlem.

      účinné od 1. 6. 2002Methoxid lithný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20020,694 g lithia R se rozpustí ve 150 ml methanolu bezvodého R a zředí se toluenem R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 10 ml dimethylformamidu R se přidá 0,05 ml roztoku modři thymolové R (3 g/l) v methanolu R a titruje se roztokem methoxidu lithného do jasně modrého zbarvení. Ihned se přidá 0,200 g kyseliny benzoové VR, míchá se do rozpuštění a znovu se titruje roztokem methoxidu lithného do jasně modrého zbarvení. Roztok je v průběhu titrace nutné chránit před vzdušným oxidem uhličitým. Titr roztoku methoxidu lithného se vypočítá ze spotřeby získané při druhé titraci. Stanovení titru se provede v čas potřeby.

      účinné od 1. 6. 20021 ml methoxidu lithného 0,1 mol/l VS odpovídá 12,21 mg C7H6O2.

      účinné od 1. 6. 2002Methoxid sodný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002175 ml methanolu bezvodého R se ochladí v ledové vodě R a po malých dávkách se přidává za chlazení asi 2,5 g čerstvě nařezaného sodíku R. Když se kov rozpustí, roztok se zředí toluenem R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 10 ml dimethylformamidu R se přidá 0,05 ml roztoku modři thymolové R (3 g/l) v methanolu R a titruje se roztokem methoxidu sodného do jasně modrého zbarvení. Ihned se přidá 0,200 g kyseliny benzoové VR, míchá se do rozpuštění a znovu se titruje roztokem methoxidu sodného do jasně modrého zbarvení. Roztok je v průběhu titrace nutné chránit před vzdušným oxidem uhličitým. Titr roztoku methoxidu sodného se vypočítá ze spotřeby získané při druhé titraci. Stanovení titru se provede v čas potřeby.

      účinné od 1. 6. 20021 ml methoxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 12,21 mg C7H6O2.

      účinné od 1. 6. 2002Síran amonno-železitý 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200250,0 g síranu amonno-železitého R se rozpustí ve směsi 6 ml kyseliny sírové R a 300 ml vody R a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 25,0 ml roztoku síranu amonno-železitého se přidají 3 ml kyseliny chlorovodíkové R a 2 g jodidu draselného R. Roztok se nechá 10 min stát a potom se titruje thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru.

      účinné od 1. 6. 20021 ml thiosíranu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 48,22 mg FeNH4(SO4)2.12H2O.

      účinné od 1. 6. 2002Síran ceričitý 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200240,4 g síranu ceričitého R se rozpustí ve směsi 500 ml vody R a 50 ml kyseliny sírové R, nechá se ochladit a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 25,0 ml roztoku síranu ceričitého se přidají 2,0 g jodidu draselného R a 150 ml vody R a titruje se ihned thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za použití 1 ml škrobu R jako indikátoru.

      účinné od 1. 6. 2002Síran měďnatý 0,02 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20025,0 g síranu měďnatého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 20,0 ml roztoku síranu měďnatého se přidají 2 g octanu sodného R a 0,1 ml pyridylazonaftolu RS a titruje se roztokem edetanu disodného 0,02 mol/l VS do změny fialově modrého zbarvení na jasně zelené. Před koncem titrace se titruje pomalu.

      účinné od 1. 6. 2002Síran zinečnatý 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200229,0 g síranu zinečnatého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Ke 20,0 ml roztoku síranu zinečnatého se přidá 5 ml kyseliny octové zředěné RS a obsah zinku se stanoví chelatometricky (2.5.11).

      účinné od 1. 6. 2002Síran železnatý 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200227,80 g síranu železnatého R se rozpustí v 500 ml kyseliny sírové zředěné RS a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 25,0 ml roztoku síranu železnatého se přidají 3 ml kyseliny fosforečné R a ihned se titruje manganistanem draselným 0,02 mol/l VS. Titr se stanoví v čas potřeby.

      účinné od 1. 6. 2002Tetrabutylamoniumhydroxid 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200240 g tetrabutylamoniumjodidu R se rozpustí v 90 ml methanolu bezvodého R, přidá se 20 g jemně upráškovaného oxidu stříbrného R a silně se 1 h protřepává. Několik mililitrů se odstředí a zkouší se na případnou přítomnost jodidů v supernatantní tekutině. Je-li reakce pozitivní, přidají se 2 g oxidu stříbrného R a protřepává se ještě 30 min. Postup se opakuje, dokud kapalina není prostá jodidů. Směs se zfiltruje přes jemný filtr se slinutého skla, baňka a filtr se promyjí třikrát 50 ml toluenu R. Filtrát a promývací kapalina se spojí a roztok se zředí toluenem R na 1000,0 ml. Roztok se nechá 5 min probublávat suchým dusíkem prostým oxidu uhličitého.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 10 ml dimethylformamidu R se přidá 0,05 ml roztoku modři thymolové R v methanolu R (3 g/l) a titruje se roztokem tetrabutylamoniumhydroxidu do jasně modrého zbarvení. Ihned se přidá 0,200 g kyseliny benzoové VR, míchá se do rozpuštění a znovu se titruje roztokem tetrabutylamoniumhydroxidu do jasně modrého zbarvení. Roztok je v průběhu titrace nutné chránit před vzdušným oxidem uhličitým. Titr roztoku tetrabutylamoniumhydroxidu se vypočítá ze spotřeby získané při druhé titraci. Stanovení titru se provede v čas potřeby.

      účinné od 1. 6. 20021 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l VS odpovídá 12,21 mg C7H6O2.

      účinné od 1. 6. 2002Tetrabutylamoniumhydroxid v propanolu 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002Roztok se připraví, včetně stanovení titru, postupem uvedeným v odstavci Tetrabutylamoniumhydroxid 0,1 mol/l VS za použití 2-propanolu R místo toluenu R.

      účinné od 1. 6. 2002Tetrasulfatoceričitan amonný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200265,0 g tetrasulfatoceričitanu amonného R se rozpustí ve směsi 500 ml vody R a 30 ml kyseliny sírové R. Po vychladnutí se zředí vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. Stanoví se způsobem uvedeným v odstavci Hexanitratoceričitan amonný 0,1 mol/l VS. K titraci se použije roztok tetrasulfatoceričitanu amonného.

      účinné od 1. 6. 20021 ml tetrasulfatoceričitanu amonného 0,1 mol/l VS odpovídá 4,946 mg As2O3.

      účinné od 1. 6. 2002Tetrasulfatoceričitan amonný 0,01 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 2002Ke 100,0 ml roztoku tetrasulfatoceričitanu amonného 0,1 mol/l VS se za chlazení přidá 30 ml kyseliny sírové R a zředí se vodou R na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Thiokyanatan amonný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 20027,612 g thiokyanatanu amonného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 20,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS se přidá 25 ml vody R a 2 ml kyseliny dusičné zředěné RS a titruje se roztokem thiokyanatanu amonného za použití 2 ml síranu amonno-železitého RS2 do červenožlutého zbarvení.

      účinné od 1. 6. 2002Thiosíran sodný 0,1 mol/l VS

      účinné od 1. 6. 200225 g thiosíranu sodného R a 0,2 g uhličitanu sodného R se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 1000,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Stanovení titru. K 10,0 ml bromičnanu draselného 0,033 mol/l VS se přidá 40 ml vody R, 10 ml jodidu draselného RS a 5 ml kyseliny chlorovodíkové RS a titruje se roztokem thiosíranu sodného za použití 1 ml škrobu RS jako indikátoru, který se přidá před koncem titrace.

      účinné od 1. 6. 2002Seznam referenčních látek použitých v národních článcích N

      1. účinné od 1. 6. 20025-Aminoimidazol-4-karboxamid hydrochlorid CRL (AICA)
      2. účinné od 1. 6. 20022-Azahypoxanthin CRL (AHX)
      3. účinné od 1. 6. 2002Butamiraciumdihydrogencitrat CRL
      4. účinné od 1. 6. 2002Celiprololiumchlorid CRL
      5. účinné od 1. 6. 2002Carbethopendecinii bromidum CRL
      6. účinné od 1. 6. 2002Dakarbazin CRL
      7. účinné od 1. 6. 20026,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on CRL
      8. účinné od 1. 6. 200211-(3-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol CRL
      9. účinné od 1. 6. 200211-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-5-oxid (hydrochlorid) CRL
      10. účinné od 1. 6. 200211-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b, e]thiepin-5,5-dioxid (hydrochlorid) CRL
      11. účinné od 1. 6. 2002Dosulepiniumchlorid CRL
      12. účinné od 1. 6. 2002Doxazosiniummesilat CLR
      13. účinné od 1. 6. 2002Ethylbiskumacetat CRL
      14. účinné od 1. 6. 2002Hexachlorofen CRL
      15. účinné od 1. 6. 2002Hymechromon CRL
      16. účinné od 1. 6. 2002Kloroxin CRL
      17. účinné od 1. 6. 2002Medosulepiniumchlorid CRL
      18. účinné od 1. 6. 2002Meglumin CRL
      19. účinné od 1. 6. 20022-Methyl-5-nitroimidazol CRL
      20. účinné od 1. 6. 2002Nicergolin CRL
      21. účinné od 1. 6. 2002Ornidazol CRL
      22. účinné od 1. 6. 2002Suxamethoniumjodid CRL
      23. účinné od 1. 6. 2002Silybinin CRL
      24. účinné od 1. 6. 2002Tinctura amara CRL
      25. účinné od 1. 6. 2002Trimekainiumchlorid CRL
      26. účinné od 1. 6. 2002Troxerutin CRL
      27. účinné od 1. 6. 2002Xanthinoliumnikotinat CRL
      28. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 200213. V příloze části 5 Všeobecné dodatky, kapitola 5.2.3 zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„
    2. účinné od 1. 6. 20025.2.3 Buněčné substráty pro výrobu humánních vakcín Obrázek

      účinné od 1. 6. 2002Tato obecná stať se zabývá diploidními buněčnými liniemi a kontinuálními buněčnými liniemi užívanými pro výrobu humánních vakcín; specifické postupy, vztahující se k vakcínám vyráběným rekombinantní DNK technologií, jsou popsány v článku Producta ab ADN recombinante. Zkoušení se provádí v různých stadiích (základní buňky, banka základních buněk, banka pracovních buněk, buňky používané pro výrobu ve stadiu maximálního zdvojení populace nebo za ním), jak je uvedeno v tabulce 5.2.3-1. Obecná opatření pro použití buněčných linií a zkušební metody jsou uvedeny níže.

      účinné od 1. 6. 2002Jestliže se pro výrobu vakcíny použijí primární buňky nebo buňky po několika pasážích bez ustavení buněčné banky, jsou požadavky uvedeny v jednotlivých článcích týkajících se vakcín.

      účinné od 1. 6. 2002Diploidní buněčné linie. Diploidní buněčné linie mají vysokou, ale konečnou kapacitu pro pomnožování in vitro.

      účinné od 1. 6. 2002Kontinuální buněčné linie. Kontinuální buněčné linie mají schopnost se nekonečně pomnožovat in vitro; buňky často mají odlišnosti v karyotypu ve srovnání s původními buňkami; mohou být získány ze zdravých nebo nádorových tkání.

      účinné od 1. 6. 2002Pro vakcíny k injekčnímu podání vyráběné v kontinuálních buněčných liniích je purifikační proces validován k průkazu odstranění DNK z buněčného substrátu na úroveň nejvýše 10 ng v jedné lidské dávce, pokud není předepsáno jinak.

      účinné od 1. 6. 2002Systém buněčných bank. Výroba vakcín v diploidních nebo kontinuálních liniích je založena na systému buněčných bank. Věk buněk in vitro se počítá od banky základních buněk. Každá banka pracovních buněk je připravena z jedné nebo více nádob banky základních buněk. Použití, totožnost a kontrola obsahu nádob se pečlivě dokumentují.

      účinné od 1. 6. 2002Média a látky živočišného a lidského původu. Složení médií použitých pro izolaci a všechny následné kultury se detailně zaznamenávají a jestliže se použijí látky živočišného původu, jsou prosty cizorodých agens.

      účinné od 1. 6. 2002Je-li použit lidský albumin, vyhovuje článku Albumini humani solutio.

      účinné od 1. 6. 2002Bovinní sérum, použité pro přípravu a udržování buněčných kultur, se zkouší a prokáže se, že je sterilní a že v něm nejsou přítomny bovinní viry, jmenovitě virus bovinní diarhoey, ani mykoplazmata.

      účinné od 1. 6. 2002Trypsin použitý pro přípravu buněčných kultur se zkouší vhodnými metodami a prokáže se, že je sterilní a že neobsahuje mykoplazmata ani viry, jmenovitě pestiviry a parvoviry.

      účinné od 1. 6. 2002Buněčné inokolum. Údaje použité k posouzení vhodnosti buněčného inokula obsahují, kde je to dostupné, informace o jeho původu a vývoji a charakteristiku.

      účinné od 1. 6. 2002Původ buněčného inokula. Pro lidské buněčné linie se zaznamenávají následující informace o dárci: etnický a zeměpisný původ, věk, pohlaví, celkový fyziologický stav, použitá tkáň nebo použitý orgán a výsledky zkoušek na patogeny.

      účinné od 1. 6. 2002Pro živočišné buněčné linie se zaznamenávají následující informace o původu buněk: druh, kmen, podmínky chovu, zeměpisný původ, věk, pohlaví, celkový fyziologický stav, použitá tkáň nebo použitý orgán, výsledky zkoušek na patogeny.

      účinné od 1. 6. 2002Buňky nervového původu, jako např. linie buněk neuroblastomu a buněk P12, mohou obsahovat látky, ve kterých jsou koncentrována agens spongioformní encefalopatie. Takové buňky se nepoužívají pro výrobu vakcín.

      účinné od 1. 6. 2002Vývoj buněčného inokula. Zaznamenávají se následující informace: metoda použitá k izolaci buněčného inokula, kultivační metody a ostatní postupy vedoucí k ustavení banky základních buněk, zvláště pak možná expozice buněk cizorodým agens.

      účinné od 1. 6. 2002Pokud není k dispozici úplná informace o složkách médií použitých v minulosti ke kultivaci buněk, např. o původu látek živočišného původu, kde je předepsáno a schváleno, mohou se již zavedená buněčná inokula používající tato média použít pro výrobu vakcíny.

      účinné od 1. 6. 2002Charakteristika buněčného inokula. Jsou zkoumány následující vlastnosti:

      účinné od 1. 6. 2002(1) totožnost buněk (např. izoenzymy, sérologie, otiskové mapy nukleových kyselin);

      účinné od 1. 6. 2002(2) růstové charakteristiky buněk a jejich morfologické vlastnosti (světelná a elektronová mikroskopie);

      účinné od 1. 6. 2002(3) karyotyp diploidních buněčných linií;

      účinné od 1. 6. 2002(4) pro linie diploidních buněk životnost linie in vitro v termínech zdvojení populace.

      účinné od 1. 6. 2002Stabilita buněčného substrátu. Prokáže se vhodná životaschopnost buněčné linie v zamýšlených podmínkách uchování. Pro daný přípravek, jenž má být připraven na buněčné linii, je nezbytné prokázat, že může být dosažena homogenní výroba s buňkami ve výchozí i konečné pasáži v zamýšleném rozsahu použití.

      účinné od 1. 6. 2002Infekční cizorodá agens. Buněčné linie pro výrobu vakcíny jsou prosty infekčních cizorodých agens. Zkoušky na nepřítomnost cizorodých agens se provedou podle tabulky 5.2.3-1.

      účinné od 1. 6. 2002V závislosti na původu a vývoji buněčné linie je nezbytné provést zkoušky na vybrané specificky potenciální kontaminanty, zvláště na ty, o nichž je známo, že mohou latentně infikovat druh dárce, např. virus SV 40 druh Macaca. Pro buněčné linie původem z hlodavců se zkoušky tvorby protilátek provádějí na myších, potkanech a křečcích, aby se detegovaly druhově specifické viry.

      účinné od 1. 6. 2002Buněčné linie se zkoušejí na přítomnost retrovirů, jak je popsáno níže. Buněčné linie, které vykazují přítomnost retrovirů schopných replikace, nejsou použitelné pro výrobu vakcín.

      účinné od 1. 6. 2002Tumorogenita. Pro přípravu živých vakcín nesmí buněčná linie být tumorogenní v žádné hladině zdvojení použité pro výrobu vakcíny. Při použití tumorogenní linie pro výrobu jiných typů vakcín je purifikační proces validován k průkazu redukce reziduální DNK z buněčného substrátu na méně než 10 ng na jednu lidskou dávku, a na snížení bílkovin buněčného substrátu na přijatelnou úroveň.

      účinné od 1. 6. 2002Buněčné linie se známým tumorogenním potenciálem nemusí být dále zkoušeny. Buněčné linie, u nichž není tumorogenní potenciál znám, jsou považovány za tumorogenní nebo se přezkoušejí na tumorogenitu in vitro zkouškou popsanou dále; je-li výsledek zkoušky in vitro negativní nebo nejasně pozitivní, provede se zkouška in vivo uvedená dále. Tyto zkoušky se provádějí s buňkami v úrovni maximálního zdvojení populace, která bude použita při výrobě vakcíny.

      účinné od 1. 6. 2002Buněčné linie MRC-5,WI-38 a FRhL-2 jsou uznány jako netumorogenní a následné zkoušky není třeba provádět.

      účinné od 1. 6. 2002Chromozomální charakteristika. Linie diploidních buněk musí být prokazatelně diploidní. Rozsáhlejší charakteristika diploidních buněčných linií analýzou karyotypu se vyžaduje, není-li validováno odstranění intaktních buněk při výrobě po sklizni. Zkouší se vzorky ze čtyř úrovní pasáží rovnoměrně odebíraných během životního cyklu buněčné linie. Zkouší se minimálně 200 buněk v metafázi na přesný počet chromozomů a frekvenci hyperploidie, hypoploidie, polyploidie, zlomů a strukturálních abnormalit.

      účinné od 1. 6. 2002Buněčné linie MRC-5, WI-38 a FRhL-2 se považují za diploidní a dobře charakterizované; nejsou-li geneticky modifikované, další charakteristika není nutná.

      účinné od 1. 6. 2002Zkušební metody pro buněčné kultury

      účinné od 1. 6. 2002Zkouška totožnosti. Použije se analýza otiskové mapy nukleových kyselin a odpovídající výběr z následujících metod ke stanovení totožnosti buněk:

      1. účinné od 1. 6. 20021. biochemická charakteristika (analýza izoenzymů),
      2. účinné od 1. 6. 20022. imunologická charakteristika (antigeny tkáňové slučitelnosti),
      3. účinné od 1. 6. 20023. cytogenetické markery.

      účinné od 1. 6. 2002Kontaminující buňky. Analýza otisku mapy nukleových kyselin provedená ve zkoušce totožnosti slouží také k průkazu nepřítomnosti kontaminujících buněk.

      účinné od 1. 6. 2002Bakteriální a houbová kontaminace. Banka základních buněk a každá banka pracovních buněk vyhovuje zkoušce na sterilitu (2.6.1) provedené s použitím 10 ml supernatantní tekutiny z buněčných kultur na každou živnou půdu. Provede se zkouška 1 % obalů, nejméně dva obaly.

      účinné od 1. 6. 2002Mykoplazmata. (2.6.7). Banka základních buněk a každá banka pracovních buněk vyhovuje zkoušce na mykoplazmata kultivační metodou a metodou indikátorových buněčných kultur. Ve zkoušce se použije jedna nebo více nádob.

      účinné od 1. 6. 2002Zkouška na cizorodá agens v buněčných kulturách. Buňky vyhovují zkoušce na hemadsorbující viry a zkouškám buněčných kultur na cizorodá agens, popsaným ve stati 2.6.16 v odstavci Kultura produkčních buněk: kontrolní buňky. Jsou-li buňky opičího původu, inokulují se do kultur buněk králičích ledvin k průkazu herpesviru B (cerkopitecidní herpesvirus 1).

      účinné od 1. 6. 2002Souběžná kultivace

      účinné od 1. 6. 2002Souběžně se odděleně kultivují celistvé a porušené buňky v různých buněčných systémech, včetně lidských a opičích buněk. Provedou se zkoušky k detekci možných morfologických změn. K detekci hemaglutinujících virů se provedou zkoušky na médiu z tkáňových kultur. Buňky vyhovují zkoušce, nejsou-li nalezeny žádné známky cizorodých agens.

      účinné od 1. 6. 2002Retroviry

      účinné od 1. 6. 2002Přítomnost retrovirů se zkouší použitím:

      1. účinné od 1. 6. 20021. zkoušky infekčnosti,
      2. účinné od 1. 6. 20022. transmisní elektronové mikroskopie,
      3. účinné od 1. 6. 20023. jestliže zkoušky 1. a 2. dávají negativní výsledky, provede se zkouška na reverzní transkriptasu (za přítomnosti hořčíku a manganu) v usazenině získané při vysokootáčkovém odstřeďování.

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na zvířatech. Každé z následujících skupin zvířat se vstříkne intramuskulárně (nebo sajícím myším subkutánně) 107 živých buněk rozdělených stejnoměrně mezi zvířata v každé skupině:

      1. účinné od 1. 6. 20021. dvěma vrhům sajících myší mladších než 24 hodin, každý nejméně o deseti zvířatech,
      2. účinné od 1. 6. 20022. deseti dospělým myším.

      účinné od 1. 6. 2002Intracerebrálně se vstříkne každé z deseti dospělých myší 106 živých buněk k detekci možné přítomnosti viru lymfocytární choriomeningitidy.

      účinné od 1. 6. 2002Zvířata se pozorují nejméně 4 týdny. Sleduje se, zda nezeslábnou nebo zda nevykazují abnormality, které by mohly být příčinou onemocnění. Buňky v této zkoušce vyhovují, pokud nejsou nalezeny známky výskytu cizorodých agens. Zkouška je neplatná, jestliže méně než 80 % zvířat z každé skupiny zůstane zdravých a přežije do konce doby pozorování.

      účinné od 1. 6. 2002Pro buňky získané z různých druhů hlodavců (např. ovariální buňky čínského křečka nebo buňky ledvin mláděte křečka) se zkoušky na protilátky proti možným virovým kontaminantám dotyčného druhu provedou injekcí buněk do zvířete stejného druhu.

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na vejcích. Použije se inokulum 106 buněk na vejce, buňky se vstříknou do alantoidní dutiny deseti SPF kuřecích embryí (5.2.2) starých 9 až 11 dní. Dále se injikují do žloutkového vaku deseti SPF kuřecích embryí starých 5 až 6 dní. Inkubují se nejméně 5 dní. Zkouška alantoidní tekutiny na přítomnost hemaglutininů se provede savčími a ptačími červenými krvinkami: zkouška se provádí při (5 ±3) °C a 20 °C až 25 °C a výsledky se odečítají po 30 a 60 minutách. Buňky vyhovují zkoušce, nejsou-li nalezeny známky přítomnosti cizorodých agens. Zkouška je neplatná, jestliže méně než 80 % embryí zůstane zdravých a přežije do konce doby pozorování.

      účinné od 1. 6. 2002Zkouška tumorogenity in vitro. Mohou se použít následující zkušební systémy:

      1. účinné od 1. 6. 20021. tvorba kolonií na měkkém agarovém gelu,
      2. účinné od 1. 6. 20022. vytváření invazivního buněčného růstu po inokulaci do orgánových kultur,
      3. účinné od 1. 6. 20023. studie transformační aktivity s použitím např. systému 3T3 pro aktivní onkogeny.

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušky tumorogenity in vivo

      účinné od 1. 6. 2002Zkouška spočívá v tom, že se zavede porovnání buněčné linie s vhodnou pozitivní kontrolou (např. HeLa nebo Hep2 buňky).

      účinné od 1. 6. 2002Živočišné systémy prokazatelně vhodné pro tuto zkoušku zahrnují:

      1. účinné od 1. 6. 20021. bezthymové myši (genotyp Nu/Nu),
      2. účinné od 1. 6. 20022. novorozené myši, potkany nebo křečky ošetřené antithymocytárním sérem nebo globulinem,
      3. účinné od 1. 6. 20023. bezthymové a ozářené myši (T-, B+) naočkované kostní dření zdravých myší.

      účinné od 1. 6. 2002Po zvolení živočišného systému se buněčná linie a referenční linie injikují odděleně dvěma skupinám zvířat po 10 jedincích. Inokulum pro každé zvíře je 107 buněk suspendovaných v objemu 0,2 ml a vstříkne se buď intramuskulárně, nebo subkutánně. Novorozeným myším se vstříkne po 0,1 ml antithymocytárního séra nebo globulinu ve dnech 0, 2, 7, 9 a 14 po narození.

      účinné od 1. 6. 2002Účinné sérum nebo globulin potlačí imunitní mechanismus rostoucích zvířat do té míry, že následující inokulum 107 pozitivních referenčních buněk často produkuje nádory a metastázy.

      účinné od 1. 6. 2002Některé nemocné myši zřetelně vykazují progresivně rostoucí tumor a utratí se před koncem zkoušky, aby se zabránilo zbytečnému utrpení.

      účinné od 1. 6. 2002Na konci pozorovacího období se usmrtí všechna zvířata, včetně kontrolní skupiny, a vyšetřuje se celková a mikroskopická přítomnost proliferace inokulovaných buněk v místě vpichu i na jiných místech (např. lymfatické uzliny, plíce, ledviny a játra).

      účinné od 1. 6. 2002Ve všech zkušebních systémech se zvířata v pravidelných intervalech pozorují a vyšetřují pohmatem na tvorbu uzlin v místech vpichu. Jakékoliv vytvořené uzliny se měří ve dvou vzájemně kolmých rovinách a měření se pravidelně zaznamenávají, aby se stanovilo, zda se jedná o progresivní růst uzliny. Zvířata s uzlinami vykazujícími regresi během pozorovacího období jsou utracena dříve, než se uzliny stanou nehmatnými, a podrobí se histologickému vyšetření. Zvířata s progresivně rostoucími uzlinami se pozorují 1 až 2 týdny. Ze zvířat bez tvorby uzlin se polovina pozoruje 3 týdny a polovina 12 týdnů před usmrcením a zpracováním na histologické vyšetření. Pitvá se každé zvíře, včetně vyšetření na celkový důkaz tvorby tumoru v místě vpichu a v jiných orgánech, jako jsou lymfatické uzliny, plíce, mozek, slezina, ledviny a játra. Všechny léze podobné tumoru a místo vpichu se vyšetří histologicky. Protože některé buněčné linie mohou tvořit metastázy bez známek místního nádorového růstu, vyšetří se jakékoliv zjistitelné regionální lymfatické uzliny a plíce všech zvířat histologicky.

      účinné od 1. 6. 2002Zkouška není platná, jestliže méně než devět z deseti zvířat naočkovaných pozitivními referenčními buňkami vykazuje progresivně rostoucí tumor.

      účinné od 1. 6. 2002Tab. 5.2.3-1 Zkoušení buněčných linií

      účinné od 1. 6. 2002
      Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1 Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4 Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l) Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 (1) Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5 Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0 Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0 Tlumivý roztok o pH 10,9 Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1) Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy. Bromičnan draselný VR Hydrogenftalan draselný VR Chlorid sodný VR Kyselina benzoová VR Kyselina sulfanilová VR Oxid arsenitý VR Uhličitan sodný VR Zinek VR Arsenitan sodný 0,1 mol/l VS Benzethoniumchlorid 0,004 mol/l VS Bromičnan draselný 0,033 mol/l VS Bromičnan draselný 0,02 mol/l VS Bromičnan draselný 0,0167 mol/l VS Bromičnan draselný 0,0083 mol/l VS Bromičnan draselný 0,0167 mol/l s bromidem draselným VS Dichroman draselný 0,0167 mol/l VS Dusičnan olovnatý 0,1 mol/l VS Dusičnan rtuťnatý 0,02 mol/l VS Dusičnan stříbrný 0,1 mol/l VS Dusičnan stříbrný 0,001 mol/l VS Dusitan sodný 0,1 mol/l VS Edetan disodný 0,1 mol/l VS Edetan disodný 0,02 mol/l VS Hexanitratoceričitan amonný 0,1 mol/l VS Hexanitratoceričitan amonný 0,01 mol/l VS Hydrogenftalan draselný 0,1 mol/l VS Hydroxid draselný 1 mol/l VS Hydroxid draselný 0,1 mol/l VS Hydroxid draselný 0,5 mol/l v lihu 60% VS Hydroxid draselný v lihu 0,5 mol/l VS Hydroxid draselný v lihu 0,1 mol/l VS Hydroxid draselný v lihu 0,01 mol/l VS Hydroxid sodný 1 mol/l VS Hydroxid sodný 0,5 mol/l VS Hydroxid sodný 0,1 mol/l VS Hydroxid sodný v ethanolu 0,1 mol/l VS Chlorid barnatý 0,1 mol/l VS Chlorid hořečnatý 0,1 mol/l VS Chlorid zinečnatý 0,05 mol/l VS Chloristan barnatý 0,05 mol/l VS Chloristan barnatý 0,025 mol/l VS Jod 0,5 mol/l VS Jod 0,01 mol/l VS Jod 0,05 mol/l VS Jodičnan draselný 0,05 mol/l VS Jodistan sodný 0,1 mol/l VS Jodosiřičité činidlo VS Karbethopendeciniumbromid 0,01 mol/l VS Kyselina dusičná 1 mol/l VS Kyselina chloristá 0,1 mol/l VS Kyselina chloristá 0,05 mol/l VS Kyselina chlorovodíková 1 mol/l VS Kyselina chlorovodíková 0,5 mol/l VS Kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l VS Kyselina octová 0,1 mol/l VS Kyselina sírová 0,5 mol/l VS Kyselina sírová 0,05 mol/l VS Manganistan draselný 0,02 mol/l VS Methoxid lithný 0,1 mol/l VS Methoxid sodný 0,1 mol/l VS Síran amonno-železitý 0,1 mol/l VS Síran ceričitý 0,1 mol/l VS Síran měďnatý 0,02 mol/l VS Síran zinečnatý 0,1 mol/l VS Síran železnatý 0,1 mol/l VS Tetrabutylamoniumhydroxid 0,1 mol/l VS Tetrabutylamoniumhydroxid v propanolu 0,1 mol/l VS Tetrasulfatoceričitan amonný 0,1 mol/l VS Tetrasulfatoceričitan amonný 0,01 mol/l VS Thiokyanatan amonný 0,1 mol/l VS Thiosíran sodný 0,1 mol/l VS Seznam referenčních látek použitých v národních článcích N Zkušební metody pro buněčné kultury Souběžná kultivace Retroviry Zkoušky tumorogenity in vivo Tab. 5.2.3-1 Zkoušení buněčných linií
      ZkouškaBuněčné inokulumBanka základních buněkBanka pracovních buněkBuňky použité pro výrobu ve stadiu maximálního zdvojení populace nebo za ním
      1. TOTOŽNOST A ČISTOTA
      morfologie++++
      relevantní výběr následujících zkoušek: biochemické (např. isoenzymy), imunologické: např. histokompatibilita), cytogenetické markery, otiskové mapy nukleových kyselin++++
      karyotyp (diploidní buněčné linie)+++(1)+(1)
      životnost (diploidní buněčné linie)-++-
      2. CIZORODÁ AGENS
      bakteriální a houbová kontaminace-++-
      mykoplazmata-++-
      zkoušky v buněčných kulturách--+-
      souběžná kultivace--+2+2
      zkoušky na zvířatech a vejcích--+2+2
      specifické zkoušky na možné kontaminanty závisející na původu buněk (viz Infekční cizorodá agens)+2+2
      retroviry-+3-+3
      3. TUMOROGENITA
      tumorogenita---+4
      1. účinné od 1. 6. 2002Vysvětlivky
        1. účinné od 1. 6. 20021. Diploidní charakter se určí pro každou banku pracovních buněk, ale za použití buněk použitých pro výrobu ve stadiu maximálního zdvojení populace, nebo za ním.
        2. účinné od 1. 6. 20022. Zkoušení se provádí pro každou banku pracovních buněk, ale použití buněk použitých pro výrobu ve stadiu maximálního zdvojení populace nebo za ním.
        3. účinné od 1. 6. 20023. Zkoušení se provádí pro banku základních buněk, ale za použití buněk použitých pro výrobu ve stadiu maximálního zdvojení populace nebo za ním.
        4. účinné od 1. 6. 20024. Buněčná linie MRC-5, buněčná linie WI-38 a buněčná linie FRhL-2 se nepovažují za tumorogenní a nemusí se zkoušet. Zkoušky buněčných linií, o nichž je známo, že jsou tumorogenní, nebo o nichž se to předpokládá, se neprovádějí.
        5. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 200214. V příloze části 5 Všeobecné dodatky, kapitola 5.2.8 zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„
    2. účinné od 1. 6. 20025.2.8 Minimalizace rizika přenosu původců zvířecí spongiformní encefalopatie léčivými přípravky1) Obrázek
      1. účinné od 1. 6. 20021 Obecné poznámky
      2. účinné od 1. 6. 20022 Rozsah obecné stati
      3. účinné od 1. 6. 20023 Výroba (včetně sběru výchozích materiálů)
      4. účinné od 1. 6. 20023.1 Zvířata jako zdroj materiálu
      5. účinné od 1. 6. 20023.2 Části zvířecích těl, tělní tekutiny a sekrety jako výchozí materiály
      6. účinné od 1. 6. 20023.3 Validace postupu
      7. účinné od 1. 6. 20023.4 Stáří zvířat
      8. účinné od 1. 6. 20023.5 Specifické výrobky
      9. účinné od 1. 6. 20024 Závěrečné poznámky
      10. účinné od 1. 6. 20021 Obecné poznámky

        účinné od 1. 6. 2002Přenosné spongiformní encefalopatie (TSE) zahrnují scrapie ovcí a koz, syndrom chronického chřadnutí jelenů a losů, bovinní spongiformní encefalopatii (BSE) skotu, stejně jako kuru a Creutzfeldt-Jakobovu chorobu (CJD) lidí. Původci těchto onemocnění se pomnožují v nakažených jedincích bez známek infekce prokazatelné in vivo dostupnými diagnostickými metodami. Po uplynutí inkubační doby, která může trvat až několik let, vyvolá původce onemocnění končící smrtí. Není znám způsob léčby.

        účinné od 1. 6. 2002Diagnóza je založena na klinických příznacích s posmrtným histopatologickým potvrzením charakteristických mozkových lézí nebo detekcí fibrilárních bílkovin specifických pro spongiformní encefalopatie. Pro potvrzení se rovněž může použít prokázání infekce inokulací suspektní tkáně na vnímavých cílových druzích nebo laboratorních zvířatech, inkubační doba je však několik měsíců až roků. Byl zaznamenán iatrogenní přenos spongiformních encefalopatií. Náhodný přenos scrapie u ovcí způsobilo použití vakcíny proti louping ill připravené ze směsi formaldehydem ošetřeného mozku a sleziny ovcí, do níž se nedopatřením dostaly tkáně ovce nakažené scrapie. U člověka byly popsány případy přenosu CJD, které se přisuzují opakovanému parenterálnímu podání růstového hormonu a gonadotropinu získaných z hypofýz zemřelých. Případy CJD byly také přisouzeny použití kontaminovaných nástrojů v mozkové chirurgii a při transplantacích lidských meningů a rohovky.

        účinné od 1. 6. 2002Informace o vlastnostech těchto původců jsou omezené. Jsou extrémně odolné vůči většině chemických a fyzikálních postupů inaktivujících běžné viry a nevyvolávají detegovatelnou imunitní odpověď. Existují přirozené bariéry, které omezují mezidruhové šíření infekce, ale za určitých okolností mohou být překonány. To obvykle závisí na kmeni, dávce, cestě expozice a velikosti druhové bariéry. Studie na laboratorních zvířatech ukázaly, že nejúčinnější cestou je intracerebrální inokulace.

        účinné od 1. 6. 2002Lidé byli přirozeně vystavováni původci scrapie ovcí po nejméně 200 let, ale navzdory rozsáhlým epidemiologickým studiím, nebyly známky přenosu scrapie na člověka zjištěny. BSE byla poprvé rozpoznána ve Velké Británii v roce 1986. Bylo postiženo velké množství skotu a jednotlivých stád. Je jasné, že BSE je infekce přenosná krmivem. V ostatních zemích se vyskytly ojedinělé případy BSE, bud' u zvířat dovezených z Velké Británie, nebo u tuzemských zvířat. Tak, jak se liší biologické vlastnosti původce BSE od vlastností původce scrapie, je možné si představit i odlišnosti druhových bariér. Existují přesvědčivé důkazy, že nová varianta CJD je způsobena původcem, který je zodpovědný za BSE u skotu.

        účinné od 1. 6. 2002Výskyt nové variantní formy lidské CJD vyvolal další znepokojení z možného přenosu původce BSE na člověka. Se skutečnou obezřetností je třeba postupovat v případech, kdy jsou pro výrobu léčivých přípravků používány biologické materiály od druhů postihovaných těmito chorobami jinak, než po experimentální čelenži, především od bovinních druhů.

        účinné od 1. 6. 2002Pro minimalizaci rizika kontaminace se tudíž má postupovat podle níže uvedených doporučení. Přesto, že je tato stať obecná, mělo by se zdůraznit, že možná rizika spojená s podáváním léčivých přípravků mají být posuzována samostatně podle specifických okolností a dostupných znalostí.

      1. účinné od 1. 6. 20022 Rozsah obecné stati

        účinné od 1. 6. 2002Tato obecná stať bere v úvahu důsledky TSE pro léčivé přípravky a zaměřuje se na opatření k minimalizaci rizika přenosu jejich použitím. Týká se to materiálů živočišného původu, zvláště materiálů pocházejících z přežvýkavců, použitých pro výrobu:

        1. účinné od 1. 6. 2002- léčivých látek,
        2. účinné od 1. 6. 2002- pomocných látek,
        3. účinné od 1. 6. 2002- surovin nebo vstupních materiálů a zkoumadel používaných ve výrobě (např. hovězí sérový albumin, enzymy, živná média, včetně médií určených pro přípravu bank pracovních buněk nebo nových bank základních buněk).

        účinné od 1. 6. 2002Tato stať se také týká materiálů, které přicházejí do přímého styku s výrobním zařízením a které jsou proto možnými zdroji kontaminace, např. ve zkušebních médiích používaných při validaci výrobních prostor a zařízení.

        účinné od 1. 6. 2002Tato stať se vztahuje na materiál ze všech přežvýkavců. Navržená opatření platí zvláště pro bovinní materiál s možností přizpůsobení na materiál z ovcí, koz a ostatních druhů, u kterých je známa vnímavost k TSE, vyvolaná jinak než po experimentální čelenži.

        účinné od 1. 6. 2002Ve světle současných vědeckých poznatků a bez ohledu na geografický původ není u mléka pravděpodobné riziko TSE kontaminace. Z tohoto důvodu mléko a suroviny pocházející pouze z mléka jsou vyloučeny z oblasti působnosti této stati za předpokladu, že mléko je získáváno ze zdravých zvířat za stejných podmínek jako mléko určené ke konzumaci lidmi. Suroviny pocházející z mléka přežvýkavců, vyrobené za použití jiných materiálů z přežvýkavců (např. rozklad kaseinu pankreatickými enzymy), nejsou vyloučeny z oblasti působení této stati kvůli použití těchto dalších materiálů z přežvýkavců.

        účinné od 1. 6. 2002Suroviny získané z vlny a srsti přežvýkavců, jako je lanolin, alkoholy z vlny a aminokyseliny, jsou rovněž vyloučeny z oblasti působnosti této stati, pokud vlna a srst pochází ze živých zvířat. Suroviny získané z vlny a srsti přežvýkavců vyrobené za použití jiných materiálů z přežvýkavců (jako jsou pankreatické enzymy) nejsou vyloučeny z oblasti působení této stati kvůli použití těchto dalších materiálů z přežvýkavců.

        účinné od 1. 6. 2002Tato stať se má číst spolu s různými Rozhodnutími Komise Evropského Společenství postupně zaváděnými od roku 1991. Kde je to vhodné, jsou odkazy uvedeny přímo v textu.

      1. účinné od 1. 6. 20023 Výroba (včetně sběru výchozích materiálů)

        účinné od 1. 6. 2002Kde mají výrobci léčivých přípravků možnost si vybrat mezi použitím materiálu z přežvýkavců nebo nepřežvýkavců, má přednost použití materiálu z nepřežvýkavců. Nahradit zdroje materiálu z přežvýkavců materiálem jiných druhů, o nichž je známo, že mohou být nakaženy TSE nebo které mohou být experimentálně nakaženy perorální cestou, není normálně přijatelné.

        účinné od 1. 6. 2002Výrobci mají uvádět údaje o zdroji materiálů (včetně geografického původu zvířat) a ostatních opatřeních vedoucích k minimalizaci rizika přenosu původců TSE. Výrobci léčivých přípravků mají provést audit u dodavatele těchto materiálů, aby se ujistili, že zdroje těchto materiálů i manipulace s nimi jsou v souladu s touto obecnou statí a s odpovídajícími systémy kontroly jakosti.

        účinné od 1. 6. 2002Riziko přenosu původců infekce může být velmi sníženo kontrolou určitého počtu parametrů.

        účinné od 1. 6. 2002K těmto parametrům patří:

        1. účinné od 1. 6. 2002- zdroj zvířat,
        2. účinné od 1. 6. 2002- povaha živočišné tkáně používané ve výrobě,
        3. účinné od 1. 6. 2002- výrobní postup(y).

        účinné od 1. 6. 2002Žádný jednotlivý přístup sám nezajistí bezpečnost výrobku. Z toho důvodu je třeba, aby se pro minimalizaci rizika kontaminace tři výše uvedené přístupy vzájemně doplňovaly.

        1. účinné od 1. 6. 20023.1 Zvířata jako zdroj materiálu

          účinné od 1. 6. 2002Pečlivý výběr zdroje vstupních materiálů je nejdůležitějším kritériem pro zajištění bezpečnosti léčivých přípravků.

          1. účinné od 1. 6. 20023.1.1 Nejuspokojivější zdroj materiálů je ze zemí, ve kterých nebyly hlášeny případy BSE a které mají:
            1. účinné od 1. 6. 2002- povinné hlášení,
            2. účinné od 1. 6. 2002- povinné klinické a laboratorní ověřování u podezřelých případů.

            účinné od 1. 6. 2002Mají být dostupné oficiální certifikace. Dále má být zajištěno, že riziko infekce BSE není vnášeno následujícími faktory:

            1. účinné od 1. 6. 2002- dovoz skotu ze zemí s vysokou incidencí BSE,
            2. účinné od 1. 6. 2002- dovoz potomstva napadených samic,
            3. účinné od 1. 6. 2002- použití krmiva z masa a kostí, obsahujícího bílkoviny přežvýkavců, které pocházejících ze zemí s vysokým i nízkým výskytem BSE, nebo neznámého původu.
          1. účinné od 1. 6. 20023.1.2 Materiály mohou také pocházet ze zemí, kde byl zaznamenán nízký počet původních případů, když současně s faktory uvedenými v 3.1.1 ještě platí:
            1. účinné od 1. 6. 2002- těla všech uhynulých nakažených zvířat byla zničena,
            2. účinné od 1. 6. 2002- potomstvo nakažených samic nebylo použito,
            3. účinné od 1. 6. 2002- je zakázáno krmit přežvýkavce bílkovinami pocházejícími ze savců.

            účinné od 1. 6. 2002Zvířata sloužící jako zdroj se mají narodit po zavedení zákazu tohoto krmení. Pokud není datum narození zvířat známo, může být bezpečnost zdrojů zvažována z dat zavedení zákazu tohoto krmení a inkubační doby TSE.

            účinné od 1. 6. 2002Stáda s ohlášenými případy výskytu BSE se nepoužívají jako zdroj vstupních materiálů.

          1. účinné od 1. 6. 20023.1.3 Nemohou být použity vstupní materiály, pocházející ze zemí s vysokým výskytem BSE

            účinné od 1. 6. 2002Současně s těmito opatřeními mají výrobci léčivých přípravků vysvětlit strategii získávání zdrojů ve vztahu ke kategoriím materiálů, k množství výchozího materiálu a k zamýšlenému použití hotových léčivých přípravků. V dodávajících zemích mohou výchozí materiály s mimořádným stupněm bezpečnosti poskytovat dobře monitorovaná stáda.

        1. účinné od 1. 6. 20023.2 Části zvířecích těl, tělní tekutiny a sekrety jako výchozí materiály

          účinné od 1. 6. 2002U zvířat nakažených TSE mají různé orgány a sekrety různý stupeň nakažlivosti. Na základě údajů z přirozené scrapie se orgány, tkáně a tekutiny třídí do čtyř hlavních skupin nesoucích různá potenciální rizika, jak je uvedeno v tabulce níže. Ačkoliv je nyní známo, že rozdělení nakažlivosti u skotu postiženého BSE se zdá být mnohem omezenější, má se pro výběr vstupního materiálu v klasifikaci tkání a tělesných tekutin podle tabulky i dále pokračovat. Kategorie v tabulce jsou pouze indikativní a je důležité věnovat pozornost následujícím bodům:

          1. účinné od 1. 6. 2002- klasifikace tkání uvedená v přiložené tabulce je založena na titraci nakažlivosti na myších při intracerebrálním podání, v experimentálních modelech používajících kmeny adaptované na laboratorní zvířata se mohou vyskytnout vyšší titry a mírně odlišné třídění tkání,
          2. účinné od 1. 6. 2002- za určitých situací může dojít ke křížové kontaminaci tkání různé kategorie nakažlivosti, možné riziko bude ovlivněno okolnostmi, za nichž se tkáně odebírají, zejména stykem materiálu málo rizikové skupiny s materiálem ze skupiny vysoce rizikové, křížová kontaminace některých tkání se může zvýšit, jsou-li nakažená zvířata porážena omráčením prostupujícím do mozku (upoutaný projektil) nebo když se mozek a mícha rozřezávají pilou, riziko křížové kontaminace se sníží, jestliže se tělesné tekutiny odebírají s minimálním poškozením tkáně a buněčné složky se odstraní a jestliže se fetální krev odebírá, aniž by došlo ke kontaminaci ostatními mateřskými i fetálními tkáněmi, včetně placenty, amniotické a alantoidní tekutiny,
          3. účinné od 1. 6. 2002- riziko způsobené křížovou kontaminací závisí na několika doplňujících se faktorech, včetně:
          4. účinné od 1. 6. 2002- přijetí opatření k vyloučení kontaminace v průběhu odběru tkání (viz výše),
          5. účinné od 1. 6. 2002- úrovně kontaminace (množství kontaminované tkáně),
          6. účinné od 1. 6. 2002- postupů, jimž bude materiál vystaven v průběhu výroby.

          účinné od 1. 6. 2002Výrobci léčivých přípravků mají uvést odhad výše rizika.

          účinné od 1. 6. 2002Relativní titry nakažlivosti scrapie ve tkáních a tělních tekutinách přirozeně nakažených ovcí a koz s klinickými příznaky scrapie1

          účinné od 1. 6. 2002
          Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 8,0 (1 mol/l) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,1 Tlumivý roztok trometamol-glycinový o pH 8,3 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamol-albuminový o pH 8,4 Tlumivý roztok trometamolový s edetanem disodným o pH 8,4 Tlumivý roztok trisacetatový o pH 8,5 Tlumivý roztok barbitalový o pH 8,6 (1) Tlumivý roztok trometamolový o pH 8,8 (1,5 mol/l) Tlumivý roztok fosforečnanový o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 Tlumivý roztok o pH 9,0 (1) Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 9,5 Tlumivý roztok s chloridem amonným o pH 10,0 Tlumivý roztok diethanolaminový o pH 10,0 Tlumivý roztok o pH 10,9 Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly Tlumivý roztok k úpravě celkové iontové síly (1) Základní látky pro odměrné roztoky jsou označeny písmeny VR a připravují se následujícími postupy. Bromičnan draselný VR Hydrogenftalan draselný VR Chlorid sodný VR Kyselina benzoová VR Kyselina sulfanilová VR Oxid arsenitý VR Uhličitan sodný VR Zinek VR Arsenitan sodný 0,1 mol/l VS Benzethoniumchlorid 0,004 mol/l VS Bromičnan draselný 0,033 mol/l VS Bromičnan draselný 0,02 mol/l VS Bromičnan draselný 0,0167 mol/l VS Bromičnan draselný 0,0083 mol/l VS Bromičnan draselný 0,0167 mol/l s bromidem draselným VS Dichroman draselný 0,0167 mol/l VS Dusičnan olovnatý 0,1 mol/l VS Dusičnan rtuťnatý 0,02 mol/l VS Dusičnan stříbrný 0,1 mol/l VS Dusičnan stříbrný 0,001 mol/l VS Dusitan sodný 0,1 mol/l VS Edetan disodný 0,1 mol/l VS Edetan disodný 0,02 mol/l VS Hexanitratoceričitan amonný 0,1 mol/l VS Hexanitratoceričitan amonný 0,01 mol/l VS Hydrogenftalan draselný 0,1 mol/l VS Hydroxid draselný 1 mol/l VS Hydroxid draselný 0,1 mol/l VS Hydroxid draselný 0,5 mol/l v lihu 60% VS Hydroxid draselný v lihu 0,5 mol/l VS Hydroxid draselný v lihu 0,1 mol/l VS Hydroxid draselný v lihu 0,01 mol/l VS Hydroxid sodný 1 mol/l VS Hydroxid sodný 0,5 mol/l VS Hydroxid sodný 0,1 mol/l VS Hydroxid sodný v ethanolu 0,1 mol/l VS Chlorid barnatý 0,1 mol/l VS Chlorid hořečnatý 0,1 mol/l VS Chlorid zinečnatý 0,05 mol/l VS Chloristan barnatý 0,05 mol/l VS Chloristan barnatý 0,025 mol/l VS Jod 0,5 mol/l VS Jod 0,01 mol/l VS Jod 0,05 mol/l VS Jodičnan draselný 0,05 mol/l VS Jodistan sodný 0,1 mol/l VS Jodosiřičité činidlo VS Karbethopendeciniumbromid 0,01 mol/l VS Kyselina dusičná 1 mol/l VS Kyselina chloristá 0,1 mol/l VS Kyselina chloristá 0,05 mol/l VS Kyselina chlorovodíková 1 mol/l VS Kyselina chlorovodíková 0,5 mol/l VS Kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l VS Kyselina octová 0,1 mol/l VS Kyselina sírová 0,5 mol/l VS Kyselina sírová 0,05 mol/l VS Manganistan draselný 0,02 mol/l VS Methoxid lithný 0,1 mol/l VS Methoxid sodný 0,1 mol/l VS Síran amonno-železitý 0,1 mol/l VS Síran ceričitý 0,1 mol/l VS Síran měďnatý 0,02 mol/l VS Síran zinečnatý 0,1 mol/l VS Síran železnatý 0,1 mol/l VS Tetrabutylamoniumhydroxid 0,1 mol/l VS Tetrabutylamoniumhydroxid v propanolu 0,1 mol/l VS Tetrasulfatoceričitan amonný 0,1 mol/l VS Tetrasulfatoceričitan amonný 0,01 mol/l VS Thiokyanatan amonný 0,1 mol/l VS Thiosíran sodný 0,1 mol/l VS Seznam referenčních látek použitých v národních článcích N Zkušební metody pro buněčné kultury Souběžná kultivace Retroviry Zkoušky tumorogenity in vivo Tab. 5.2.3-1 Zkoušení buněčných linií Relativní titry nakažlivosti scrapie ve tkáních a tělních tekutinách přirozeně nakažených ovcí a koz s klinickými příznaky scrapie1
          Kategorie I
          Vysoká nakažlivostmozek, mícha, (oko)
          Kategorie II
          Střední nakažlivostileum, mízní uzliny, proximální kolon, slezina, mandle, (tvrdá plena, epifýza, placenta), mozkomíšní mok, hypofýza, nadledviny
          Kategorie III
          Nízká nakažlivostdistální kolon, nosní sliznice, periferní nervy, kostní dřeň, játra, plíce, slinivka břišní, brzlík
          Kategorie IV
          Nezjištěná nakažlivost2krevní sraženiny, výkaly, srdce, ledviny, mléčná žláza, mléko, vaječníky, sliny, slinné žlázy, semenné váčky, krevní sérum, kosterní svalovina, varlata, štítná žláza, děloha, fetální tkáně, (žluč, kosti3, chrupavčitá tkáň, vlasy, kůže, moč)

          účinné od 1. 6. 2002Validace postupu

          účinné od 1. 6. 2002Kontrolované zdroje jsou nejdůležitějším kritériem pro dosažení dostatečné bezpečnosti přípravků vzhledem k prokázané rezistenci původců TSE na většinu inaktivačních postupů.

          účinné od 1. 6. 2002Validační studie postupů na odstranění/inaktivaci jsou nesnadno interpretovatelné, neboť je nezbytné vzít v úvahu přirozené vlastnosti materiálu použitého k zátěži ve vztahu k přirozené infekci, projekt studie (včetně průběhu pokusu) a metodu detekce původce (stanovení in vitro nebo in vivo) po přidání zátěže a po ošetření. Pro vývoj a pochopení nejdůležitějších metodik validačních studií je nezbytný další výzkum. Z toho důvodu nejsou validační studie v současné době obecně požadovány. Jsou-li však ve výrobě uvedeny postupy k odstranění nebo inaktivaci původce TSE, je nutno je doložit validační studií. Validační studie jsou pro jednotlivé výrobní postupy specifické.

          účinné od 1. 6. 2002Kromě dílčích omezení, která jsou uvedena u TSE validačních studií a jejich interpretace, je nejméně snadné identifikovat kroky k účinnému odstranění nebo inaktivaci původce TSE v průběhu výroby biologických léčivých přípravků. Výrobci jsou podněcováni k pokračování svých výzkumů v metodách na odstraňování nebo inaktivaci, aby určili kroky/postupy, které by přispěly k bezpečnému odstranění nebo inaktivaci původců TSE.

          účinné od 1. 6. 2002V každém případě má, pokud možno, výrobní postup podat vhodné informace o metodách, jež jsou uvažovány pro inaktivaci nebo odstranění původce TSE.

          účinné od 1. 6. 2002Určité výrobní postupy mohou významně přispět ke snížení rizika kontaminace TSE, např. postupy používané při zpracování loje a jeho derivátů, viz dále.

        1. účinné od 1. 6. 20023.4 Stáří zvířat

          účinné od 1. 6. 2002Nakažlivost TSE vzrůstá v průběhu několikaleté inkubační doby, proto je vhodnější používat jako zdroje mladá zvířata.

        1. účinné od 1. 6. 20023.5 Specifické výrobky
          1. účinné od 1. 6. 2002• Lůj používaný jako výchozí materiál pro výrobu lojových derivátů má být vyráběn důkladnou, přísnou a bezpečnou metodou, jako jsou metody uvedené v mezinárodních předpisech. Lojové deriváty, jako glycerol a mastné kyseliny, které jsou vyráběny z loje jistícími postupy, byly předmětem specifického zvažování a jsou považovány za pravděpodobně neinfekční. Příklady jistících postupů jsou:
            1. účinné od 1. 6. 2002- transesterifikace nebo hydrolýza: nejméně 20 min při nejméně 200 °C pod tlakem (výroba glycerolu, mastných kyselin a jejich esterů),
            2. účinné od 1. 6. 2002- zmýdelnění roztokem hydroxidu sodného 12 mol/l (výroba glycerolu a mýdla):
            3. účinné od 1. 6. 2002- výroba v šaržích: nejméně 3 h při nejméně 95 °C,
            4. účinné od 1. 6. 2002- kontinuální výroba: nejméně 8 min nebo ekvivalentní, při nejméně 140 °C a tlaku 2 barů (2000 hPa).
          1. účinné od 1. 6. 2002• Želatina

            účinné od 1. 6. 2002Pro výrobu želatiny z hovězích kostí4 je nutné pro dosažení bezpečnosti výrobku dodržet všechny následující parametry:

            1. účinné od 1. 6. 2002- geografický původ zdroje zvířat,
            2. účinné od 1. 6. 2002- lebky a míchy mají být ze vstupního materiálu odstraněny5,
            3. účinné od 1. 6. 2002- doporučuje se vyloučit také obratle, zvláště v závislosti na geografickém původu,
            4. účinné od 1. 6. 2002- běžně upřednostňovanou metodou výroby je alkalický postup,
            5. účinné od 1. 6. 2002- pro monitorování výrobních postupů a pro popis šarží (např. definice šarže, oddělení šarží, čištění mezi šaržemi ...) se mají použít systémy, jako je certifikace ISO 9000 a HACCP (analýza rizik a kritických kontrolních bodů),
            6. účinné od 1. 6. 2002- mají se zavést vhodné postupy pro zajištění vysledovatelnosti a provést audit dodavatelů vstupních materiálů.

            účinné od 1. 6. 2002Pro želatinu z hovězí kůže:

            1. účinné od 1. 6. 2002- je třeba se vyvarovat křížové kontaminaci s možným infekčním materiálem.

            účinné od 1. 6. 2002Výrobci léčivých přípravků mají předložit odhad rizika.

        účinné od 1. 6. 2002Závěrečné poznámky

        účinné od 1. 6. 2002Odhad rizika spojeného s TSE vyžaduje pečlivé zvážení všech citovaných parametrů a zejména u přípravků vyráběných farmaceutickým průmyslem se má vyloučit použití materiálů ze zvířat, o nichž je známo, že jsou vnímavá na TSE (jinak než experimentální čelenží). Přijatelnost jednotlivých léčivých přípravků, které tyto materiály obsahují nebo které mohou takové materiály v důsledku výroby obsahovat, bude záviset na řadě faktorů, včetně:

        1. účinné od 1. 6. 2002- zdokumentování a zaznamenání zdroje zvířat,
        2. účinné od 1. 6. 2002- povahy zvířecích tkání použitých ve výrobě,
        3. účinné od 1. 6. 2002- postupu (postupů) výroby,
        4. účinné od 1. 6. 2002- způsobu podání,
        5. účinné od 1. 6. 2002- množství tkáně používané pro léčivé přípravky,
        6. účinné od 1. 6. 2002- nejvyšší terapeutické dávce (denní dávce a trvání léčby),
        7. účinné od 1. 6. 2002- zamýšlené užití výrobku.

        účinné od 1. 6. 2002Výrobci léčivých přípravků z materiálů živočišného původu jsou odpovědni za výběr a ověření přiměřených opatření. V úvahu se musí vzít stav vědy a technologie.

        účinné od 1. 6. 2002Nicméně posláním této obecné stati je osvětlit, že potenciální rizika spojená s daným léčivým přípravkem se mají individuálně posuzovat na základě specifických okolností a současných znalostí.

        účinné od 1. 6. 2002Tato doporučení se mají také použít při posuzování jednotlivých výrobků na principu hodnocení rizika a užitku.

      2. účinné od 1. 6. 20021 Tkáně uvedené v závorkách nebyly v původních studiích titrovány, ale jejich relativní nakažlivost je dána jinými údaji o spongiformních encefalopatiích. Materiály, které nejsou uvedeny, se klasifikují analogicky podle uvedených materiálů na základě jejich složení.
      3. účinné od 1. 6. 20022 V biologických zkouškách nebyla přenesena infekce, při aplikaci tkáně v množství do 5 mg do mozku hlodavců.
      4. účinné od 1. 6. 20023 Pro lebky a obratle, viz též bod 3.2 týkající se křížové kontaminace.
      5. účinné od 1. 6. 20024 Za výchozí materiál jsou považovány kosti před odmaštěním.
      6. účinné od 1. 6. 20025 Budoucí geografické rozšíření BSE/TSE nelze předpovědět. Mohou nastat jakékoliv změny v geografickém rozšíření BSE/TSE podle nejhoršího scénáře se stažením léčivých přípravků obsahujících želatinu. Vzhledem k tomu, že želatinu obsahuje velký počet léčivých přípravků jako látku pomocnou a k délce doby, která uplyne u želatiny od výroby do konce doby použitelnosti léčivých přípravků, jakékoliv vyřazení by muselo mít dramatické důsledky pro zásobování základními léčivými přípravky. Proto by měly být lebky a mícha odstraňovány z výchozích materiálů pro želatinu z hovězích kostí, ať už je geografický původ zdroje zvířat jakýkoliv.
        1. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 200215. V příloze části 5 Všeobecné dodatky, texty Tabulek č. I až VI se doplňují:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002Tabulka I: Omamné a psychotropní látky

    1. účinné od 1. 6. 2002N

    účinné od 1. 6. 2002Obsahuje pouze lékopisné látky zařazené do ČL 97 - Dopl. 2001 podléhající ustanovením zákona č. 117/2000 Sb. ze dne 6. dubna 2000, kterým se mění zákon č. 167/1998 Sb., o návykových látkách a o změně některých dalších zákonů a jeho novela zákon č. 354/1999 Sb. (dále jen „zákon č. 117/2000 Sb.“). Omamnými látkami a psychotropními látkami se ve smyslu zákona č. 167/1998 Sb. rozumí návykové látky uvedené v příloze č. 1 až 7 tohoto zákona. Zákon o návykových látkách upravuje též zacházení s prekursory a pomocnými látkami, tj. s látkami používanými při výrobě nebo zpracování omamných a psychotropních látek. Prekursorem se ve smyslu zákona 167/1998 Sb. rozumí látka uvedená v příloze č. 9 tohoto zákona a pomocnou látkou se rozumí látka uvedená v příloze č. 10 nebo v příloze č. 11 zákona č. 117/2000 Sb. U pomocných látek zákon stanoví jen povinnost jejich výrobců, vývozců, dovozců a prodejců zaregistrovat se u Ministerstva zdravotnictví a výrobci, vývozci a dovozci těchto pomocných látek mají ještě ohlašovací povinnost.

    účinné od 1. 6. 2002V lékopisu jsou omamné látky označeny §§, psychotropní látky § a prekursory (§). Omamné látky, psychotropní látky, přípravky a prekursory musí být skladovány v uzamčených místnostech, jejichž stěny, stropy, podlahy, okna a dveře jsou z materiálu znesnadňujícího proniknutí ke skladovaným látkám, nebo v nepřenosných uzamykatelných schránkách z oceli nebo ve zvláštním k tomu účelu vyrobeném uzamykatelném zařízení neoddělitelně ukotveném do stěny, stropu nebo podlahy zhotovených z pevných materiálů (např. cihel nebo betonových panelů). Ve zdravotnických zařízeních (lékárnách), v zařízeních sociální péče a u osob oprávněných k poskytování veterinární péče musí být skladovány v nepřenosných uzamykatelných schránkách z kovu omamné látky uvedené v příloze č. 1 a 3 a psychotropní látky uvedené v příloze č. 4 a 5 zákona č. 167/1998 Sb. (včetně změn uvedených v zákonech č. 354/1999 Sb. a č. 117/2000 Sb.) a přípravky je obsahující. Návykové látky, kde je to vhodné, jsou v lékopisu označeny zároveň jako Venena nebo Separanda.

    účinné od 1. 6. 2002Lékopisné omamné látky zařazené do seznamu I

    Příloha č. 1

    účinné od 1. 6. 2002 k zákonu č. 167/1998 Sb. (včetně změn uvedených v zákonech č. 354/1999 Sb. a č. 117/2000 Sb.)
    1. účinné od 1. 6. 2002§§ PETHIDINI HYDROCHLORIDUM
    2. účinné od 1. 6. 2002§§ SUFENTANILUM

    účinné od 1. 6. 2002Lékopisné omamné látky zařazené do seznamu II

    Příloha č. 2

    účinné od 1. 6. 2002 k zákonu č. 167/1998 Sb. (včetně změn uvedených v zákonu č. 117/2000 Sb.)
    1. účinné od 1. 6. 2002§§ † DEXTROPROPOXYPHENI HYDROCHLORIDUM

    účinné od 1. 6. 2002Lékopisné psychotropní látky zařazené do seznamu IV

    Příloha č. 7

    účinné od 1. 6. 2002 k zákonu č. 167/1998 Sb.
    1. účinné od 1. 6. 2002§ † DIKALII CLORAZEPAS

    účinné od 1. 6. 2002Lékopisné prekursory zařazené do tabulky I

    Příloha č. 9

    účinné od 1. 6. 2002 k zákonu č. 167/1998 Sb.
    1. účinné od 1. 6. 2002(§)† EPHEDRINI HYDROCHLORIDUM
    2. účinné od 1. 6. 2002(§)†† ERGOTAMINI TARTRAS

    účinné od 1. 6. 2002Tabulka II: Venena1)

    1. účinné od 1. 6. 2002N

    účinné od 1. 6. 2002Obsahuje léčiva velmi silně účinná (zvláště nebezpečné jedy) označené v lékopisu †† (Venena). V lékárnách se uchovávají v uzamčené skříni (seclusa) a označují se štítky s bílým písmem na černém pozadí.

    1. účinné od 1. 6. 2002ALFACALCIDOLUM
    2. účinné od 1. 6. 2002ALPROSTADILUM
    3. účinné od 1. 6. 2002CALCITRIOLUM
    4. účinné od 1. 6. 2002CALCIFEDIOLUM MONOHYDRICUM
    5. účinné od 1. 6. 2002COLECALCIFEROLI PULVIS
    6. účinné od 1. 6. 2002COLECALCIFEROLUM
    7. účinné od 1. 6. 2002COLECALCIFEROLUM DENSATUM OLEOSUM
    8. účinné od 1. 6. 2002COLECALCIFEROLUM IN AQUA DISPERGIBILE
    9. účinné od 1. 6. 2002DIGITOXINUM
    10. účinné od 1. 6. 2002(§) ERGOTAMINI TARTRAS
    11. účinné od 1. 6. 2002HISTAMINI DIHYDROCHLORIDUM
    12. účinné od 1. 6. 2002HOMATROPINI HYDROBROMIDUM
    13. účinné od 1. 6. 2002METHYLATROPINII BROMIDUM
    14. účinné od 1. 6. 2002NOREPINEPHRINI HYDROCHLORIDUM
    15. účinné od 1. 6. 2002PERGOLIDI MESILAS
    16. účinné od 1. 6. 2002SCOPOLAMINI HYDROBROMIDUM TRIHYDRICUM

    účinné od 1. 6. 2002Tabulka III: Separanda1)

    1. účinné od 1. 6. 2002N

    účinné od 1. 6. 2002Obsahuje léčiva silně účinná a žíraviny označené v lékopisu †(Separandum). V lékárnách se uchovávají odděleně od ostatních léčiv a označují se štítky s červeným písmem na bílém podkladu.

    1. účinné od 1. 6. 2002ACETYLCHOLINI CHLORIDUM
    2. účinné od 1. 6. 2002ACIDUM HYDROCHLORICUM 35%
    3. účinné od 1. 6. 2002ACIDUM NITRICUM 70%
    4. účinné od 1. 6. 2002ACIDUM SULFURICUM
    5. účinné od 1. 6. 2002ADENOSINUM
    6. účinné od 1. 6. 2002ALCURONII CHLORIDUM
    7. účinné od 1. 6. 2002AMBROXOLI HYDROCHLORIDUM
    8. účinné od 1. 6. 2002AMILORIDI HYDROCHLORIDUM DIHYDRICUM
    9. účinné od 1. 6. 2002AMISULPRIDUM
    10. účinné od 1. 6. 2002AMLODIPINI BESILAS
    11. účinné od 1. 6. 2002BENZATHINI BENZYLPENICILLINUM
    12. účinné od 1. 6. 2002BENZYLPENICILLINUM KALICUM
    13. účinné od 1. 6. 2002BENZYLPENICILLINUM NATRICUM
    14. účinné od 1. 6. 2002BROMOCRIPTINI MESILAS
    15. účinné od 1. 6. 2002BUSERELINUM
    16. účinné od 1. 6. 2002CALCITONINUM SALMONIS
    17. účinné od 1. 6. 2002CARBAMAZEPINUM
    18. účinné od 1. 6. 2002CEFALOTINUM NATRICUM
    19. účinné od 1. 6. 2002CEFOPERAZONUM NATRICUM
    20. účinné od 1. 6. 2002CEFTAZIDIMUM PENTAHYDRICUM
    21. účinné od 1. 6. 2002CHLORPROTHIXENI HYDROCHLORIDUM
    22. účinné od 1. 6. 2002CILAZAPRILUM MONOHYDRICUM
    23. účinné od 1. 6. 2002CIMETIDINI HYDROCHLORIDUM
    24. účinné od 1. 6. 2002CISAPRIDI HYDROGENOTARTRAS
    25. účinné od 1. 6. 2002CISAPRIDUM MONOHYDRICUM
    26. účinné od 1. 6. 2002DAUNORUBICINI HYDROCHLORIDUM
    27. účinné od 1. 6. 2002DESMOPRESSINUM
    28. účinné od 1. 6. 2002§§ DEXTROPROPOXYPHENI HYDROCHLORIDUM
    29. účinné od 1. 6. 2002DICLOFENACUM KALICUM
    30. účinné od 1. 6. 2002§ DIKALII CLORAZEPAS
    31. účinné od 1. 6. 2002DIPHENHYDRAMINI HYDROCHLORIDUM
    32. účinné od 1. 6. 2002EMETINI DIHYDROCHLORIDUM HEPTAHYDRICUM
    33. účinné od 1. 6. 2002(§) EPHEDRINI HYDROCHLORIDUM
    34. účinné od 1. 6. 2002ERGOCALCIFEROLUM
    35. účinné od 1. 6. 2002ESTROGENA CONIUGATA
    36. účinné od 1. 6. 2002ETOMIDATUM
    37. účinné od 1. 6. 2002FLUMEQUINUM
    38. účinné od 1. 6. 2002FLUMETASONI PIVALAS
    39. účinné od 1. 6. 2002FLUOCINOLONI ACETONIDUM
    40. účinné od 1. 6. 2002PROCAINI BENZYLPENICILLINUM MONOHYDRICUM
    41. účinné od 1. 6. 2002PROTIRELINUM
    42. účinné od 1. 6. 2002PYRIDOXINI HYDROCHLORIDUM
    43. účinné od 1. 6. 2002RISPERIDONUM
    44. účinné od 1. 6. 2002SELEGILINI HYDROCHLORIDUM
    45. účinné od 1. 6. 2002SIMVASTATINUM
    46. účinné od 1. 6. 2002SPIRAMYCINUM
    47. účinné od 1. 6. 2002STANOZOLOLUM
    48. účinné od 1. 6. 2002SULFANILAMIDUM
    49. účinné od 1. 6. 2002SUMATRIPTANI HYDROGENOSUCCINAS
    50. účinné od 1. 6. 2002SUXAMETHONII CHLORIDUM DIHYDRICUM
    51. účinné od 1. 6. 2002SUXIBUZONUM
    52. účinné od 1. 6. 2002FLURBIPROFENUM
    53. účinné od 1. 6. 2002GLICLAZIDUM
    54. účinné od 1. 6. 2002GONADORELINI ACETAS
    55. účinné od 1. 6. 2002GRAMICIDINUM
    56. účinné od 1. 6. 2002HYDROXYZINI DIHYDROCHLORIDUM
    57. účinné od 1. 6. 2002IMIPRAMINI HYDROCHLORIDUM
    58. účinné od 1. 6. 2002IODUM
    59. účinné od 1. 6. 2002IPECACUANHAE TINCTURA NORMATA
    60. účinné od 1. 6. 2002KETAMINI HYDROCHLORIDUM
    61. účinné od 1. 6. 2002LEVOCABASTINI HYDROCHLORIDUM
    62. účinné od 1. 6. 2002LEVODROPROPIZINUM
    63. účinné od 1. 6. 2002LIDOCAINI HYDROCHLORIDUM MONOHYDRICUM
    64. účinné od 1. 6. 2002LOVASTATINUM
    65. účinné od 1. 6. 2002MEFLOQUINI HYDROCHLORIDUM
    66. účinné od 1. 6. 2002METOCLOPRAMIDUM
    67. účinné od 1. 6. 2002MORANTELI HYDROGENOTARTRAS
    68. účinné od 1. 6. 2002NATRII ALENDRONAS TRIHYDRICUS
    69. účinné od 1. 6. 2002NATRII PICOSULFAS MONOHYDRICUS
    70. účinné od 1. 6. 2002NIMESULIDUM
    71. účinné od 1. 6. 2002NOMEGESTROLI ACETAS
    72. účinné od 1. 6. 2002NOSCAPINI HYDROCHLORIDUM MONOHYDRICUM
    73. účinné od 1. 6. 2002OLSALAZINUM DINATRICUM
    74. účinné od 1. 6. 2002OXPRENOLOLI HYDROCHLORIDUM
    75. účinné od 1. 6. 2002OXYTOCINUM
    76. účinné od 1. 6. 2002PAPAVERINI HYDROCHLORIDUM
    77. účinné od 1. 6. 2002PHENOLPHTHALEINUM
    78. účinné od 1. 6. 2002PHENYLHYDRARGYRI BORAS
    79. účinné od 1. 6. 2002PIRETANIDUM
    80. účinné od 1. 6. 2002PIROXICAMUM
    81. účinné od 1. 6. 2002PRIMAQUINI DIPHOSPHAS
    82. účinné od 1. 6. 2002TANACETI PARTHENII HERBA
    83. účinné od 1. 6. 2002TETRACAINI HYDROCHLORIDUM
    84. účinné od 1. 6. 2002TETRACOSACTIDUM
    85. účinné od 1. 6. 2002THIAMINI HYDROCHLORIDUM
    86. účinné od 1. 6. 2002TIAPRIDI HYDROCHLORIDUM
    87. účinné od 1. 6. 2002TICLOPIDINI HYDROCHLORIDUM
    88. účinné od 1. 6. 2002TIMOLOLI HYDROGENOMALEAS
    89. účinné od 1. 6. 2002TRAPIDILUM
    90. účinné od 1. 6. 2002TRIFLUOPERAZINI HYDROCHLORIDŮM
    91. účinné od 1. 6. 2002VITAMINI A PULVIS
    92. účinné od 1. 6. 2002VITAMINUM A
    93. účinné od 1. 6. 2002VITAMINUM A DENSATUM OLEOSUM
    94. účinné od 1. 6. 2002VITAMINUM A IN AQUA DISPERGIBILE

    účinné od 1. 6. 2002Tabulka IV: Doporučené terapeutické dávky léčiv pro dospělé

    1. účinné od 1. 6. 2002N

    účinné od 1. 6. 2002Seznam použitých zkratek, viz ČL 97, str. 722, zjednodušené zkratky maximálních dávek, viz 1).