Platné znění

Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

zrušený předpis

Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno amoniakem 17,5% RS na hodnotu 7,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a pozoruje se v denním světle. Dvě hlavní skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají polohou, zbarvením a velikostí dvěma hlavním skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

  1. C. Asi 2 mg se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je prakticky bezbarvý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; vzniká červenohnědé zbarvení.
  2. D. K 0,1 g se přidají 2 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 2 min se protřepává. Poté se směs vytřepe dvakrát s 3 ml etheru R. Spojené etherové vrstvy se odpaří do sucha a odparek se rozpustí v 1 ml lihu R 50 % (V/V). Přidá se 5 ml trinitrofenolu RS, 5 min se zahřívá při 90 °C a nechá se pomalu zchladnout. Krystaly se oddělí a překrystalují se z roztoku trinitrofenolu R (10 g/l) v lihu R 25 % (V/V). Krystaly tají (2.2.14) při asi 214 °C.

Zkoušky na čistotu

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 0,50 g se přidá 100 ml vody prosté oxidu uhličitého R, 5 min se protřepává a zfiltruje se filtrem ze slinutého skla. K 20 ml filtrátu se přidá 0,1 ml modři bromthymolové RS1; roztok je zelený nebo žlutý. Ke změně zbarvení roztoku do modra se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Roztoky se připraví v čas potřeby, k rozpuštění vzorků se použije ultrazvuk (asi 2 min). Během přípravy vzorku je třeba se vyvarovat jakéhokoliv zahřívání.

Zkoušený roztok. 70,0 mg se rozpustí v 25 ml methanolu R a zředí se roztokem obsahujícím dihydrogenfosforečnan draselný R (6,8 g/l) a hydrogenfosforečnan sodný R (1,02 g/l) na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 70,0 mg benzathin-benzylpenicilinu CRL se rozpustí v 25 ml methanolu R a zředí se roztokem obsahujícím dihydrogenfosforečnan draselný R (6,8 g/l) a hydrogenfosforečnan sodný R (1,02 g/l) na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází A na 100,0 ml.

Kolona:

  1. - rozměry: délka (l) 0,25 m, vnitřní průměr (d) 4,0 mm;
  2. - stacionární fáze: silikagel oktadecylsilanizovaný s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 μm);
  3. - teplota: 40 °C.

Mobilní fáze:

  1. - mobilní fáze A, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (34 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 3,5, methanolu R a vody R (10 + 30 + 60);
  2. - mobilní fáze B, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (34 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 3,5, vody R a methanolu R (10 + 30 + 60).
Zkoušky na čistotu
Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)
0 - 107525
10 - 2075 → 025 → 100
20 - 550100
55 - 707525

Průtoková rychlost. 1 ml/min.

Detekce. Spektrofotometr, 220 nm.

Nástřik. Po 20 μl zkoušeného roztoku a porovnávacích roztoků.

Test způsobilosti systému, porovnávací roztok (a):

  1. - relativní retenční časy vztažené na benzylpenicilin:
  2. - benzathin: 0,3 až 0,4;
  3. - nečistota C: asi 2,4.

Je-li třeba, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi.

Limity:

  1. - nečistota C: nejvýše dvojnásobek součtu ploch dvou hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %);
  2. - jakákoliv další nečistota: nejvýše součet ploch dvou hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %);
  3. - zanedbatelnost píků: 0,05násobek součtu ploch dvou hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 5,0 % až 8,0 %; stanoví se s 0,300 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Bakteriální endotoxiny (2.6.14, Metoda E). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,13 m.j. v mililitru supernatantní tekutiny připravené takto:

20 mg se suspenduje ve 20 ml roztoku hydroxidu sodného 0,1 mol/l zředěného 1 : 100, důkladně se protřepe a odstřeďuje se.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Příbuzné látky.

Mobilní fáze. Směs objemových dílů tlumivého fosforečnanového roztoku o pH 3,5, methanolu R a vody R (10 + 35 + 55).

Nástřik. Po 20 μl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (a).

Vypočítá se procentuální obsah benzathinu a benzathin-benzylpenicillinu. Benzathin-benzylpenicillin se vypočítá vynásobením obsahu benzylpenicillinu číslem 1,36.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné:

  1. - název a množství eventuálně přidaného stabilizátoru částic nebo suspenze,
  2. - zda je látka sterilní,
  3. - zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.

Nečistoty

Obrázek
  1. A. monobenzylethylendiamin,
    Obrázek
  1. B. kyselina fenyloctová,
    Obrázek
  1. C. kyselina (4S)-2-[(fenylacetamido)-{[(N-benzyl-N-benzylaminoethyl)amino]karbonyl}methyl]-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-karboxylová2) (kyselina benzathin-benzylpenicilinová),
    Obrázek
  1. D. kyselina (3S,7R,7aR)-5-benzyl-2,2-dimethyl-2,3,7,7a-tetrahydroimidazo[5,1-b]thiazol-3,7-dikarboxylová (penilová kyselina benzylpenicilinu),
    Obrázek
  1. E. kyselina (4S)-2-[karboxy(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová(peniciloové kyseliny benzylpenicilinu),
    Obrázek a epimer na C*
  1. F. kyselina (2RS,4S)-2-[(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová(peniloové kyseliny benzylpenicilinu).
  2. “
  1. 36. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Benzylpenicillinum kalicum a Benzylpenicillinum natricum znějí:
    1. „

    † Benzylpenicillinum kalicum Obrázek

    Draselná sůl benzylpenicilinu

    Synonymum. Penicillinum G kalicum

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum
    C16H17KN2O4S Mr 372,48 CAS 113-98-4

    Je to kalium-(2S,5R,6R)-6-(fenylacetamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-ayabiczklo[3,2,0]heptan-2-karboxylat1), který je produkován při růstu určitých kmenů Penicillium notatum nebo příbuzných organismů a nebo se získává jinými způsoby. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 96,0 % až 102,0 % sloučeniny C16H17KN2O4S.

    Výroba

    Vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustná ve vodě, prakticky nerozpustná v mastných olejích a v tekutém parafinu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a D.

    Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru draselné soli benzylpenicilinu CRL.
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu silanizovaného pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml vody R.

      Porovnávací roztok (a). 25 mg draselné soli benzylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

      Porovnávací roztok (b). 25 mg draselné soli benzylpenicilinu CRL a 25 mg draselné soli fenoxymethylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

      Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou ledovou R na hodnotu 5,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a pozoruje se na denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

    1. C. Asi 2 mg zkoušené látky se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je prakticky bezbarvý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; vzniká červenohnědé zbarvení.
    2. D. Vyhovuje zkoušce (a) na draslík (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,0 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). +270° až +300°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,500 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

    Absorbance (2.2.25). 94,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml. Absorbance tohoto roztoku se měří při 325 nm, 280 nm a v maximu při 264 nm; v případě potřeby se pro měření při 264 nm roztok zředí. Absorbance při 325 nm a 280 nm není vyšší než 0,10 a absorbance v maximu při 264 nm je 0,80 až 0,88, počítáno na neředěný roztok (1,88 g/l). Ověří se rozlišovací schopnost přístroje (2.2.25); poměr absorbancí je nejméně 1,7.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) postupem uvedeným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (d) a eluuje se izokraticky zvolenou mobilní fází. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku (b) a začne se eluovat izokraticky. Ihned po eluci píku benzylpencilinu se použije následující lineární gradient.

    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)Poznámky
    0 - 2070 → 030 → 100lineární gradient
    20 - 350100izokraticky
    35 - 507030ustalování

    Nastříkne se voda R a použije se stejný eluční postup k provedení slepé zkoušky. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (1,0 %).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14, Metoda E). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,16 m.j. endotoxinu v miligramu.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Zkoušený roztok (b). Připraví se těsně před použitím. 80,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 50,0 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 10 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL a 10 mg kyseliny fenyloctové CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (d). 4,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 100,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. - mobilní fáze o průtokové rychlosti 1,0 ml/min:
    3. - mobilní fáze A, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (68 g/l), jehož pH bylo upraveno roztokem kyseliny fosforečné R (500 g/l) na hodnotu 3,5, methanolu R a vody R (10 + 30 + 60),
    4. - mobilní fáze B, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (68 g/l), jehož pH bylo upraveno roztokem kyseliny fosforečné R (500 g/l) na hodnotu 3,5, methanolu R a vody R (10 + 50 + 40),
    5. - spektrofotometrického detektoru, 225 nm.

    Kolona se ustaluje mobilní fází, v níž poměr fází A: B je 70 : 30. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení na chromatogramu mezi dvěma hlavními píky je nejméně 6,0, upraví se poměr mobilní fáze A k mobilní fázi B. Kapacitní faktor pro druhý pík (benzylpenicilin) je 4,0 až 6,0. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Systém se upraví tak, aby poměr signálu píku k šumu byl nejméně 3. Nastříkne se porovnávací roztok (a) šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka pro plochu hlavního píku není větší než 1,0 %. Nastříkne se střídavě zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (a).

    Vypočítá se obsah draselné soli benzylpenicilinu násobením procentuálního obsahu sodné soli benzylpenicilinu číslem 1,045.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Separandum.

    Označování

    V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka:

    1. - sterilní,
    2. - prostá bakteriálních endotoxinu.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. kyselina (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová2) (kyselina 6-aminopenicilanová),
      Obrázek
    1. B. kyselina fenyloctová,
      Obrázek
    1. C. kyselina (2S,5R,6R)-6-[(4-hydroxyfenyl)acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová3),
      Obrázek
    1. D. kyselina (3S,7R,7aR)-5-benzyl-2,2-dimethyl-2,3,7,7a-tetrahydroimidazo[5,1-b]thiazol-3,7-dikarboxylová (penilová kyselina benzylpenicilinu),
      Obrázek
    1. E. kyselina (4S)-2-[karboxy(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniciloové kyseliny benzylpenicilinu),
      Obrázek a epimer na C*
    1. F. kyselina (2RS,4S)-2-[(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniloové kyseliny benzylpenicilinu).

    † Benzylpenicillinum natricum Obrázek

    Sodná sůl benzylpenicilinu

    Synonymum. Penicillinum G natricum

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum
    C16H17N2NaO4S Mr 356,37 CAS 69-57-8

    Je to natrium-(2S,5R,6R)-6-(fenylacetamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo [3,2,0]heptan-2-karboxylat1), který je produkován při růstu určitých kmenů Penicillium notatum nebo příbuzných organismů a nebo se získává jinými způsoby. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 96,0 % až 102,0 % sloučeniny C16H17N2NaO4S.

    Výroba

    Vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

    Jestliže se připravuje postupem, který zanechává zbytky kyseliny 2-ethylhexanové v látce, vyhovuje následující zkoušce:

    Kyselina 2-ethylhexanová (2.4.28). Nejvýše 0,5 %.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustná ve vodě, prakticky nerozpustná v mastných olejích a v tekutém parafinu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a D.

    Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru sodné soli benzylpenicilinu CRL.
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu silanizovaného pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml vody R.

      Porovnávací roztok (a). 25 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

      Porovnávací roztok (b). 25 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL a 25 mg draselné soli fenoxymethylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

      Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou ledovou R na hodnotu 5,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a pozoruje se na denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

    1. C. Asi 2 mg se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je prakticky bezbarvý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; vzniká červenohnědé zbarvení.
    2. D. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,0 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). +285° až +310°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,500 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

    Absorbance (2.2.25). 90,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml. Absorbance tohoto roztoku se měří při 325 nm, 280 nm a v maximu při 264 nm; v případě potřeby se pro měření při 264 nm roztok zředí. Absorbance při 325 nm a 280 nm není vyšší než 0,10 a absorbance v maximu při 264 nm je 0,80 až 0,88, počítáno na neředěný roztok (1,80 g/l). Ověří se rozlišovací schopnost přístroje (2.2.25); poměr absorbancí je nejméně 1,7.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) postupem uvedeným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (d) a eluuje se izokraticky zvolenou mobilní fází. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku (b) a začne se eluovat izokraticky. Ihned po eluci píku benzylpencilinu se použije následující lineární gradient.

    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)Poznámky
    0 - 2070 → 030 → 100lineární gradient
    20 - 350100izokraticky
    35 - 507030ustalování

    Nastříkne se voda R a použije se stejný eluční postup k provedení slepé zkoušky. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (1 %).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14, Metoda E). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,16 m.j. endotoxinu v miligramu.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Zkoušený roztok (b). Připraví se těsně před použitím. 80,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 50,0 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 10 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL a 10 mg kyseliny fenyloctové CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (d). 4,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 100,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. - mobilní fáze o průtokové rychlosti 1,0 ml/min:
    3. - mobilní fáze A, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (68 g/l), jehož pH bylo upraveno roztokem kyseliny fosforečné R (500 g/l) na hodnotu 3,5, methanolu R a vody R (10 + 30 + 60),
    4. - mobilní fáze B, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (68 g/l), jehož pH bylo upraveno roztokem kyseliny fosforečné R (500 g/l) na hodnotu 3,5, vody R a methanolu R (10 + 40 + 50),
    5. - spektrofotometrického detektoru, 225 nm.

    Kolona se ustaluje mobilní fází, v níž poměr fází A : B je 70 : 30. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi dvěma hlavními píky je nejméně 6,0 (je-li třeba, upraví se poměr mobilní fáze A k mobilní fázi B). Kapacitní faktor pro druhý pík (benzylpenicilin) je 4,0 až 6,0. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Systém se upraví tak, aby poměr signálu píku k šumu byl nejméně 3. Nastříkne se porovnávací roztok (a) šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka pro plochu hlavního píku není větší než 1,0 %. Nastříkne se střídavě zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (a).

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Separandum.

    Označování

    V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka:

    1. - sterilní,
    2. - prostá bakteriálních endotoxinů.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. kyselina (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová2) (kyselina 6-aminopenicilanová),
      Obrázek
    1. B. kyselina fenyloctová,
      Obrázek
    1. C. kyselina (2S,5R,6R)-6-[(4-hydroxyfenyl)acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová3),
      Obrázek
    1. D. kyselina (3S,7R,7aR)-5-benzyl-2,2-dimethyl-2,3,7,7a-tetrahydroimidazo[5,1-b]thiazol-3,7-dikarboxylová (penilová kyselina benzylpenicilinu),
      Obrázek
    1. E. kyselina (4S)-2-[karboxy(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniciloové kyseliny benzylpenicilinu),
      Obrázek a epimer na C*
    1. F. kyselina (2RS,4S)-2-[(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniloové kyseliny benzylpenicilinu).
    2. “
  1. 37. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Bismuthi subcarbonas doplňují články Bismuthi subgallas, Bismuthi subnitras a Bismuthi subsalicylas, které znějí:
    1. „

    Bismuthi subgallas Obrázek

    Zásaditý gallan bismutitý

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý
    C7H5BiO6 Mr 394,09 CAS 99-26-3

    Je to kyselina 2,4-dihydroxy-1,3-dioxa-2-bismaindan-6-karboxylová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 48,0 % až 51,0 % Bi(Ar 208,98).

    Vlastnosti

    Žlutý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v lihu 96%. Rozpouští se za rozkladu v minerálních kyselinách a v roztocích alkalických hydroxidů za vzniku červenohnědé tekutiny.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 0,1 g se smíchá s 5 ml vody R a 0,1 ml kyseliny fosforečné R, zahřeje se k varu, 2 min se udržuje ve varu, pak se ochladí a zfiltruje. K filtrátu se přidá 1,5 ml chloridu železitého RS1; vzniká černomodré zbarvení.
    2. B. Vyhovuje zkoušce (b) na bismut (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 1,00 g se naváží do 20ml odměrné baňky a přidají se 2,0 ml kyseliny dusičné prosté olova R. Po dobu rozpouštění se směs nezahřívá, je-li třeba, mírně se zahřeje ke konci procesu do úplného rozpuštění zkoušené látky. Přidá se 10 ml vody R, protřepe se a po malých částech se přidá 4,5 ml amoniaku prostého olova R, protřepe se a ochladí se. Potom se zředí vodou R na 20,0 ml, opět se protřepe a nechá se usadit. Čirá supernatantní tekutina je roztok S.

    Kysele reagující látky. 1,0 g se třepe 1 min s 20 ml vody R a zfiltruje se. K filtrátu se přidá 0,1 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru na žluté se spotřebuje nejvýše 0,15 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS (0,25 %).

    Chloridy (2.4.4). K 0,5 g se přidá 10 ml kyseliny dusičné zředěné RS, zahřeje se 5 min na vodní lázni a zfiltruje. 5 ml filtrátu se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

    Dusičnany. K 1,0 g se přidá 25 ml vody R, 25 ml směsi objemových dílů kyseliny sírové R a vody R (2 + 9), zahřívá se 1 min při asi 50 °C za míchání a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se opatrně přidá 30 ml kyseliny sírové R. Roztok není intenzivněji hnědožlutě zbarven než porovnávací roztok připravený současně takto: k 0,4 g kyseliny gallové R se přidá 20 ml základního roztoku dusičnanů (100 μg NO3/ml), 30 ml směsi objemových dílů kyseliny sírové R a vody R (2 + 9) a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se opatrně přidá 30 ml kyseliny sírové R (0,2 %).

    Měď. Nejvýše 50 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

    Zkoušený roztok. Roztok S.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku mědi (10 μg Cu/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

    Měří se absorbance při 324,7 nm za použití měděné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

    Olovo. Nejvýše 20 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

    Zkoušený roztok. Roztok S.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

    Měří se absorbance při 283,3 nm za použití olověné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Podle použitého přístroje lze absorbanci měřit při 217,0 nm.

    Stříbro. Nejvýše 25 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

    Zkoušený roztok. Roztok S.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku stříbra(5 μg Ag/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

    Měří se absorbance při 328,1 nm za použití stříbrné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

    Látky nesrážené amoniakem. 2,0 g se v porcelánové nebo křemenné misce žíhají při velmi pozvolně se zvyšující teplotě a potom se ochladí. Zbytek se zvlhčí 2 ml kyseliny dusičné R, odpaří se na vodní lázni do sucha, opatrně se zahřeje a ještě jednou žíhá. Po ochlazení se zbytek rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné R a zředí se vodou R na 20 ml. K 10 ml tohoto roztoku se přidá amoniak 26 % R do alkalické reakce a zfiltruje se. Zbytek se promyje vodou R, spojené filtráty se odpaří na vodní lázni do sucha, přidá se 0,3 ml kyseliny sírové zředěné RS a vyžíhá se. Zbytek po žíhání váží nejvýše 10 mg (1,0 %).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 7,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Stanovení obsahu

    K 0,300 g se přidá 10 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny dusičné R a vody R, zahřeje se k varu a 2 min se udržuje ve varu. Potom se přidá 0,1 g chlorečnanu draselného R, zahřeje se k varu a 1 min se udržuje ve varu. Přidá se 10 ml vody R a zahřívá se do odbarvení roztoku. K horkému roztoku se přidá 200 ml vody R a 50 mg oranže xylenolové s dusičnanem draselným R a titruje se edetanem disodným 0,1 mol/ VS do žlutého zbarvení.

    1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 20,90 mg Bi.

    Uchovávání

    Chráněn před světlem.

    Bismuthi subnitras ponderosus Obrázek

    Těžký zásaditý dusičnan bismutitý

    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý
    4[BiNO3(OH)2], BiO(OH) Mr 1462 CAS 1304-85-4

    Je to směs dusičnan-oxidů a dusičnan-hydroxidů bismutitých.

    Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 71,0 % až 74,0 % Bi (Ar 208,98).

    Vlastnosti

    Bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v lihu 96%. Rozpouští se za rozkladu v minerálních kyselinách.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 1 ml roztoku S1, viz Zkoušky na čistotu, se zředí vodou R na 5 ml a přidá se 0,3 ml jodidu draselného RS; vzniká černá sraženina, která se přidáním 2 ml jodidu draselného RS rozpustí na oranžový roztok.
    2. B. Vyhovuje zkoušce (b) na bismut (2.3.1).
    3. C. Vyhovuje zkoušce na dusičnany (2.3.1).
    4. D. Hodnota pH (2.2.3) roztoku S2 (viz Zkoušky na čistotu) není vyšší než 2,0.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S1. 5,0 g se protřepe za mírného zahřátí s 10 ml vody R, přidá se 20 ml kyseliny dusičné R, zahřívá se do rozpuštění, ochladí se a zředí se vodou R na 100 ml.

    Roztok S2. 1,00 g se naváží do 20ml odměrné baňky a přidají se 2,0 ml kyseliny dusičné prosté olova R. Po dobu rozpouštění se směs nezahřívá, je-li třeba, mírně se zahřeje ke konci procesu do úplného rozpuštění zkoušené látky. Přidá se 10 ml vody R, protřepe se a po malých dávkách se přidá 4,5 ml amoniaku prostého olova R, protřepe se a ochladí se. Potom se zředí vodou R na 20,0 ml, opět se protřepe a nechá se usadit. Čirá supernatantní tekutina je roztok S2.

    Kysele reagující látky. 1,0 g se suspenduje v 15 ml vody R, několikrát se protřepe, potom se nechá 5 min stát a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS1. Ke změně zbarvení indikátoru na růžové se spotřebuje nejvýše 0,5 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

    Chloridy (2.4.4). K 5,0 ml roztoku S1 se přidají 3 ml kyseliny dusičné R a zředí se vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

    Měď. Nejvýše 50 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

    Zkoušený roztok. Roztok S2.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku mědi (10 μg Cu/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

    Měří se absorbance při 324,7 nm za použití měděné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

    Olovo. Nejvýše 20 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

    Zkoušený roztok. Roztok S2.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití vhodných množství základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

    Měří se absorbance při 283,3 nm za použití olověné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Podle použitého přístroje lze absorbanci měřit při 217,0 nm.

    Stříbro. Nejvýše 25 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

    Zkoušený roztok. Roztok S2.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku stříbra (5 μg Ag/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

    Měří se absorbance při 328,1 nm za použití stříbrné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

    Látky nesrážené amoniakem. K 20 ml roztoku S1 se přidá amoniak 26 % R do alkalické reakce a zfiltruje se. Zbytek se promyje vodou R, spojené filtráty se odpaří na vodní lázni do sucha, přidá se 0,3 ml kyseliny sírové zředěné RS a vyžíhá se. Zbytek po žíhání váží nejvýše 10 mg (1,0 %).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Stanovení obsahu

    0,250 g se rozpustí zahřátím v 10 ml směsi objemových dílů kyseliny chloristé R a vody R (2 + 5), k horkému roztoku se přidá 200 ml vody R a 50 mg oranže xylenolové s dusičnanem draselným R. Titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS do žlutého zbarvení.

    1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 20,90 mg Bi.

    Bismuthi subsalicylas Obrázek

    Zásaditý salicylan bismutitý

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý
    C7H5BiO4 Mr 362,09 CAS 14882-18-9

    Je to (2-hydroxybenzoato-O1)-oxobismut1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 57,0 % až 60,0 % Bi (Ar 208,98).

    Vlastnosti

    Bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v lihu 96%. Rozpouští se za rozkladu v minerálních kyselinách.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. K 0,5 g se přidá 10 ml kyseliny chlorovodíkové RS1 a 5 min se zahřívá na vroucí vodní lázni, potom se ochladí a zfiltruje. Filtrát se použije ke zkoušce totožnosti B. Zbytek na filtru se promyje kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS a potom vodou R. Zbytek se rozpustí v 0,5 ml až 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS, přidá se 15 ml vody R a zneutralizuje se kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na salicylany (2.3.1).
    2. B. Filtrát ze zkoušky totožnosti A vyhovuje zkoušce (b) na bismut (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 1,00 g se naváží do 20ml odměrné baňky a přidají se 2,0 ml kyseliny dusičné prosté olova R. Po dobu rozpouštění se směs nezahřívá, je-li třeba, mírně se zahřeje ke konci procesu do úplného rozpuštění zkoušené látky. Přidá se 10 ml vody R, protřepe se a po malých částech se přidá 4,5 ml amoniaku prostého olova R, protřepe se a ochladí. Potom se zředí vodou R na 20,0 ml, opět se protřepe a nechá se usadit. Čirá supernatantní tekutina je roztok S.

    Kysele reagující látky. 2,0 g se třepou 1 min s 30 ml etheru R a zfiltrují se. K filtrátu se přidá 30 ml lihu 96% R a 0,1 ml modři thymolové RS. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 0,35 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS (0,25 %).

    Chloridy (2.4.4). 0,250 g se rozpustí ve směsi 2 ml kyseliny dusičné R, 5 ml vody R a 8 ml methanolu R. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

    Dusičnany. K 0,1 g se přidá 10 ml vody R a opatrně 20 ml kyseliny sírové R a promíchá se. Tento roztok není intenzivněji žlutě zbarven než porovnávací roztok připravený současně za použití 0,1 g kyseliny salicylové R, 6 ml vody R, 4 ml základního roztoku dusičnanů (100 μg NO3/ml) a 20 ml kyseliny sírové R (0,4 %).

    Měď. Nejvýše 50 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

    Zkoušený roztok. Roztok S.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku mědi (10 μg Cu/ml) a zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

    Měří se absorbance při 324,7 nm za použití měděné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

    Olovo. Nejvýše 20 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

    Zkoušený roztok. Roztok S.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) a zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

    Měří se absorbance při 283,3 nm za použití olověné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Podle použitého přístroje lze absorbanci měřit při 217,0 nm.

    Stříbro. Nejvýše 25 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

    Zkoušený roztok. Roztok S.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku stříbra (5 μg Ag/ml) a zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %)(V/V).

    Měří se absorbance při 328,1 nm za použití stříbrné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

    Rozpustný bismut. Nejvýše 40 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

    Zkoušený roztok. 5,0 g se suspenduje ve 100 ml vody R, 2 h se rovnoměrně míchá při teplotě 20 °C až 23 °C, potom se zfiltruje nejprve přes hustý papírový filtr a pak přes membránový celulósový filtr s póry 0,1 μm. K 10,0 ml čirého filtrátu se přidá 0,1 ml kyseliny dusičné R.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku bismutu (100 μg Bi/ml) a zředěním směsí stejných objemových dílů kyseliny dusičné zředěné RS a vody R.

    Měří se absorbance při 223,06 nm za použití bismutové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Stanovení obsahu

    0,300 g se rozpustí zahřátím v 10 ml směsi objemových dílů kyseliny chloristé R a vody R (2 + 5), k horkému roztoku se přidá 200 ml vody R a 50 mg oranže xylenolové s dusičnanem draselným R. Titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS do žlutého zbarvení.

    1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 20,90 mg Bi.

    Uchovávání

    Chráněn před světlem.

    1. “
  1. 38. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Bromocriptini mesilas zní:
    1. „

    † Bromocriptini mesilas Obrázek

    Bromokriptiniummesilat

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat
    C33H44BrN5O8S Mr 750,70 CAS 22260-51-1

    Je to bromokriptiniummethansulfonat1), tj. (6aR,9R)-5-brom-9-{[[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]amino]karbonyl}-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-7-ium-methansulfonat2). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C33H44BrN5O8S.

    Vlastnosti

    Bílý nebo slabě zbarvený jemný krystalický prášek. Je velmi citlivý na světlo, prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96%, mírně rozpustný v dichlormethanu.

    Zkoušky totožnosti, zkoušky na čistotu a stanovení obsahu se provádějí co nejrychleji a za chránění před světlem.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: B.

    Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. 10,0 mg se rozpustí v 10 ml methanolu R a zředí se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 200,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 250 nm až 380 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 305 nm a minimum při 270 nm. Specifická absorbance v maximu je 120 až 135, počítáno na vysušenou látku.
    2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru bromokriptiniummesilatu CRL.
    3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

      Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

      Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů lihu 96% R, methanolu R a dichlormethanu R (3 + 3 + 4) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

      Porovnávací roztok. 10 mg bromokriptiniummesilatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů lihu 96% R, methanolu R a dichlormethanu R (3 + 3 + 4) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

      Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se ihned v nenasycené komoře směsí objemových dílů amoniaku 26% R, vody R, 2-propanolu R, dichlormethanu R a etheru R (0,1 + 1,5 + 3 + 88 + 100) po dráze 15 cm. Vrstva se 2 min suší v proudu studeného vzduchu, postříká se molybdenanem amonným RS3 a zahřívá se při 100 °C do objevení skvrn (asi 10 min). Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    1. D. K 0,1 g se přidá 5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, asi 5 min se třepe, zfiltruje se a přidá se 1 ml chloridu barnatého RS1; filtrát zůstane čirý. K dalšímu 0,1 g se přidá 0,5 g uhličitanu sodného bezvodého R, promíchá se a žíhá do vzniku bílého zbytku. Po vychladnutí se zbytek rozpustí v 7 ml vody R, (roztok A), uchová se také pro zkoušku E. Roztok A vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).
    2. E. Roztok A ze zkoušky D vyhovuje zkoušce (a) na bromidy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Vzhled roztoku. 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25 ml. Tento roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H5, HŽ5 nebo Ž5 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 3,1 až 3,8; měří se roztok připravený takto: 0,2 g se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a vody prosté oxidu uhličitého R (2 + 8) a zředí se stejnou směsí na 20 ml.

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). +95° až +105°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,100 g ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředěním stejnou směsí na 10,0 ml.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 0,500 g se rozpustí v 5,0 ml methanolu R a zředí se tlumivým roztokem o pH 2,0 na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 5,0 mg bromokriptinu nečistoty A CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 5,0 ml.

    Porovnávací roztok (d). 5,0 mg bromokriptinu nečistoty B CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 5,0 ml.

    Porovnávací roztok (e). 0,5 ml porovnávacího roztoku (c) se smíchá s 0,5 ml porovnávacího roztoku (d) a zředí směsí stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (f). 1,0 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí směsí stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R na 100,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,12 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2 ml/min:
    3. - mobilní fáze A - roztok uhličitanu amonného R (0,791 g/l),
    4. - mobilní fáze B - acetonitril R,
      Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
      Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)Poznámky
      0 - 3090 → 4010 → 60lineární gradient
      30 - 454060izokraticky
    1. - spektrofotometrického detektoru, 300 nm.

    Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (e). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou píků byly asi 20 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky nečistoty A a nečistoty B je nejméně 1,1.

    Nastříkne se po 20 μl všech ostatních roztoků. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího nečistotě A větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) (0,02 %), plocha píku odpovídajícího nečistotě C, s relativním retenčním časem asi 1,2, není větší než čtyřnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %), plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty C, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %) a nejvýše jeden takový pík má plochu větší než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,5 %). Nepřihlíží se k pikům, kromě píku nečistoty A, jejichž plocha je menší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,0 %; 0,500 g se 5 h suší ve vakuu při 80 °C.

    Stanovení obsahu

    0,500 g se rozpustí v 80 ml směsi objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a acetanhydridu R (10 + 70) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

    1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 75,1 mg C33H44BrN5O8S.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě nepřevyšující -15 °C.

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. (6aR,9R)-5-brom-N-[(2R,5S)-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-2,3,5,6,9,10-hexahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]-chinolin-9-karboxamid3) (2-bromdehydro-α-ergokriptin),
      Obrázek
    1. B. (6aR,9R)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid4) (α-ergokriptin),
      Obrázek
    1. C. (6aR,9S)-5-brom-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid5) ((9S)-2-brom-α-ergokriptin),
      Obrázek
    1. D. R = OH: kyselina (6aR,9R)-5-brom-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxylová,
    2. E. R = NH2: (6aR,9R)-5-brom-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid,
      Obrázek
    1. F. (6aR,9R)-5-brom-N-[(2S,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid6) ((2'S)-2-brom-α-ergokriptin),
      Obrázek
    1. G. (6aR,9R)-5-brom-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-isobutyl-2-isopropyl-10b-methoxy-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid7) (2-brom-10´b-O-methyl-α-ergokriptin8)).
    2. “
  1. 39. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Buserelinum zní:
    1. „

    † Buserelinum Obrázek

    Buserelin

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin
    C60H86N16O13 Mr 1239,44 CAS 57982-77-1

    Je to syntetický nonapeptid obdobný lidskému gonadotropin-uvolňujícímu hormonu GnRH s agonistickou aktivitou ke gonadorelinu. Získává se chemickou syntézou a je dostupný jako acetat. Počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % sloučeniny C60H86N16O13.

    Vlastnosti

    Bílý nebo slabě nažloutlý hygroskopický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě a ve zředěných kyselinách.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
    2. B. 1H nukleární magnetické rezonanční spektrum (2.2.33) roztoku zkoušené látky (4 mg/ml) ve směsi objemových dílů kyseliny octové deuterované R a deuteriumoxidu R (20 + 80) kvalitativně odpovídá referenčnímu spektru buserelinu Ph.Eur.

    Zkoušky na čistotu

    Vzhled roztoku. Roztok zkoušené látky (10 g/l) je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). -49° až -58°, počítáno na bezvodou látku prostou kyseliny octové. Měří se roztok zkoušené látky (10 g/l).

    Specifická absorbance (2.2.25). 10,0 mg se rozpustí ve 100,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l RS. Specifická absorbance v maximu při 278 nm je 49 až 56, počítáno na bezvodou látku prostou kyseliny octové.

    Aminokyseliny. Zkouší se s použitím analyzátoru aminokyselin. Přístroj se kalibruje směsí obsahující ekvimolární množství amoniaku, glycinu a L-forem následujících aminokyselin:

    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    lysinthreoninalaninleucin
    histidinserinvalintyrosin
    argininkyselina glutamovámethioninfenylalanin
    kyselina asparagováprolinisoleucin
    1. a polovinu ekvimolárního množství L-cystinu. Pro validaci metody se používá vhodný vnitřní standard, jako je norleucin R.

    Zkoušený roztok. 1,0 mg se umístí do vhodné, důkladně vymyté silnostěnné zkumavky z tvrdého skla, délky 100 mm a vnitřního průměru 6 mm. Přidá se vhodné množství roztoku kyseliny chlorovodíkové R 50 % (V/V). Zkumavka se ponoří do mrazicí směsi o teplotě -5 °C, tlak se sníží pod 133 Pa a zkumavka se utěsní. Zahřívá se 16 h při 110 °C až 115 °C. Ochladí se, zkumavka se otevře a obsah se přenese do 10ml baňky za použití pětkrát 0,2 ml vody R a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R. Zbytek se rozpustí ve vodě R a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R. Tento postup se ještě jednou zopakuje. Zbytek se převede do tlumivého roztoku vhodného pro analyzátor aminokyselin a zředí se tlumivým roztokem na vhodný objem.

    Přesně změřený vhodný objem zkoušeného roztoku se vpraví do analyzátoru aminokyselin.

    Obsah každé aminokyseliny se vyjádří v molech. Relativní poměry aminokyselin se vypočítají tak, že jedna šestina součtu látkového množství molů kyseliny glutamové, histidinu, tyrosinu, leucinu, argininu a prolinu se položí rovna jedné. Hodnoty se nalézají v následujících limitech: serin 1,4 až 2,0; prolin 0,8 až 1,2; kyselina glutamová 0,9 až 1,1; leucin 0,9 až 1,1; tyrosin 0,9 až 1,1; histidin 0,9 až 1,1 a arginin 0,9 až 1,1. Ostatní aminokyseliny s výjimkou tryptofanu jsou přítomny nejvýše ve stopových množstvích.

    Příbuzné peptidy. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným v odstavci Stanovení obsahu.

    Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (c). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající přibližně dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Citlivost detektoru se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) byla 50 % až 70 % celého rozsahu stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (3,0 %) a součet ploch všech takových píků, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (5,0 %). Nepřihlíží se k píkům rozpouštědla a k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,1 %).

    Kyselina octová (2.5.34). 3,0 % až 7,0 %.

    Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (5 + 95) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 4,0 %; stanoví se s 80,0 mg zkoušené látky.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 55,5 m.j. endotoxinu v miligramu.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 5,0 mg se rozpustí v 5,0 ml mobilní fáze.

    Porovnávací roztok (a). Obsah lahvičky D-His-buserelinu CRL se rozpustí v mobilní fázi. Příslušný objem tohoto roztoku se zředí mobilní fází tak, aby výsledná koncentrace byla 1 mg/ml. 1,0 ml zkoušeného roztoku se přidá k 1,0 ml tohoto roztoku.

    Porovnávací roztok (b). Obsah lahvičky buserelinu CRL se rozpustí v mobilní fázi. Příslušný objem tohoto roztoku se zředí mobilní fází tak, aby výsledná koncentrace byla 1,0 mg/ml.

    Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. - mobilní fáze, která je směsí 200 ml acetonitrilu R a 700 ml roztoku kyseliny fosforečné R (11,2 g/l), pH směsi se upraví triethylaminem R na hodnotu 2,5; průtoková rychlost je 0,8 ml/min,
    3. - spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

    Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky D-His-buserelinu a buserelinu je nejméně 1,5.

    Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b).

    Obsah zkoušené látky se vypočte z ploch píků na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b) a deklarovaného obsahu buserelinu CRL.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem a vlhkostí, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Separandum.

    Označování

    V označení na obalu se uvede:

    1. - hmotnost peptidu v obalu,
    2. - kde je to vhodné, zdaje látka prostá bakteriálních endotoxinů,
    3. - kde je to vhodné, zda je látka sterilní.
    4. “
  1. 40. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Calcifediolum monohydricum zní:
    1. „

    †† Calcifediolum monohydricum Obrázek

    Monohydrát kalcifediolu

    Synonymum. Calcifediolum

    Obrázek · H2O
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum
    C27H44O2.H2O Mr 418,66 CAS 63283-36-3

    Je to monohydrát (5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-3β,25-diolu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C27H44O2.

    Vlastnosti

    Bílé nebo téměř bílé krystaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, dobře rozpustný v mastných olejích. Je citlivý na vzduch, teplo a světlo.

    V roztoku dochází k reverzibilní izomerizaci na pre-kalcifediol v závislosti na teplotě a času. Obě sloučeniny jsou účinné.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur.monohydrátu kalcifediolu. Tableta se připraví ze 2 mg zkoušené látky a 225 mg bromidu draselného R.
    2. B. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky Stanovení obsahu. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčním časem a přibližnou velikostí hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Zkoušky na čistotu

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu. Metodou normalizace se z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku vypočte procentuální obsah příbuzných látek, kromě pre-kalcifediolu, které jsou eluovány během dvojnásobku retenčního času kalcifediolu. Obsah žádné jednotlivé příbuzné látky není větší než 0,5 % a součet příbuzných látek není větší než 1,0 %. Nepřihlíží se k pikům pod 0,1 %.

    Voda, mikrostanovení (2.5.32). 3,8 % až 5,0 %, stanoví se s 10,0 mg zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Stanovení se provádí co nejrychleji za ochrany před aktinickým světlem a vzduchem.

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 1,0 mg se rozpustí bez zahřívání v 10,0 ml mobilní fáze.

    Porovnávací roztok (a). 1,0 mg monohydrátu kalcifediolu CRL se rozpustí bez zahřívání v 10,0 ml mobilní fáze.

    Porovnávací roztok (b). Porovnávací roztok (a) se stokrát zředí mobilní fází.

    Porovnávací roztok (c). 2 ml porovnávacího roztoku (a) se zahřívají 2 h ve vodní lázni pod zpětným chladičem při 80 °C a ochladí se.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R1 (5 μm),
    2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů vody R a methanolu R (200 + 800), s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min,
    3. - spektrofotometrického detektoru, 265 nm,
    4. - injektorové smyčky.

    Nastříkne se šestkrát po 50 μl porovnávacího roztoku (c). Pokud jsou chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, je relativní retenční čas pre-kalcifediolu vzhledem ke kalcifediolu 1,3. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka odezvy kalcifediolu je nejvýše 1 % a rozlišení mezi píky pre-kalcifediolu a kalcifediolu je alespoň 5,0; pokud je nutné, upraví se poměr složek mobilní fáze, aby se dosáhlo tohoto rozlišení.

    Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (a) a 50 μl porovnávacího roztoku (b) a zaznamenají se chromatogramy. Nastříkne se 50 μl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamená stejným způsobem, po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku.

    Uchovávání

    Uchovává se pod dusíkem ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C.

    Po otevření se ihned spotřebuje.

    Venenum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. 9β,10α-cholesta-5,7-dien-3β,25-diol,
      Obrázek
    1. B. cholesta-5,7-dien-3β,25-diol,
      Obrázek
    1. C. (6E)-9,10-sekocholesta-5(10),6,8-trien-3β,25-diol,
      Obrázek
    1. D. (5E,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-3β,25-diol.
    2. “
  1. 41. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Calcii glucoheptonas zní:
    1. „

    Calcii glucoheptonas Obrázek

    Kalciumglukoheptonat

    Obrázek a epimer na C*
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat
    C14H26CaO16 Mr 490,43 CAS 17140-60-2

    Je to kalcium-di(2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoat)1), který je směsí různých poměrů kalcium-di(D-glycero-D-gulo-heptonatu)2) a kalcium-di(D-glycero-D-ido-heptonatu)3). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C14H26CaO16.

    Vlastnosti

    Bílý nebo velmi slabě žlutý amorfní hygroskopiský prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v acetonu a v lihu 96%.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R1.

      Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v 1 ml vody R.

      Porovnávací roztok (a). 20 mg kalciumglukoheptonatu CRL se rozpustí v 1 ml vody R.

      Porovnávací roztok (b). 10 mg kalciumglukonatu CRL se rozpustí v 0,5 ml zkoušeného roztoku a zředí se vodou R na 1 ml.

      Na vrstvu se nanese odděleně do proužků 20 mm x 2 mm po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se čerstvě připravenou směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R, acetonu R a 1-butanolu R (20 + 20 + 30 + 30) v komoře sycené 10 min po dráze 12 cm. Potom se vrstva usuší na vzduchu a postříká manganistanem draselným 0,02 mol/l RS. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

    1. B. 0,2 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (b) na vápník (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 8,0; měří se roztok S.

    Redukující cukry. 1,0 g se rozpustí mírným zahřátím v 5 ml vody R, ochladí se, přidá se 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Směs se během 4 min uvede do varu a vaří se 3 min. Rychle se ochladí, přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4 % (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého protřepávání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94). Po rozpuštění sraženiny se nadbytek jodu titruje thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS přidaného před koncem titrace jako indikátor. Při titraci se spotřebuje nejméně 12,6 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (1 %, vyjádřeno jako glukosa).

    Kyanidy. 5,0 g se v destilační baňce rozpustí v 50 ml vody R, přidají se 2,0 g kyseliny vinné R, baňka se připojí k destilačnímu přístroji (2.2.11), jehož nástavec na konci chladiče má vertikální trubici dostatečně dlouhou, aby zasahovala 1 cm nad dno 50ml zkumavky, do které se jímá destilát. Do zkumavky se přenese 10 ml vody R a 2 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS. Předestiluje se 25 ml a zředí se vodou R na 50 ml. K 25 ml tohoto roztoku se přidá 25 mg síranu železnatého R a krátce se povaří. Po ochlazení asi na 70 °C se přidá 10 ml kyseliny chlorovodíkové RS, po 30 min se roztok zfiltruje a filtr se promyje. Na filtru lze pozorovat žlutou skvrnu, ne však modrou nebo zelenou.

    Chloridy (2.4.4). K 5 ml roztoku S se přidá 10 ml vody R. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

    Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na sírany (100 μg/g).

    Železo (2.4.9). 2,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (40 μg/g).

    Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí v 10 ml tlumivého roztoku o pH 3,5 a zředí se vodou R na 20 ml. 12 ml takto připraveného roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 167 m.j. endotoxinu v gramu.

    Stanovení obsahu

    0,800 g se rozpustí ve směsi 150 ml vody R a 2 ml kyseliny chlorovodíkové 3 mol/l RS. Za stálého míchání se přidá 12,5 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS, 15 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 0,3 g modři hydroxynaftolové sodné soli R a titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS do změny fialového zbarvení na čistě modré.

    1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 49,04 mg C14H26CaO16.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Označování

    V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné:

    1. - zda je látka sterilní,
    2. - zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.
    3. “
  1. 42. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Calcii phosphas zní:
    1. „

    Calcii phosphas Obrázek

    Fosforečnan vápenatý

    Synonymum. Tricalcii phosphas

    CAS 7758-87-4

    Je to směs obsahující fosforečnany vápenaté. Obsahuje 35,0 % až 40,0 % Ca (Ar 40,08).

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě. Rozpouští se ve zředěné kyselině chlorovodíkové a ve zředěné kyselině dusičné.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 0,1 g se rozpustí v 5 ml roztoku kyseliny dusičné R 25 % (V/V). Roztok vyhovuje zkoušce (b) na fosforečnany (2.3.1).
    2. B. Vyhovuje zkoušce (b) na vápník (2.3.1). Před přidáním roztoku hexakyanoželeznatanu draselného RS se zfiltruje.
    3. C. Rozmezí pro stanovení obsahu je zároveň zkouškou totožnosti.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Není-li roztok čirý, zfiltruje se. Pak se přidává po kapkách amoniak zředěný RS1, dokud vzniká sraženina. Sraženina se rozpustí přidáním kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se vodou destilovanou R na 50 ml.

    Chloridy (2.4.4). 0,22 g se rozpustí ve směsi 1 ml kyseliny dusičné R a 10 ml vody R a zředí se vodou R na 100 ml. 15 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,15 %).

    Fluoridy. Nejvýše 75 μg/g; stanoví se potenciometricky za použití fluorido-selektivní indikační elektrody a argentchloridové srovnávací elektrody (2.2.36, Metoda 1).

    Zkoušený roztok. V 50ml odměrné baňce se rozpustí 0,250 g v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS, přidá se 5,0 ml základního roztoku fluoridů (1 μg F/ml) a zředí se kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 50,0 ml. K 20,0 ml tohoto roztoku se přidá 20,0 ml tlumivého roztoku k úpravě celkové iontové síly a 3 ml roztoku octanu sodného bezvodého R (82 g/l), upraví se hodnota pH na 5,2 amoniakem 17,5% RS a zředí se vodou destilovanou R na 50,0 ml.

    Porovnávací roztoky. K 5,0 ml, 2,0 ml, 1,0 ml, 0,5 ml a 0,25 ml základního roztoku fluoridů (10 μg F/ml) se přidá po 20,0 ml tlumivého roztoku k úpravě celkové iontové síly a zředí se vodou destilovanou R na 50,0 ml.

    Měří se 20,0 ml každého roztoku. Koncentrace fluoridů se vypočítá z kalibrační křivky; v úvahu je nutno brát přidání fluoridu k roztoku zkoušené látky.

    Sírany (2.4.13). 1 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 25 ml. 15 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,5 %).

    Arsen (2.4.2). 5 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (4 μg/g).

    Železo (2.4.9). 0,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (400 μg/g).

    Těžké kovy (2.4.8). 13 ml roztoku S se zředí vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (30 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

    Látky nerozpustné v kyselině. 5,0 g se rozpustí ve směsi 10 ml kyseliny chlorovodíkové R a 30 ml vody R. Zfiltruje se, zbytek se promyje vodou R a suší se do konstantní hmotnosti při 100 °C až 105 °C. Zbytek váží nejvýše 10 mg (0,2 %).

    Ztráta žíháním. Nejvýše 8,0 %; 1,000 g se žíhá 30 min při 800 °C.

    Stanovení obsahu

    0,200 g se rozpustí ve směsi 1 ml kyseliny chlorovodíkové RS a 5 ml vody R. Přidá se 25,0 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS a zředí se vodou R na 200 ml; pH se upraví amoniakem 26% R na hodnotu asi 10. Přidá se 10 ml tlumivého roztoku s chloridem amonným o pH 10,0 a několik miligramů černi eriochromové T s chloridem sodným R. Nadbytek edetanu disodného se titruje síranem zinečnatým 0,1 mol/l VS do změny modrého zbarvení na fialové.

    1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 4,008 mg Ca.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech.

    1. “
  1. 43. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Calcitoninum salmonis a Calcitriolum znějí:
    1. „

    † Calcitoninum salmonis Obrázek

    Lososí kalcitonin

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Calcii phosphas Fosforečnan vápenatý Synonymum. Tricalcii phosphas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Lososí kalcitonin
    C145H240N44O48S2 Mr 3431,88 CAS 47931-85-1

    Je to syntetický polypeptid, jehož struktura odpovídá lososímu kalcitoninu I. Snižuje koncentraci vápníku v plazmě savců tím, že snižuje vyplavování vápníku z kostí. Získává se chemickou syntézou a je dostupný jako acetat. Počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku, obsahuje 90,0 % až 105,0 % peptidu C145H240N44O48S2. Dohodou bylo stanoveno, že pro účely označování přípravků obsahujících lososí kalcitonin, 1 miligram lososího kalcitoninu (C145H240N44O48S2) odpovídá 6 000 m.j. biologické účinnosti.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý prášek. Je snadno rozpustný ve vodě.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R1.

      Zkoušený roztok. 4 mg se rozpustí ve 2 ml směsi objemových dílů kyseliny octové R a vody R (2 + 98). Připraví se bezprostředně před použitím.

      Porovnávací roztok. Obsah lahvičky lososího kalcitoninu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů kyseliny octové R a vody R (2 + 98) tak, aby se získala koncentrace 2,0 mg/ml. Připraví se bezprostředně před použitím.

      Na vrstvu se nanese po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, pyridinu R, vody R a 1-butanolu R (6 + 20 + 24 + 30) po dráze 15 cm. Vrstva se 1 h suší na vzduchu, potom se 10 min zahřívá při 110 °C a ještě horká vrstva se postříká čerstvě připraveným chlornanem sodným RS zředěným před použitím vodou R na koncentraci obsahující v litru 5 g aktivního chloru. Vrstva se suší v proudu studeného vzduchu tak dlouho, až na postříkané části vrstvy pod startem po nanesení kapky škrobu s jodidem draselným RS vzniká nejvýše velmi slabě modré zbarvení; další sušení v proudu vzduchu se zastaví. Potom se vrstva postříká škrobem s jodidem draselným RS do zřetelného objevení skvrn. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    1. B. Hodnotí se chromatogramy získané ze zkoušky Stanovení obsahu. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčnímu času hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    Zkoušky na čistotu

    Kyselina octová (2.5.34). 4,0 % až 15,0 %.

    Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (5 + 95) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

    Aminokyseliny. Stanoví se pomocí analyzátoru aminokyselin. Přístroj se kalibruje pomocí směsi obsahující ekvimolární množství amoniaku, glycinu a následujících L-aminokyselin:

    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Calcii phosphas Fosforečnan vápenatý Synonymum. Tricalcii phosphas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Lososí kalcitonin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    lysinhistidinarginin
    serinmethioninkyselina glutamová
    isoleucinprolinleucin
    kyseliny asparagováalanintyrosin
    threonin valinfenylalanin
    1. společně s polovinou ekvimolárního množství L-cystinu. K validaci metody se použije vhodný vnitřní standard, např. norleucin R.

    Zkoušený roztok. 1,0 mg se smíchá v pečlivě vymyté silnostěnné zkumavce délky 100 mm a vnitřního průměru 6 mm. Přidá se vhodné množství roztoku kyseliny chlorovodíkové R 50 % (V/V). Zkumavka se ponoří do chladicí směsi při -5 °C a evakuuje na tlak nižší než 133 Pa. Potom se těsně uzavře a zahřívá 16 h při 110 °C až 115 °C. Po ochlazení se zkumavka otevře a její obsah se přenese do 10ml baňky za použití pětkrát 0,2 ml vody R a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R; zbytek se převede do vody R a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R; postup se opakuje ještě jednou. Zbytek se převede do tlumivého roztoku vhodného pro analyzátor aminokyselin a zředí se na vhodný objem stejným tlumivým roztokem. Přesně změřený vhodný objem zkoušeného roztoku se vpraví do analyzátoru aminokyselin.

    Obsah každé aminokyseliny se vyjádří v molech. Relativní podíl jednotlivých aminokyselin se vypočte za předpokladu, že dvacetina molárního množství kyseliny asparagové, kyseliny glutamové, prolinu, glycinu, valinu, leucinu, histidinu, argininu a lysinu se rovná jedné. Relativní obsah jednotlivých aminokyselin je v rozmezí: kyselina asparagová 1,8 až 2,2; kyselina glutamová 2,7 až 3,3; prolin 1,7 až 2,3; glycin 2,7 až 3,3; valin 0,9 až 1,1; leucin 4,5 až 5,3; histidin 0,9 až 1,1; arginin 0,9 až 1,1; lysin 1,8 až 2,2; serin 3,2 až 4,2; threonin 4,2 až 5,2; tyrosin 0,7 až 1,1; polovina množství cystinu 1,4 až 2,1.

    Příbuzné peptidy. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným v odstavci Stanovení obsahu.

    Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Na získaném chromatogramu plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než 3,0 % celkové plochy píků. Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 5,0 % celkové plochy píků. Nepřihlíží se k píku rozpouštědla a k pikům s plochou menší než 0,1 % plochy hlavního píku.

    Voda, mikrostanovení (2.5.32). Nejvýše 10,0 %.

    Kyselina octová a voda. Nejvýše 20 %. Vypočítá se z hodnot získaných ve zkouškách Kyselina octová a Voda.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňující bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 1000 m.j. endotoxinu v miligramu lososího kalcitoninu.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. Zkoušená látka se rozpustí v mobilní fázi A tak, aby se získala koncentrace 1,0 mg/ml.

    Porovnávací roztok. Obsah lahvičky lososího kalcitoninu CRL se rozpustí v mobilní fázi A tak, aby se získala koncentrace 1,0 mg/ml.

    Roztok pro rozlišení. Obsah lahvičky N-acetyl-cys1kalcitoninu CRL se rozpustí ve 400 μl mobilní fáze A a přidá se 100 μl zkoušeného roztoku.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min:
    3. - mobilní fáze A: 3,26 g tetramethylamoniumhydroxidu R se rozpustí v 900 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 a smíchá se se 100 ml acetonitrilu pro chromatografii R, zfiltruje se a odplyní,
    4. - mobilní fáze B: 1,45 g tetramethylamoniumhydroxidu R se rozpustí ve 400 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 a promíchá se s 600 ml acetonitrilu pro chromatografii R, zfiltruje se a odplyní,
      Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Calcii phosphas Fosforečnan vápenatý Synonymum. Tricalcii phosphas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Lososí kalcitonin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu
      Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)Poznámka
      0 - 3072 → 4828 → 52lineární gradient
      30 - 3248 → 7252 → 28návrat k počátečním podmínkám
      32 - 557228ustalování
    1. - spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

    Teplota kolony se udržuje na 65 °C.

    Kolona se ustaluje směsí objemových dílů mobilní fáze A a mobilní fáze B (28 + 72).

    Nastříkne se 20 μl roztoku pro rozlišení. Pokud je chromatogram zaznamenán za předepsaných podmínek, relativní retenční čas píku N-acetyl-cys1kalcitoninu vztažený k hlavnímu píku je asi 1,15. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími kalcitoninu a N-acetyl-cys1kalcitoninu je nejméně 5,0 a faktor symetrie pro pík N-acetyl-cys1kalcitoninu není větší než 2,5. Je-li třeba, upraví se počáteční poměr mobilní fáze A : B.

    Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku.

    Obsah lososího kalcitoninu se vypočítá z plochy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku a z deklarovaného obsahu (C145H240N44O48S2) v lososím kalcitoninu CRL. Provede se tangenciální integrace ploch píků.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Separandum.

    Označování

    V označení na obalu se uvede:

    1. - obsah peptidu kalcitoninu (C145H240N44O48S2),
    2. - kde je to vhodné, zda je látka sterilní,
    3. - kde je to vhodné, zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.

    †† Calcitriolum Obrázek

    Kalcitriol

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Calcii phosphas Fosforečnan vápenatý Synonymum. Tricalcii phosphas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Lososí kalcitonin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcitriolum Kalcitriol
    C27H44O3Mr 416,64CAS 32222-06-3

    Je to (5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,25-triol. Obsahuje 97,0 % až 103,0 % sloučeniny C27H44O3.

    Vlastnosti

    Bílé nebo téměř bílé krystaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, dobře rozpustný v mastných olejích. Je citlivý na vzduch, teplo a světlo.

    V roztoku dochází k reverzibilní izomerizaci na pre-kalcitriol v závislosti na teplotě a času. Aktivita je dána oběma sloučeninám.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. kalcitriolu.
    2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku retenčním časem a velikostí odpovídá s hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Zkoušky na čistotu

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29), popsaná ve zkoušce Stanovení obsahu. Z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku se metodou normalizace vypočítá procentuální obsah příbuzných látek, kromě prekalcitriolu, které jsou eluovány po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času kalcitriolu. Obsah jednotlivých příbuzných látek je nejvýše 0,5 % a součet všech příbuzných látek je nejvýše 1,0 %; nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího rozoku (b) (0,1 %).

    Stanovení obsahu

    Provede se co nejrychleji, za ochrany před aktinickým světlem a vzduchem.

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 1,000 mg se rozpustí bez zahřátí v 10,0 ml mobilní fáze.

    Porovnávací roztok (a). 1,000 mg kalcitriolu CRL se rozpustí bez zahřátí v 10,0 ml mobilní fáze.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 2 ml porovnávacího roztoku (a) se 30 min udržují při 80 °C.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R1 (5 μm),
    2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku trometamolu R (1,0 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 7,0 až 7,5 a acetonitrilu R (450 + 550); průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
    3. - spektrofotometrického detektoru, 230 nm,
    4. - injektorové smyčky.

    Teplota kolony se udržuje při 40 °C.

    Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (c) a šestkrát po 50 μl porovnávacího roztoku (a). Pokud jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, je relativní retenční čas pre-kalcitriolu, vztaženo ke kalcitriolu, asi 0,9. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je počet teoretických pater počítaných pro pík kalcitriolu nejméně 10 000, relativní směrodatná odchylka plochy tohoto píku je nejvýše 1 % a rozlišení mezi pikem kalcitriolu a pikem pre-kalcitriolu je nejméně 3,5.

    Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (b) a 50 μl zkoušeného roztoku a zaznamená se chromatogram po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času kalcitriolu.

    Vypočítá se obsah kalcitriolu v procentech.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech, pod dusíkem, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C.

    Obsah otevřeného obalu se ihned spotřebuje.

    Venenum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. (5E,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,25-triol(trans-kalcitriol),
      Obrázek
    1. B. (5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1β,3β,25-triol (1β-kalcitriol),
      Obrázek
    1. C. (6aR,7R,9aR)-11-[(3S,5R)-3,5-dihydroxy-2-methylcyklohex-1-enyl]-7-[(1R)-5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl]-2-fenyl-6a-methyl-5,6,6a,7.8,9,9a.11-oktahydro-1H,4aH-cyklopenta[f]-[1,2,4]triazolo[1,2-a]cinnolin-1,3( 2H)-dion(triazolinový adukt pre-kalcitriolu)
    2. “
  1. 44. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Carbamazepinum zní:
    1. „

    † Carbamazepinum Obrázek

    Karbamazepin

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Calcii phosphas Fosforečnan vápenatý Synonymum. Tricalcii phosphas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Lososí kalcitonin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcitriolum Kalcitriol Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Carbamazepinum Karbamazepin
    C15H12N2O Mr 236,27 CAS 298-46-4

    Je to 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C15H12N2O.

    Vlastnosti

    Vzhled. Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek.

    Rozpustnost. Velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v acetonu a v lihu 96%.

    Vykazuje polymorfismus; přijatelná krystalická forma odpovídá karbamazepinu CRL.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Teplota tání (2.2.14). 189 °C až 193 °C.
    2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

      Porovnání s karbamazepinem CRL.

      Příprava. Měří se látky bez předchozí úpravy ve formě tablet.

    Zkoušky na čistotu

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. 1,0 g se třepe 15 min s 20ml vody prosté oxidu uhličitého R a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se přidá 0,05 ml fenolftaleinu RS1 a 0,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je červený. Přidá se 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,15 ml červeně methylové RS; roztok je červený.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok (a). 0,150 g se za použití ultrazvuku rozpustí v methanolu R2 a zředí se stejným rozpouštědlem na 50,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 20,0 ml.

    Zkoušený roztok (b). 10,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů vody R a methanolu R2 na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 7,5 mg karbamazepinu CRL, 7,5 mg karbamazepinu nečistoty A CRL a 7,5 mg iminodibenzylu R (nečistota E) se rozpustí v methanolu R2 a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů vody R a methanolu R2 na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 0,150 g karbamazepinu CRL se rozpustí v methanolu R2 a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů vody R a methanolu R2 na 50,0 ml.

    Kolona:

    1. - rozměry: délka (l) 0,25 m, vnitřní průměr (d) 4,6 mm;
    2. - stacionární fáze: silikagel nitrilovaný pro chromatografi R1 (10 μm);
    3. - teplota: 40 °C.

    Mobilní fáze. Připraví se směs objemových dílů tetrahydrofuranu R, methanolu R2 a vody R (3 + 12 + 85). K 1000 ml tohoto roztoku se přidá 0,2 ml kyseliny mravenční bezvodé R a 0,5 ml triethylaminu R.

    Průtoková rychlost. 2,0 ml/min.

    Detekce. Spektrofotometr, 230 nm.

    Nástřik. Po 20 μl zkoušeného roztoku (a) a porovnávacího roztoku (a).

    Doba záznamu. Šestinásobek retenčního času karbamazepinu, který je asi 10 min.

    Relativní retenční časy vztažené na karbamazepin:

    1. - nečistota B: asi 0,7;
    2. - nečistota A: asi 0,9;
    3. - nečistota C: asi 1,6;
    4. - nečistota D: asi 3,5;
    5. - nečistota E: asi 5,1.

    Test způsobilosti systému:

    1. - rozlišení: nejméně 1,7 mezi pikem karbamazepinu a pikem nečistoty A na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Limity:

    1. - nečistota A: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
    2. - nečistota E: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
    3. - jakákoliv další nečistota: nejvýše plocha píku karbamazepinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
    4. - celkový obsah všech nečistot: nejvýše 5násobek plochy píku karbamazepinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %);
    5. - zanedbatelnost píků: 0,5násobek plochy píku karbamazepinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,05 %).

    Chloridy (2.4.4). Nejvýše 140 μg/g; 0,715 g se suspenduje ve 20 ml vody R a vaří se 10 min. Ochladí se, zředí se vodou R na 20 ml a zfiltruje se přes membránový filtr (jmenovitá velikost pórů: 0,8 μm). 10 ml filtrátu se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy.

    Těžké kovy (2.4.8). Nejvýše 20 μg/g; 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy. Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Příbuzné látky.

    Nástřik. Po 20 μl zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (b).

    Test způsobilosti systému:

    1. - opakovatelnost: hodnotí se porovnávací roztok (b).

    Vypočítá se obsah karbamazepinu v procentech, počítáno na vysušenou látku.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech.

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. R = CO-NH2: 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamid (10,11-dihydrokarbamazepin),
      1. E. R = H: 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (iminodibenzyl),
      Obrázek
    1. B. 9-methylakridin,
      Obrázek
    1. C. R = CO-NH-CO-NH2: (5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylkarbonyl)močovina
      1. (N-karbamoyl-karbamazepin)1),
    1. D. R = H: 5H-dibenzo[b,f]azepin.
    2. “
  1. 45. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Carboxymethylamylum natricum B doplňuje článek Carboxymethylamylum natricum C, který zní:
    1. „

    Carboxymethylamylum natricum C Obrázek

    Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ C)

    Je to sodná sůl síťovaného, fyzikální dehydratací částečně O-karboxymethylovaného1) škrobu. Počítáno na látku promytou lihem 80% (V/V) a vysušenou, obsahuje 2,8 % až 5,0 % Na (Ar 22,99).

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý jemný sypký prášek, velmi hygroskopický. Je dobře rozpustná ve vodě, prakticky nerozpustná v dichlormethanu. S vodou tvoří průsvitný gel.

    Pozoruje se pod mikroskopem. Obsahuje zrna nepravidelného tvaru, vejčitá nebo hruškovitá o průměru 30 μm až 100 μm nebo okrouhlá o průměru 10 μm až 35 μm. Občas jsou shloučena do skupin po dvou až čtyřech. Zrna mají nepravidelnou mimostředovou trhlinu a zřetelné soustředěné vrstvení. Mezi příčnými Nikolovými hranoly (v polarizovaném světle) se středová trhlina jeví jako černý kříž. Na povrchu zrn jsou patrné malé krystaly. Zrna ve vodě silně bobtnají.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Zkouška Hodnota pH, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
    2. B. 4,0 g se třepou bez zahřátí s 20 ml vody prosté oxidu uhličitého R; vznikne gel. Přidá se 100 ml vody prosté oxidu uhličitého R a protřepe se; gel zůstane (na rozdíl od typů A a B). Gel se použije ke zkouškám Vzhled a Hodnota pH.
    3. C. K 5 ml gelu získaného ve Zkoušce totožnosti B se přidá 0,05 ml jodu RS1; vznikne tmavě modré zbarvení.
    4. D. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. K 2,5 g v křemenném nebo platinovém kelímku se přidají 2 ml roztoku kyseliny sírové R (500 g/l), směs se zahřívá na vodní lázni, potom opatrně nad volným plamenem tak, aby se teplota postupně zvyšovala a pak se spaluje v muflové peci při (600 ±25) °C do vymizení všech černých částic. Po ochlazení se přidá několik kapek kyseliny sírové R a znovu se zahřívá a spaluje. Po ochlazení se přidá několik kapek uhličitanu amonného RS, odpaří se do sucha a opatrně se spálí. Ochladí se a zbytek se rozpustí v 50 ml vody R.

    Vzhled gelu. Gel, získaný ve Zkoušce totožnosti B, je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,5; měří se gel získaný ve Zkoušce totožnosti B.

    Glykolan sodný. Zkouška se provádí za chránění před světlem.

    Zkoušený roztok. K 0,20 g v kádince se přidá 5 ml kyseliny octové R a 5 ml vody R. Míchá se do úplného rozpuštění (asi 10 min), přidá se 50 ml acetonu R a 1 g chloridu sodného R. Zfiltruje se přes řídký filtrační papír impregnovaný acetonem R. Kádinka a filtr se promyjí acetonem R, promývací tekutina se spojí s filtrátem a zředí acetonem R na 100,0 ml. Roztok se bez třepání nechá stát 24 h. Použije se čirá supernatantní tekutina.

    Porovnávací roztok. 0,310 g kyseliny glykolové R předem vysušené ve vakuu nad oxidem fosforečným R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml. K 5,0 ml tohoto roztoku se přidá 5 ml kyseliny octové R a nechá se stát asi 30 min. Pak se přidá 50 ml acetonu R, 1 g chloridu sodného R a zředí se acetonem R na 100,0 ml.

    2,0 ml zkoušeného roztoku se zahřívá 20 min na vodní lázni. Ochladí se na pokojovou teplotu, přidá 20,0 ml 2,7-di-hydroxynaftalenu RS, protřepe se a zahřívá 20 min na vodní lázni. Pak se ochladí pod tekoucí vodou, převede se do odměrné baňky a zředí se kyselinou sírovou R na 25,0 ml. Baňka se stále chladí pod tekoucí vodou a do 10 min se měří absorbance při 540 nm (2.2.25) za použití vody R jako kontrolní tekutiny. Absorbance tohoto roztoku není větší než absorbance roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití 2,0 ml porovnávacího roztoku (2,0 %).

    Chlorid sodný. Nejvýše 1 %; 1,00 g se 10 min třepe s 20 ml lihu R 80 % (V/V) a zfiltruje se. Vytřepávání se opakuje čtyřikrát. Zbytek se vysuší do konstantní hmotnosti při 100 °C a uchová se pro Stanovení obsahu. Filtráty se spojí, odpaří se do sucha, zbytek se převede do vody R a zředí se jí na 25,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 30 ml vody R a 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a titruje se dusičnanem stříbrným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) za použití stříbrné indikační elektrody.

    1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 5,844 mg NaCl.

    Železo (2.4.9). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na železo (20 μg/g).

    Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 7,0%; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Mikrobiální znečištění. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

    Stanovení obsahu

    K 0,500 g suchého rozdrceného zbytku získaného ve zkoušce Chlorid sodný se přidá 80 ml kyseliny octové bezvodé R a 2 h se zahřívá pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se titruje kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.

    1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 2,299 mg Na.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem.

    1. “
  1. 46. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Carmellosum natricum zní:
    1. „

    Carmellosum natricum Obrázek

    Sodná sůl karmelosy

    Synonyma. Carboxymethylcellulosum natricum, Carboxymethylcellulosum solubile, sodná sůl karboxymethylcelulosy

    CAS 9004-32-4

    Je to sodná sůl částečně O-karboxymethylované celulosy1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 6,5 % až 10,8 % Na (Ar 22,99).

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý zrnitý prášek, po vysušení hygroskopický. Je prakticky nerozpustná v acetonu, v ethanolu, v etheru a v toluenu. Snadno se disperguje ve vodě za vzniku koloidních roztoků.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. K 10 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 1 ml síranu měďnatého RS; vznikne modrá sraženina podobající se bavlně.
    2. B. 5 ml roztoku S se několik minut vaří; nevznikne žádná sraženina.
    3. C. Roztok připravený ze síranového popela ve zkoušce Těžké kovy, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce na sodík (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. Množství zkoušené látky odpovídající 1,0 g vysušené látky se nasype na 90 ml vody prosté oxidu uhličitého R zahřáté na 40 °C až 50 °C a silně se promíchá. Míchá se do vzniku koloidního roztoku, ochladí se a zředí se vodou prostou oxidu uhličitého R na 100 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze III (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 8,0; měří se roztok S.

    Zdánlivá viskozita (2.2.10). 75 % až 140 % hodnoty uvedené v označení na obalu. Množství zkoušené látky odpovídající 2,00 g vysušené látky se za míchání přidá do 50 ml vody R zahřáté na 90 °C. (U látek s nižší viskozitou se použije, je-li třeba, odpovídající množství podle deklarace na štítku.) Po ochlazení se zředí vodou R na 100,0 ml a míchá se do úplného rozpuštění. Měří se viskozita tohoto roztoku na rotačním viskozimetru při 20 °C a při smykovém poměru 10 s-1. Jestliže není možné přesně dosáhnout smykového poměru 10 s-1, použijí se hodnoty o něco vyšší a o něco nižší a interpoluje se.

    Glykolan sodný. Množství zkoušené látky odpovídající 0,500 g vysušené látky se převede do kádinky. Přidá se 5 ml kyseliny octové R, 5 ml vody R a míchá se do úplného rozpuštění (asi 30 min). Přidá se 80 ml acetonu R, 2 g chloridu sodného R a zfiltruje se přes řídký filtrační papír impregnovaný acetonem R do odměrné baňky. Kádinka a filtr se promyjí acetonem R, promývací tekutina se spojí s filtrátem a zředí se acetonem R 100,0 ml. Nechá se 24 h stát bez třepání. Čirá supernatantní tekutina se použije jako zkoušený roztok.

    V odměrné baňce se rozpustí ve vodě R 0,310 g kyseliny glykolové R předem vysušené ve vakuu nad oxidem fosforečným R a zředí se stejným rozpouštědlem na 1000,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se převede do odměrné baňky, přidá se 5 ml kyseliny octové R a nechá se asi 30 min stát. Přidá se 80 ml acetonu R, 2 g chloridu sodného R a zředí se acetonem R na 100,0 ml. Tento roztok se použije jako porovnávací roztok.

    2,0 ml každého roztoku se převede odděleně do 25ml odměrných baněk a baňky se zahřejí na vodní lázni do odstranění acetonu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá po 5,0 ml 2,7-dihydroxynaftalenu RS, promíchá se a přidá se ještě 15,0 ml 2,7-dihydroxynaftalenu RS. Baňky se uzavřou hliníkovou fólií a 20 min se zahřívají na vodní lázni. Potom se ochladí pod tekoucí vodou a zředí se kyselinou sírovou R na 25,0 ml. Do 10 min se přenese odděleně 10,0 ml obou roztoků do zkumavek s plochým dnem a roztoky se pozorují vertikálním směrem. Zkoušený roztok není intenzivněji zbarven než porovnávací roztok (0,4 %).

    Chloridy (2.4.4). 2 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,25 %).

    Těžké kovy (2.4.8). Ke zbytku získanému ve zkoušce Síranový popel se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a odpaří se na vodní lázni. Zbytek se rozpustí ve 20 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). 20,0 % až 33,3 %; stanoví se s 1,00 g za použití směsi stejných objemových dílů kyseliny sírové R a vody R, počítáno na vysušenou látku. Rozmezí síranového popela odpovídá obsahu 6,5 % až 10,8 % sodíku.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech.

    Označování

    V označení na obalu se uvede hodnota zdánlivé viskozity roztoku 20 g/l v milipascalsekundách; pro látku s nižší zdánlivou viskozitou se uvede koncentrace roztoku a zdánlivá viskozita v milipascalsekundách.

    1. “
  1. 47. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Caryophylli flos zní:
    1. „

    Caryophylli flos Obrázek

    Hřebíčkovcový květ

    Je to celé poupě druhu Syzygium aromaticum (L.) MERR. et L. M. PERRY (Eugenia caryophyllus (C.SPRENG.) BULL. et HARR.) sušené tak dlouho, dokud nezíská červenohnědou barvu. Obsahuje nejméně 150 ml silice v 1 kilogramu drogy.

    Vlastnosti

    Droga má charakteristický aromatický pach.

    Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Poupě je červenohnědé a skládá se ze čtyřhranné stopkaté části, hypanthia, dlouhé 10 mm až 12 mm, o průměru 2 mm až 3 mm, zakončené čtyřmi odstávajícími kališními ušty, které obklopují kulovitou hlavičku o průměru 4 mm až 6 mm. Dvoupouzdrý semeník, který obsahuje četná vajíčka, je uložen v horní části hypanthia. Hlavička je kulovitá nebo kupolovitá, je tvořena čtyřmi překrývajícími se lístky korunními, které uzavírají četné dovnitř skloněné tyčinky a krátkou vzpřímenou čnělku, na bázi s terčovitým nektariem. Stiskne-li se hypanthium mezi nehty, uvolňuje se silice.
    2. B. Droga se upráškuje (355). Prášek je tmavě hnědý, chuť i pach jsou stejné jako u nerozdrobněné drogy. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: úlomky hypanthia s pokožkou a pod ní ležícími vrstvami parenchymu s velkými siličnými nádržkami; krátká vlákna, vyskytující se buď jednotlivě, nebo v malých skupinách, se ztlustlými zdřevnatělými, řídce tečkovanými stěnami; mohutný parenchym s drúzami šťavelanu vápenatého; četná trojhranná pylová zrna o průměru asi 15 μm, se třemi klíčními póry v rozích. Škrobová zrna chybí.
    3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF254 R.

      Zkoušený roztok. 0,1 g práškované drogy (500) se protřepává 15 min se 2 ml dichlormethanu R. Zfiltruje se, filtrát se odpaří opatrně na vodní lázni do sucha. Odparek se rozpustí ve 2 ml toluenu R.

      Porovnávací roztok. 20 μl eugenolu R se rozpustí ve 2 ml toluenu R.