Platné znění

Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

zrušený předpis

  1. - obsahem vzduchu v pumpě. To může být ověřeno měřením průtokové rychlosti: odměří se 25 ml eluátu z kolony do odměrné baňky a odečte se čas (300 ±5) s,
  2. - netěsností systému.

Změny tlaku, průtokové rychlosti mobilní fáze nebo teplotních podmínek kolony, stejně jako její kontaminace mohou ovlivnit retenční časy pesticidů a musí být monitorovány. Jestliže je průtoková rychlost nebo tlak na koloně mimo požadovaný rozsah, musí být předkolona nebo kolona vyměněny.

Zkoušený roztok. 1 g přesně zvážené zkoušené látky se rozpustí v odměrné baňce ve směsi objemových dílů ethylacetatu R a cyklohexanu R (1 + 7), přidá se 1 ml vnitřního standardu 2 µg/ml buď isodrinu R nebo ditalimfosu R a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 20 ml.

Vnitřní standardy roztoků se používají k určení, zda výtěžnosti pesticidů po přečištění pomocí GPC, odpaření a extrakci na pevné fázi jsou na přijatelné úrovni. Hladiny výtěžností roztoků vnitřních standardů v roztocích zkoušené látky jsou určovány porovnáním ploch píků extraktů zkoušené látky a ploch píků roztoků vnitřních standardů.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

  1. - předkolony o délce 0,075 m a vnitřního průměru 21,2 mm a gelové permeační kolony o délce 0,3 m a vnitřního průměru 21,2 mm, obě naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (5 µm),
  2. - mobilní fáze tvořené směsí objemových dílů ethylacetatu R a cyklohexanu R(1+7). Průtoková rychlost je 5 ml/min,
  3. - spektrofotometrického detektoru při 254 nm.

Nastříkne se 5 ml zkoušeného roztoku. Pro zkoušku se nepoužije prvních 95 ml (19 min) eluátu obsahujícího zkoušenou látku. Dalších 155 ml eluátu (31 min) obsahujících jakékoliv zbytky pesticidů se zachytí do odpařovací nádoby.

Nádoba se 155 ml zachyceného eluátu se umístí do odpařovacího zařízení s vodní lázní o teplotě 45 °C a tlaku dusíku 55 kPa. Eluát se odpaří na 0,5 ml.

K přípravě kolonek pro extrakci na pevné fázi se použije křemičitan hořečnatý pro reziduální analýzu pesticidů R žíhaný 4 h v muflové peci při 700 °C, aby se odstranila vlhkost a polychlorované bifenyly. Po dvou hodinách se křemičitan hořečnatý přesune přímo do sušárny, kde se ponechá 30 min při 100 °C až 105 °C, poté se křemičitan hořečnatý umístí do uzavřené skleněné nádoby, kde se ponechá 48 h k ustálení rovnováhy. Takto připravený materiál může být použit po dobu dvou týdnů. Po uplynutí této doby musí být křemičitan hořečnatý reaktivován žíháním 2 h v muflové peci při 600 °C a takto reaktivovaný se po ochlazení znovu uchová v uzavřené skleněné nádobě. Křemičitan hořečnatý se deaktivuje přidáním 1 % vody R. Po přidání vody těsně před použitím se křemičitan hořečnatý protřepává nepřetržitě 15 min. Takto připravený materiál může být používán po dobu jednoho týdne. Používá se pouze deaktivovaný křemičitan hořečnatý.

Do 6 ml kolonky pro extrakci na pevné fázi se naváží 1 g deaktivovaného křemičitanu horečnatého.

Na tomto stupni gelové frakcionace obsahuje eluát stále ještě okolo 10 % zkoušené látky, takže je nezbytné další čištění. Oddělené izolační postupy jsou používány pro:

  1. a) organochlorové a syntetické pyrethroidní pesticidy,
  2. b) organofosfátové pesticidy.

Předem připravená kolonka pro extrakci na pevné fázi obsahující 1 g deaktivovaného křemičitanu hořečnatého pro reziduální analýzu pesticidů R se umístí do vakuového zařízení na promývání kolonek.

Kolonka se upraví přidáním 10 ml toluenu R, který se nechá volně protéct. Na takto připravenou kolonku se nanese 0,5 ml tekuté frakce z odpařovací nádoby. Pesticidové frakce se eluují z kolonek po přidání 20 ml dvou rozdílných, níže uvedených systémů rozpouštědel:

  1. a) pro stanovení organochlorových a syntetických pyrethroidních pesticidů se použije toluen R. Velmi malé množství zkoušené látky je společně eluováno,
  2. b) pro stanovení organofosfátových pesticidů se použije směs objemových dílů acetonu R a toluenu R (2 + 98). Tato směs rozpouštědel se využívá k eluci všech pesticidů, včetně polárnějších organofosfátových pesticidů. Některá ze zkoušených látek však je společně eluována tímto systémem rozpouštědel, což může způsobit interferenci s detektorem elektronového záchytu.

Eluát z extrakční kolonky se zachytí ve 25ml skleněné lahvičce a kvantitdativně se převede do odpařovací nádoby. Lahvička se promyje třikrát s 10 ml hexanu R.

Odpařovací nádoba se umístí do odpařovacího zařízení s vodní lázní o teplotě 45 °C a tlakem dusíku 55 kPa a frakce z extrakce na pevné fázi se odpaří na 0,5 ml.

Zbytky se stanoví plynovou chromatografii za použití detektoru elektronového záchytu a tepelně ionizačního detektoru postupem uvedeným dále.

Výtěžnost. Vypočte se korekční faktor (Rcf) výtěžnosti vnitřního standardu (ditalimfosu R nebo isodrinu R) přidaného ke zkoušenému roztoku dle vzorce:

Z 20 ml zkoušeného roztoku obsahujícího 1 ml vnitřního standardu (2 µg/ml) se odebere 5 ml a odpaří se na 0,5 ml (odpovídá 1 µg/ml vnitřního standardu).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže výtěžnosti vnitřních standardů se pohybují v rozmezí 70 % až 110 %.

Porovnávací roztoky. Připraví se porovnávací roztoky pesticidů za použití standardů pesticidů o koncentraci 0,5 µg/ml (viz složení porovnávacích roztoků A až F v tabulce 1). Komerčně dostupné pesticidy se mohou koupit. Koncentrace jednotlivých standardů odpovídá 10 µg/ml.

Současně se připraví roztoky pesticidů odpovídající detekčním limitům metody (viz doporučené složení v tabulce 1). Tyto porovnávací roztoky jsou používány k optimalizaci detektoru elektronového záchytu a tepelně ionizačního detektoru, aby bylo dosaženo detekčních limitů metod (viz porovnávací roztoky G a H).

K přípravě porovnávacích roztoků o různých koncentracích se používají kalibrované pipety a odměrné baňky. K přípravě roztoků vnitřního standardu I a J se použijí analytické váhy s přesností na čtyři desetinná místa, pipety a odměrné baňky.

TOTOŽNOST A STANOVENÍ ZBYTKŮ PESTICIDŮ. Totožnost jakýchkoliv zbytků pesticidů se určí srovnáním s chromatogramy získanými s porovnávacími roztoky A až F.

Totožnost pesticidů může být potvrzena jejich přídavkem ke vzorku nebo elektronickým překryvem chromatogramů umožněným počítačovým programem. Určení totožnosti pesticidů při stopové zbytkové analýze je značně náročné.

Detektory, především detektor elektronového záchytu, mají tendenci interferovat jak se zkoušenou látkou, tak s rozpouštědly, zkoumadly i aparaturou používanou k extrakci. Tyto píky mohou být snadno mylně interpretovány nebo přijaty jako falešně pozitivní. Potvrzení pesticidů může být dosaženo analýzou vzorků a standardů na různých kapilárních kolonách (viz chromatografické systémy A nebo B popsané dále). Píky mohou být identifikovány podle tabulky 2.

Pro totožnost neznámých píků jsou užitečné znalosti rozdílných odezev pesticidů při použití dvou detektorů.

Jakmile se pesticidy identifikují, vypočte se obsah každého z nich podle vzorce:

  1. v němž značí:
    1. Cp - koncentraci identifikovaného pesticidu (µg/g),
    2. Pp - plochu píku jednotlivého pesticidu ve zkoušeném vzorku,
    3. Ce - koncentraci jednotlivého pesticidu ve vnějším standardu (µg/ml),
    4. Pe - plochu píku jednotlivého pesticidu ve vnějším standardu,
    5. D - zřeďovací faktor,
    6. Rcf - korekční faktor výtěžnosti.

Zřeďovací faktor (D) může být definován takto:

Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků

Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků
Porovnávací roztok A
(0,5 µg/ml nebo 0,5 mg/l)
(organochlorové a syntetické pyrethroidní pesticidy) 		Porovnávací roztok B
(0,5 µg/ml nebo 0,5 mg/l)
(organochlorové a syntetické pyrethroidní pesticidy)
cyhalothrin Raldrin R
cypermethrin Ro,p'-DDT R
o,p'-DDE Ro,p'-DDD R
p,p'-DDE Rp,p'-DDD R
p,p'-DDT Rdieldrin R
deltamethrin Rα-endosulfan R
endrin Rβ-endosulfan R
heptachlor Rfenvalerat R
heptachlorepoxid Rα-hexachlorcyklohexan R
hexachlorbenzen Rβ-hexachlorcyklohexan R
lindan Rδ-hexachlorcyklohexan R
teknazen Rmethoxychlor R
permetrin R
Porovnávací roztok C
(0,5 µg/ml nebo 0,5 mg/l)
(organofosfátové pesticidy)		Porovnávací roztok D
(0,5 µg/ml nebo 0,5 mg/l)
(organofosfátové pesticidy)
bromofos-ethyl Rbromofos R
karbofenothion Rchlorpyrifos R
chlorfenvinfos Rchlorpyrifos-methyl R
diazinon Rkumafos R
dichlorfenthion Rfosalon R
ethion Rpirimifos-ethyl R
fenchlorfos Rtetrachlorvinfos R
malathion R
propetamfos R
Porovnávací roztok E
(2 µg/ml nebo 2,0 mg/l)
(organochlorové pesticidy)		Porovnávací roztok F
(2 µg/ml nebo 2,0 mg/l)
(organochlorové pesticidy)
chlordan Rtoxafen R
Porovnávací roztok G
(kalibrační směs pro detektor elektronového záchytu)		Porovnávací roztok H
(kalibrační směs pro tepelně ionizační detektor)
aldrin R (0,01 mg/l)chlorfenvinfos R (0,05 mg/l)
cypermethrin R (0,1 mg/l)diazinon R (0,05 mg/l)
o,p'-DDD R (0,01 mg/l)ethion R (0,05 mg/l)
deltamehtrin R (0,1 mg/l)fenchlorfos R (0,05 mg/l)
endrin R (0,01 mg/l)propetamfos R (0,05 mg/l)
β-hexachlorcyklohexan R (0,01 mg/l)
Porovnávací roztok I
(vnitřní standard organofosfátových pesticidů)		Porovnávací roztok J
(vnitřní standard organochlorových pesticidů)
ditalimfos R (2 µg/ml nebo 2,0 mg/l)isodrin R (2 µg/ml nebo 2,0 mg/l)
ditalimfos R (1 µg/ml nebo 1,0 mg/l)isodrin R (1 µg/ml nebo 1,0 mg/l)

Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B

Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B
Chromatografický systém AChromatografický systém B
teknazenteknazen
α-hexachlorcyklohexanhexachlorbenzen
hexachlorbenzenα-hexachlorcyklohexan
β-hexachlorcyklohexandiazinon
lindanlindan
propetamfospropetamfos
δ-hexachlorcyklohexanheptachlor
diazinondichlofenthion
dichlofenthionaldrin
chlorpyrifos-methylchlorpyrifos-methyl
heptachlorfenchlorfos
fenchlorfosβ-hexachlorcyklohexan
aldrinδ-hexachlorcyklohexan
malathionpirimifos-ethyl
chlorpyrifos-ethylchlorpyrifos-ethyl
bromofosbromofos
pirimifos-ethylmalathion
heptachlorepoxidheptachlorepoxid
chlorfenvinfos (E)o,p'-DDE
chlorfenvinfos (Z)chlorfenvinfos (E)
bromofos-ethylα-endosulfan
o,p'-DDEchlorfenvinfos (Z)
α-endosulfanbromofos-ethyl
tetrachlorvinfosp,p'-DDE
dieldrindieldrin
p,p' -DDEtetrachlorvinfos
o,p' -DDTo,p'-DDT
endrinendrin
β-endosulfano,p' -DDD
o,p'- Obrázekp,p' -DDD
p.p' - Obrázekβ-endosulfan
ethionethion
karbofenothionp,p'-DDT
p,p'-DDTkarbofenothion
methoxychlormethoxychlor
fosaloncyhalothrin
cyhalothrin (2 izomery)cis-permethrin
cis-permethrinfosalon
trans-permethrintrans-permethrin
kumafoscypermethrin (4 izomery)
cypermethrin (4 izomery)kumafos
fenvalerat (2 izomery)fenvalerat (2 izomery)
deltamethrindeltamethrin

Chromatografický postup může být proveden pomocí chromatografického systému A:

  1. - deaktivované křemenné předkolony délky 4,5 m a vnitřního průměru 0,53 mm a křemenné kapilární kolony délky 60 m a vnitřního průměru 0,25 mm s vnitřní stěnou pokrytou poly(difenyl)(dimetyl)siloxanem R (tloušťka filmu 0,25 µm),
  2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu o lineární rychlosti 25 cm/s a tlaku 180 kPa,
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B
    Čas
    (min)    		Teplota
    (°C)    		Rychlost
    (°C/min)    		Poznámka
    kolona 0 - 175izotermicky
    1 - 575 → 17525lineární gradient
    5 - 30175 → 2754lineární gradient
    30 - 40275 → 2851lineární gradient
    40 - 55285izotermicky
    nástřikový prostor300
    detektor350
  1. - detektoru elektronového záchytu nebo tepelně ionizačního detektoru.

Nastřikuje se odděleně po 2 µl každého roztoku.

Chromatografie v chromatografickém systému B potvrzující přítomnost pesticidů je obvykle prováděna za použití:

  1. - deaktivované křemenné předkolony délky 4,5 m a vnitřního průměru 0,53 mm a křemenné kapilární kolony délky 60 m a vnitřního průměru 0,25 mm s vnitřní stěnou pokrytou vrstvou poly(kyanpropyl)(7)(fenyl)((7)methyl)(86)siloxanu R (tloušťka filmu 0,25 µm),
  2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu o lineární rychlosti 25 cm/s a tlaku 180 kPa,
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B
    Čas
    (min)    		Teplota
    (°C)    		Rychlost
    (°C/min)    		Poznámka
    kolona 0 - 175izotermicky
    1 - 575 → 17525lineární gradient
    5 - 30175 → 2754lineární gradient
    30 - 40275 → 2851lineární gradient
    40 - 55285izotermicky
    nástřikový prostor300
    detektor350
  1. - detektoru elektronového záchytu nebo tepelně ionizačního detektoru.

Nastříkne se odděleně po 2 µl každého roztoku.

Chloridy. Nejvýše 150 µg/g. 1,0 g se 5 min vaří pod zpětným chladičem s 20 ml lihu R 90% (V/V) v baňce s kulatým dnem. Po ochlazení se přidá 40 ml vody R, 0,5 ml kyseliny dusičné R a zfiltruje se. K filtrátu se přidá 0,15 ml roztoku dusičnanu stříbrného R (10 g/l) v lihu R 90% (V/V) a roztok se ponechá 5 min chráněn před světlem. Roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací roztok připravený současně přidáním 0,15 ml roztoku dusičnanu stříbrného R (10 g/l) v lihu R 90% (V/V) ke směsi 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l RS, 20 ml lihu R 90% (V/V), 40 ml vody R a 0,5 ml kyseliny dusičné R.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,00 g se suší 1 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,15 %; 5,00 g zkoušené látky se spálí a se zbytkem se provede zkouška na síranový popel.

Uchovávání

Při teplotě nepřevyšující 25 °C.

Označování

V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, koncentrace přidaného butylhydroxytoluenu.

Adeps lanae hydrogenatus

Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Obrázek

Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený

CAS 8031-44-5

Je to směs vyšších alifatických alkoholů a sterolů získaných hydrogenací z ovčí vlny (Adeps lanae) za vysokého tlaku a teploty. Estery a kyseliny tuku z ovčí vlny jsou za těchto podmínek redukovány na jim odpovídající alkoholy. Může obsahovat nejvýše 200 µg/g butylhydroxytoluenu.

Vlastnosti

Bílá nebo světle žlutá mastná hmota. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný ve vroucím lihu 96% a v etheru petrolejovém.

Zkoušky totožnosti

Základní zkouška: B.

Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

  1. A. Teplota tání, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
  2. B. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky Mastné alkoholy a steroly, viz Zkoušky na čistotu. Retenční čas a velikost hlavních píků na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají přibližně hlavním pikům na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
  3. C. 50 mg se rozpustí v 5 ml dichlormethanu R, přidá se 1 ml acetanhydridu R a 0,1 ml kyseliny sírové R; vznikne zelené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Teplota tání (2.2.15). 45 °C až 55 °C. Nechá se stát 16 h při 20 °C.

Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 1,0; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky.

Číslo hydroxylové (2.5.3, Metoda A). 140 až 180.

Číslo zmýdelnění (2.5.6). Nejvýše 8,0. Zahřívá se 4 h pod zpětným chladičem.

Mastné alkoholy a steroly. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

Zkoušený roztok. 0,25 g se rozpustí v 60 ml ethanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,25 g hydrogenovaného tuku z ovčí vlny CRL se rozpustí v 60 ml ethanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 50 mg cetylalkoholu CRL a 50 mg stearylalkoholu CRL se rozpustí v 60 ml ethanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

  1. - křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,25 mm s vnitřní stěnou pokrytou polydimethylsiloxanem R nebo jinou nepolární fází (tloušťka filmu 0,25 µm),
  2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu při tlaku 100 kPa,
  3. - plamenoionizačního detektoru,
  4. s následujícím teplotním programem:
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    Čas
    (min)    		Teplota
    (°C)    		Rychlost
    (°C/min)    		Poznámka
    kolona 0 - 5100izotermicky
    5 - 45100 → 3005lineární gradient
    45 - 60300izotermicky
    nástřikový prostor325
    detektor350

Nastříkne se odděleně po 1 µl každého roztoku. Chromatogram zkoušeného roztoku se významně neliší od chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (viz vzorový chromatogram) a nevykazuje zvětšené píky s retenčními časy odpovídajícími cetylalkoholu a stearylalkoholu ve srovnání s píky na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Butylhydroxytoluen. Nejvýše 200 µg/g. Provede se plynová chromatografie (2.2.28) za použití 2,4-dimethyl-6-terc.butylfenolu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 0,2500 g 2,4-dimethyl-6-terc.butylfenolu R se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 250,0 ml.

Základní roztok. 0,2500 g butylhydroxytoluenu R se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 250,0 ml.

Zkoušený roztok. Použije se roztok do 3 h po jeho přípravě. Asi 100,0 g zkoušené látky se roztaví v mikrovlnné troubě. 10,0 g (m) takto připraveného vzorku se převede do 100ml odměrné baňky, k roztavené látce se přidá dostatečné množství (několik mililitrů) hexanu R a za stálého míchání se převede do roztoku, přidají se 2,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se hexanem R na 100,0 ml. Odměrná baňka se uloží na 1 h do inkubátoru při 10 °C.

Kolonka pro extrakci na pevné fázi se umístí do vakuového zařízení a ke spodnímu výstupu z kolonky se umístí 30ml skleněná lahvička. Kolonka s 5 g pevné fáze se stabilizuje promýváním 10 ml směsi stejných objemových dílů hexanu R a toluenu R. Před zahájením sušení se nechá kolonkou projít 2,5 ml připraveného vzorku a dále se promývá 20 ml směsi stejných objemových dílů hexanu R a toluenu R. Získaný eluát se kvantitativně převede do nádobky, ve které se zahustí na 1 ml pomocí automatického odpařovacího zařízení. Takto zakoncentrovaný eluát se použije jako zkoušený roztok.

Porovnávací roztok. Použije se roztok do 3 h po jeho přípravě. Asi 100,0 g hydrogenovaného tuku z ovčí vlny prostého BHT CRL se roztaví v mikrovlnné troubě. 10,0 g (m) takto připraveného vzorku se převede do 100 ml odměrné baňky, k roztavené látce se přidá dostatečné množství (několik mililitrů) hexanu R a za stálého míchání se převede do roztoku, přidají se 2,0 ml roztoku vnitřního standardu, 2,0 ml základního roztoku a zředí se hexanem R na 100,0 ml. 2,5 ml tohoto roztoku se nanese na kolonku pro extrakci na pevné fázi, předem stabilizovanou 10 ml směsi stejných objemových dílů hexanu R a toluenu R. 20 ml směsi stejných objemových dílů hexanu R a toluenu R se nechá protékat, aby byl vymyt butylhydroxytoluen a vnitřní standard. Získaný eluát se kvantitativně převede do nádobky, ve které se zahustí na 1 ml pomocí automatického odpařovacího zařízení. Takto zakoncentrovaný eluát se použije jako porovnávací roztok.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

  1. - kolony délky 12 m a vnitřního průměru 0,22 mm s vnitřní stěnou pokrytou polydimethylsiloxanem R (tloušťka filmu 0,25 µm),
  2. - dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 40 ml/min,
  3. - plamenoionizačního detektoru,
  4. s následujícím teplotním programem:
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    Čas
    (min)    		Teplota
    (°C)    		Rychlost
    (°C/min)    		Poznámka
    kolona 0 - 2100izotermicky
    2 - 5100 → 18025lineární gradient
    5 - 7180izotermicky
    7 - 10180 → 25025lineární gradient
    10 - 30250izotermicky
    210
    nástřikový prostor 0 - 1210 - 350
    1 - 4350 → 0
    detektor300

Nastříkne se odděleně po 1 µl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku. Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává asi 30 min. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy vnitřního standardu asi 3,5 min a butylhydroxytoluenu asi 4,6 min.

Koncentrace butylhydroxytoluenu ve zkoušené látce v µg/g se vypočte ze vztahu:

  1. v němž značí:
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    ABHT- plochu píku butylhydroxytoluenu na chromatogramu zkoušeného roztoku,
    A- plochu píku vnitřního standardu na chromatogramu zkoušeného roztoku,
    KBHT- plochu píku butylhydroxytoluenu na chromatogramu porovnávacího roztoku,
    K- plochu píku vnitřního standardu na chromatogramu porovnávacího roztoku,
    m- navážku zkoušené látky v gramech použitou k přípravě zkoušeného roztoku.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,0 %; 2,000 g se suší 1 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 5,00 g zkoušené látky.

Uchovávání

Ve zcela naplněných obalech, chráněn před světlem.

Označování

V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, koncentrace přidaného butylhydroxytoluenu.

Obrázek

Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)).

  1. “
  1. 24. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Alcuronii chloridum a Alfacalcidolum znějí:
    1. „

    † Alcuronii chloridum Obrázek

    Alkuroniumchlorid

    Obrázek
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid
    C44H50Cl2N4O2 Mr 737,81CAS 15180-03-7

    Je to (23E,26E)-(1R,3aS, 10S,11aS, 12R, 14aS, 19aS,20bS,21S,22aS)-1,12-diallyl-23,26-bis(2-hydroxyethyliden)-2,3,11,11a,13,14,22,22a-oktahydro-10H,21H-1,21:10,12-diethano-19aH,20bH-[1,5]diazocino[1,2,3-lm:5,6,7-l'm']dipyrrolo[2,3-d:2',3'-d']dikarbazoliumdichlorid1) (4,4'-didemethyl-4,4'-diallyltoxiferinium-I-dichlorid)2). Počítáno na bezvodou a 2-propanolu3) prostou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C44H50Cl2N4O2.

    Vlastnosti

    Bílý nebo slabě šedobílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96 %, prakticky nerozpustný v cyklohexanu.

    Zkoušky totožnosti, zkoušky na čistotu a stanovení obsahu se provádějí co nejrychleji a za ochrany před světlem.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A, C.

    Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru alkuroniumchloridu CRL.
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

      Porovnávací roztok. 10 mg alkuroniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

      Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů roztoku chloridu sodného R (58,4 g/l), amoniaku zředěného RS2 a methanolu R (15 + 35 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se suší na vzduchu 10 min a potom se postříká hexanitratoceričitanem amonným 0,1 mol/l RS. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    1. C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 0,250 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6, HŽ6 nebo H6 (2.2.2, Metoda I).

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok se zbarví červeně. Přidá se 0,4 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok se zbarví žlutě.

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). -430° až -451°; počítáno na bezvodou a 2-propanolu prostou látku. Měří se roztok S.

    2-Propanol. Nejvýše 1,0 % (2.4.24, Systém A).

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Směs rozpouštědel. Smíchá se 100 ml methanolu R, 200 ml acetonitrilu R a 200 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (6,82 g/l). 1,09 g laurylsulfonanu sodného pro chromatografii R se rozpustí v této směsi rozpouštědel a upraví se pH na hodnotu 8,0 roztokem hydroxidu sodného R (100 g/l).

    Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí ve směsi rozpouštědel a zředí se jí na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí rozpouštědel na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 4,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí rozpouštědel na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí rozpouštědel na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (d). K 5,0 ml zkoušeného roztoku se přidá 5,0 mg N-allylstrychniniumbromidu CRL, rozpustí se ve směsi rozpouštědel a zředí se jí na 100,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. - mobilní fáze připravené takto: 200 ml methanolu R, 400 ml acetonitrilu R a 400 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (6,82 g/l) se smíchá. V této směsi se rozpustí 2,18 g laurylsulfonanu sodného pro chromatografii R a upraví se pH na hodnotu 5,4 roztokem kyseliny fosforečné R (100 g/l). Průtoková rychlost je 1,2 ml/min,
    3. - spektrofotometrického detektoru při 254 nm.

    Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška píku alkuronia byla nejméně 10 % stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (d). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu je rozlišení mezi pikem N-allylstrychninu a alkuronia nejméně 4,0. Nastříkne se po 10 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (a) a porovnávacího roztoku (c). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času alkuronia. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě plochy hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %) a nejvýše jeden takový pík má plochu větší než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,05 %).

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 5,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,300 g se rozpustí 1min mícháním v 70 ml acetanhydridu R. Přidá se 0,1 ml violeti krystalové RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS, až se barva změní z fialovomodré na zelenomodrou. 1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 36,9 mg C44H50Cl2N4O2.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsném obalu pod dusíkem, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C.

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. (1R,3aS,9R,9aR,10R,11aS,12R,14aS,19aS,20R,20aR,20bS,21R,22aS)-1,12-diallyl-2,3,9a,11,11a,13,14,19a,20a,20b,22,22a-dodekahydro-10H,21H-1,23:12,27-dimethano-9,10:20,21-bis(epoxyprop[2]eno)-9H,20H-[1,5]diazocino[1,2,3-lm:5,6,7-l'm']dipyrrolo[2,3-d:2',3'-ď]dikarbazoliumdichlorid4) (4,4'-diallylkarakurinium-V-dichlorid),
      Obrázek
    1. B. (4bS,7R,7aS,8aR,13R, 13aR, 13bS)-7-allyl-13-hydroxy-5,6,7a,8,8a, 11,13,13a,13b,14-dekahydro-7,9-methano-7H-oxepino[3,4-a]pyrrolo[2,3-d]karbazoliumchlorid5) ((4R,17R)-4-allyl-17,18-epoxy-17-hydroxy-19,20-didehydro-kuraniumchlorid6)) ((17S)-4-allyl-19,20-didehydro-17-hydroxy-17,18-epoxykuraniumchlorid7)).

    †† AlfacalcidolumObrázek

    Alfakalcidol

    Obrázek
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol
    C27H44O2 Mr 400,64 CAS 41294-56-8

    Je to (5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β-diol. Obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C27H44O2. Vlastnosti

    Bílé nebo téměř bílé krystaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, dobře rozpustný v mastných olejích. Je citlivý na vzduch, teplo a světlo.

    V roztoku dochází k reverzibilní izomerizaci na pre-alfakalcidol v závislosti na teplotě a času. Aktivita je dána oběma sloučeninami.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. alfakalcidolu. Měří se tablety připravené z 2 mg zkoušené látky a 150 mg bromidu draselného R.
    2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku retenčním časem a velikostí odpovídá retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Zkoušky na čistotu

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) popsaná v odstavci Stanovení obsahu.

    Z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku se metodou normalizace vypočítá procentuální obsah příbuzných látek, kromě pre-alfakalcidolu, které jsou eluovány po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času alfakalcidolu. Obsah jednotlivých příbuzných látek je nejvýše 0,5 % a součet všech příbuzných látek je nejvýše 1,0 %; nepřihlíží se k pikům menším než 0,1 %.

    Stanovení obsahu

    Provede se co nejrychleji, za ochrany před přímým světlem a vzduchem.

    Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 1,0 mg se rozpustí bez zahřátí v 10,0 ml mobilní fáze.

    Porovnávací roztok (a). 1,0 mg alfakalcidolu CRL se rozpustí bez zahřátí v 10,0 ml mobilní fáze.

    Porovnávací roztok (b). Porovnávací roztok (a) se zředí 100násobně mobilní fází.

    Porovnávací roztok (c). 2 ml porovnávacího roztoku (a) se zahřívají 2 h ve vodní lázni při 80 °C pod zpětným chladičem a potom se ochladí.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R2 (5 μm),
    2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů amoniaku 17,5% RS, vody R a acetonitrilu R (1 + 200 + 800); průtoková rychlost je 2,0 ml/min,
    3. - spektrofotometrického detektoru, 265 nm,
    4. - injektorové smyčky.

    Nastříkne se 100 μl porovnávacího roztoku (c) a zaznamená se chromatogram, celkem šestkrát. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je relativní retenční čas pre-alfakalcidolu, vztaženo k alfakalcidolu, asi 1,3. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka odezvy alfakalcidolu je nejvýše 1 % a rozlišení mezi píky pre-alfakalcidolu a alfa-kalcidolu je nejméně 4,0. V případě potřeby se upraví poměry složek v mobilní fázi tak, aby bylo dosaženo požadovaného rozlišení.

    Nastříkne se 100 μl porovnávacího roztoku (a) a 100 μl porovnávacího roztoku (b) a zaznamenají se chromatogramy. Nastříkne se 100 μl zkoušeného roztoku a zaznamenává se chromatogram za stejných podmínek po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech, pod dusíkem, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C.

    Obsah otevřeného obalu se ihned spotřebuje.

    Venenum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. (5E,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β-diol (trans-alfakalcidol),
      Obrázek
    1. B. (5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1ß,3ß-diol (1ß-kalcidol),
      Obrázek
    1. C. triazolinový adukt pre-alfakalcidolu.
    2. “
  1. 25. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Alfacalcidolum doplňuje článek Alfadexum, který zní:
    1. „

    Alfadexum Obrázek

    Alfadex

    Obrázek
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex
    C36H60O30 Mr 972,86 CAS 10016-20-3

    Je to cyklomaltohexaosa. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C36H60O30.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý amorfní nebo krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v propylenglykolu, prakticky nerozpustný v ethanolu a v dichlormethanu.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Zkouška specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
    2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se retenčním časem a velikostí shoduje s hlavním pikem na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).
    3. C. 0,2 g se zahřátím na vodní lázni rozpustí ve 2 ml jodu RS4 a nechá se stát při pokojové teplotě; vznikne žlutohnědá sraženina.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 1,000 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100,0 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1).

    Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 8,0; měří se roztok připravený smícháním 30 ml roztoku S a 1 ml roztoku chloridu draselného R (223,6 g/l).

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). +147° až +152°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok S.

    Redukující cukry.

    Zkoušený roztok. K 1 ml roztoku S se přidá 1 ml vínanu měďnatého RS4, 10 min se zahřívá na vodní lázni a pak se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se 10 ml zkoumadla molybdenan-hexaamonného R1 a nechá se 15 min stát.

    Porovnávací roztok. Připraví se současně stejným způsobem jako zkoušený roztok za použití 1 ml roztoku glukosy R (0,02 g/l).

    Měří se absorbance obou roztoků (2.2.25) v maximu při 740 nm za použití vody R jako kontrolní tekutiny. Absorbance zkoušeného roztoku není vyšší než absorbance porovnávacího roztoku (0,2 %).

    Absorbující nečistoty. Měří se absorbance roztoku S (2.2.25) při 230 nm až 750 nm. Absorbance při 230 nm až 350 nm není vyšší než 0,10 a při 350 nm až 750 nm není vyšší než 0,05.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) popsaná ve zkoušce Stanovení obsahu. Nastříkne se zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plochy píků odpovídajících betadexu nebo gamacyklodextrinu nejsou větší než polovina plochy odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píků betadexu a gamacyklodextrinu, není větší než polovina plochy píku alfadexu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

    Zbytková rozpouštědla. Nejvýše 10 μg/g trichlorethylenu a nejvýše 10 μg/g toluenu. Stanoví se headspace plynovou chromatografií (2.2.28) za použití metody standardního přídavku a dichlorethanu R jako vnitřního standardu.

    Zkoušený roztok. V každé ze čtyř stejných 20ml lahviček se rozpustí 500 mg zkoušené látky ve vodě R, přidá se po 0,10 g chloridu vápenatého R a po 30 μl α-amylasy RS. Přidá se po 1 ml porovnávacích roztoků (a), (b), (c) a (d) a zředí se vodou R na 10 ml.

    Porovnávací roztoky. Připraví se porovnávací roztok (a) obsahující 10 μl dichlorethanu R. Z porovnávacího roztoku (a) se připraví porovnávací roztoky (b), (c) a (d) obsahující po 3 ul/1, 10 ul/1 a 15 ul/1 trichlorethylenu R a toluenu R.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - křemenné kolony délky 25 m a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřní stěnou pokrytou asi 1μm vrstvou makrogolu 20 000 R,
    2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu,
    3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje na 50 °C, teplota nástřikového prostoru na 140 °C a teplota detektoru na 280 °C. Vzorky se umístí na 2 h do termostatované komory při 45 °C.

    Nastříkne se odděleně po 200 μl plynné fáze ze všech nádobek. Nastříknutí se provede nejméně třikrát. Retenční čas toluenu je asi 10 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky trichlorethylenu a toluenu a mezi píky toluenu a dichlorethanu je větší než 1,1 a relativní směrodatné odchylky poměrů ploch píků trichlorethylenu a toluenu k píku dichlorethanu jsou menší než 5 %.

    Vypočítá se obsah trichlorethylenu a toluenu za použití jejich relativní hustoty, která je pro trichlorethylen 1,46 a pro toluen 0,87.

    Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 120 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok (a). 0,25 g se zahřátím rozpustí ve vodě R, ochladí se a zředí se stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

    Zkoušený roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí vodou R na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 25,0 mg betadexu CRL, 25,0 mg gamacyklodextrinu CRL a 50,0 mg alfadexu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 25,0 mg alfadexu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (10 μm),
    2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů methanolu R a vody R (10 + 90); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
    3. - diferenčního refraktometrického detektoru,
    4. - injektorové smyčky, 50 μl.

    Kolona se promývá do ustavení rovnováhy asi 3 h mobilní fází s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min. Pětkrát se nastříkne porovnávací roztok (a) a zaznamenají se chromatogramy po dobu odpovídající 3,5násobku retenčního času alfadexu. Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška píku gamacyklodextrinu byla 55 % až 75 % celé stupnice zapisovače. Retenční čas alfadexu je asi 4,5 min, relativní retenční čas gamacyklodextrinu je asi 0,7 a betadexu asi 2,2. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky gamacyklodextrinu a alfadexu je nejméně 1,5 a relativní směrodatná odchylka plochy píku alfadexu je menší než 2,0 %. Pokud je to nutné, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi podle potřeby. Nastříkne se odděleně zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (c). Obsah C36H60O30 v procentech se vypočítá z ploch hlavních píků na obou chromatogramech a z deklarovaného obsahu alfadexu CRL.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech.

    Nečistoty

    1. A. betadex,
      Obrázek
    1. B. gamacyklodextrin.
    2. “
  1. 26. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Allantoinum zní:
    1. „

    Allantoinum Obrázek

    Alantoin

    Obrázek a enantiomer
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin
    C4H6N4O3 Mr 158,12 CAS 97-59-6

    Je to (RS)-(2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)močovina. Obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C4H6N4O3.

    Vlastnosti

    Bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

    Taje při asi 225 °C, za rozkladu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní zkouška: A.

    Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru alantoinu CRL.
    2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
    3. C. 20 mg se vaří se směsí 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 1 ml vody R. Po ochlazení se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. K 0,1 ml tohoto roztoku se přidá 0,1 ml roztoku bromidu draselného R (100 g/l), 0,1 ml roztoku resorcinolu R (20 g/l) a 3 ml kyseliny sírové R. Zahřívá se 5 min až 10 min na vodní lázni; vzniká tmavě modré zbarvení, které se po ochlazení a přidání k asi 10 ml vody R mění na červené.
    4. D. Asi 0,5 g se zahřívá; vznikají páry amoniaku, které barví papír lakmusový červený R modře.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 0,5 g se rozpustí (zahřátím, pokud je to nutné) ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100 ml.

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 5,0 ml roztoku S se přidá 5 ml vody prosté oxidu uhličitého R, 0,1 ml červeně methylové RS a 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Po přidání 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS je roztok červený.

    Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se úhel optické otáčivosti roztoku S.

    Redukující látky. 1,0 g se třepe 2 min s 10 ml vody R. Zfiltruje se a přidá se 1,5 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l VS; roztok musí zůstat fialově zbarvený nejméně 10 min.

    Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R.

    Zkoušený roztok (a). 0,10 g se zahřátím rozpustí v 5,0 ml vody R. Po ochlazení se zředí methanolem R na 10 ml. Připraví se těsně před použitím.

    Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů methanolu R a vody R na 10 ml.

    Porovnávací roztok (a). 10 mg alantoinu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

    Porovnávací roztok (b). 10 mg močoviny R se rozpustí v 10 ml vody R. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10 ml.

    Porovnávací roztok (c). Smíchá se 1 ml porovnávacího roztoku (a) a 1 ml porovnávacího roztoku (b).

    Na vrstvu se nanese odděleně 10 μl zkoušeného roztoku (a) a po 5 zkoušeného roztoku (b), porovnávacího roztoku (a), porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c). Vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R a 1-butanolu R (15 + 25 + 60) po dráze 10 cm. Po usušení na vzduchu se postříká roztokem dimethyl-aminobenzaldehydu R (5 g/l) ve směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a methanolu R (1 + 3). Vrstva se usuší v proudu horkého vzduchu a po 30 min se pozoruje v denním světle. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,1 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,1200 g se rozpustí ve 40 ml vody R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 15,81 mg C4H6N4O3.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. kyselina glyoxylová,
    2. B. močovina.
    3. “
  1. 27. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Alprenololi hydrochloridum doplňuje článek Alprostadilum, který zní:
    1. „

    †† Alprostadilum Obrázek

    Alprostadil

    Synonymum. Prostaglandin E1

    Obrázek
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1
    C20H34O5 Mr 354,48 CAS 745-65-3

    Je to kyselina 7-{(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyokt-1-enyl]-5-oxocyklopentyl}heptanová. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 102,5 % sloučeniny C20H34O5.

    Vlastnosti

    Vzhled. Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek.

    Rozpustnost. Prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, dobře rozpustný v acetonu a těžce rozpustný v ethylacetatu.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Specifická optická otáčivost (2.2.7). -60° až -70°, počítano na bezvodou látku; měří se roztok připravený v čas potřeby rozpuštěním 50 mg v lihu 96% R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.
    2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

      Porovnání s alprostadilem CRL.

      Příprava. Měří se látky ve formě tablet.

    1. C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu.

      Hodnocení. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    Zkoušky na čistotu

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Roztoky se připraví za ochrany před světlem.

    Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R1 a vody R a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 100 μl zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů acetonitrilu R1 a vody R na 20,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 mg dinoprostonu nečistoty C CRL (alprostadilu nečistoty H) a 1,0 mg alprostadilu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R1 a vody R a zředí se stejnou směsí na 20,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). Jsou-li rozkladné složky (nečistota A a nečistota B) připraveny in situ, 1 mg zkoušené látky se rozpustí ve 100 μl hydroxidu sodného 1 mol/l RS (roztok se zbarví hnědočerveně), po 3 min se přidá 100 μl kyseliny fosforečné 1 mol/l RS (žlutobílý opalizující roztok) a zředí se směsí stejných objemových dílů acetonitrilu R1 a vody R na 5,0 ml.

    Systém A

    Kolona:

    1. - rozměry: délka (l) 0,25 m, vnitřní průměr (d) 4,0 mm;
    2. - stacionární fáze: silikagel oktylsilanizovaný deaktivovaný pro chromatografii bazických látek R (4 μm), velikost pórů 6 nm;
    3. - teplota: 35 °C.

    Mobilní fáze:

    1. - mobilní fáze A: 3,9 g dihydrogenfosforečnanu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml; pH se upraví roztokem kyseliny fosforečné R (2,9 g/l) na hodnotu 2,5 (asi 600 ml). K 740 ml tohoto tlumivého roztoku se přidá 260 ml acetonitrilu R1,
    2. - mobilní fáze B: 3,9 g dihydrogenfosforečnanu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml; pH se upraví roztokem kyseliny fosforečné R (2,9 g/l) na hodnotu 2,5 (asi 600 ml). K 200 ml tohoto tlumivého roztoku se přidá 800 ml acetonitrilu R1.
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Systém A
    Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)
    0 - 751000
    75 - 76100 → 00 → 100
    76 - 860100
    86 - 870 → 100100 → 0
    87 - 1021000

    Průtoková rychlost. 1 ml/min.

    Detekce. Spektrofotometr, 200 nm.

    Nástřik. Nastřikuje se po 20 μl za použití injektorové smyčky.

    Test způsobilosti systému:

    1. - retenční čas: alprostadil asi 63 min,
    2. - rozlišení: nejméně 1,5 mezi pikem alprostadilu nečistoty H a pikem alprostadilu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

    Systém B

    Použijí se stejné podmínky jako v systému A s následující mobilní fází a elučním programem:

    1. - mobilní fáze A: 3,9 g dihydrogenfosforečnanu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml; pH se upraví roztokem kyseliny fosforečné R (2,9 g/l) na hodnotu 2,5 (asi 600 ml). K 600 ml tohoto tlumivého roztoku se přidá 400 ml acetonitrilu R1,
    2. - mobilní fáze B: použije se mobilní fáze B popsaná v systému A.
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Systém A Systém B
    Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)
    0 - 501000
    50 - 51100 → 00 → 100
    51 - 610100
    61 - 620 → 100100 → 0
    62 - 721000

    Test způsobilosti systému:

    1. - relativní retenční časy vztažené na alprostadil (retenční čas je asi 7 min):
    2. - nečistota A: asi 2,4;
    3. - nečistota B: asi 2,6;
    4. - rozlišení: nejméně 1,5 mezi pikem nečistoty A a pikem nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

    Zkouška se provede podle postupu v systému A a B.

    Limity:

    1. - korekční faktory: vynásobením ploch odpovídajících píků korekčními faktory (viz tabulka 1) se získají korigované plochy,
    2. - nečistota A (korigovaná plocha): nejvýše trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,5 %),
    3. - nečistota B (korigovaná plocha): nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %),
    4. - jakákoliv další nečistota (korigovaná plocha): nejvýše 1,8násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,9 %). Nejvýše jeden takový pík má plochu větší než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Vyhodnotí se nečistoty, které se objeví v systému A při relativních retenčních časech menších než 1,2 a nečistoty, které se objeví v systému B při relativních retenčních časech větších než 1,2,
    5. - celkový obsah všech nečistot (korigovaná plocha): nejvýše trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,5 %),
    6. - zanedbatelnost píků: 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,05 %).

    Tab. 1

    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Systém A Systém B Tab. 1
    NečistotaRelativní retenční čas (systém A)Relativní retenční čas (systém B)Korekční faktor
    nečistota G0,80-0,7
    nečistota F0,88-0,8
    nečistota D0,90-1,0
    nečistota H0,96-0,7
    nečistota E1,10-0,7
    nečistota C-1,361,9
    nečistota K-1,850,06
    nečistota A-2,320,7
    nečistota B-2,451,5
    nečistota I-4,001,0
    nečistota J-5,891,0

    Voda, mikrostanovení (2.5.32). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 50 mg zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Příbuzné látky, systém A, viz Zkoušky na čistotu.

    Roztoky se připraví za ochrany před světlem.

    Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R1 a vody R a zředí se stejnou směsí na 25,0 ml. 3,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů acetonitrilu R1 a vody R na 20,0 ml.

    Porovnávací roztok. 10,0 mg alprostadilu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R1 a vody R a zředí se stejnou směsí na 25,0 ml. 3,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů acetonitrilu R1 a vody R na 20,0 ml.

    Nástřik. Nastřikuje se po 20 μl.

    Vypočítá se obsah C20H34O5 v procentech.

    Uchovávání

    Při teplotě 2 °C až 8 °C.

    Venenum.

    Následující vzorové chromatogramy jsou uvedeny jen pro informaci, netvoří závaznou část článku.

    Obrázek

    Obr. 1 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém A).

    Obrázek

    Obr. 2 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém B).

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. kyselina 7-{(1R,2S)-2-[(1E,3S)-3-hydroxyokt-1-enyl]-5-oxocyklopent-3-enyl}heptanová (prostaglandin A1),
      Obrázek
    1. B. kyselina 7-{2-[(1E,3S)-3-hydroxyokt-1-enyl]-5-oxocyklopent-1-enyl}heptanová (prostaglandin B1),
      Obrázek
    1. C. kyselina 7-{(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E)-3-oxookt-1-enyl]-5-oxocyklopentyl}heptanová (15-oxoprostaglandin E1),
      Obrázek
    1. D. kyselina 7-{(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3R)-3-hydroxyokt-1-enyl]-5-oxocyklopentyl}heptanová (15-epiprostaglandin E1),
      Obrázek
    1. E. kyselina 7-{(1R,2R,3S)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyokt-1-enyl]-5-oxocyklopentyl}heptanová (11-epiprostag-landin E1),
      Obrázek
    1. F. kyselina 7-{(1S,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyokt-1-enyl]-5-oxocyklopentyl}heptanová (8-epiprostaglandin E1),
      Obrázek
    1. G. kyselina (5Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyokt-1-enyl]-5-oxocyklopentyl}hept-5-enová (dinoproston, prostaglandin E2),
      Obrázek
    1. H. kyselina (5E)-7-{(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyokt-1-enyl]-5-oxocyklopentyl}hept-5-enová ((5E)-prostaglandin E2),
      Obrázek
    1. I. R = CH2-CH3: ethyl-7-{(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyokt-1-enyl]-5-oxocyklopentyl}heptanoat1) (ethylester prostaglandinu E1),
    2. J. R = CH2(CH3)2: isopropyl-7-{(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyokt-1-enyl]-5-oxo-cyklopentyl}heptanoat2) (isopropylester prostaglandinu E1),
      Obrázek
    1. K. trifenylfosfinoxid.
    2. “
  1. 28. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Amantadini hydrochloridum doplňuje článek Ambroxoli hydrochloridum, který zní:
    1. „

    † Ambroxoli hydrochloridum Obrázek

    Ambroxoliumchlorid

    Obrázek
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Systém A Systém B Tab. 1 Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém A). Obr. 2 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém B). Nečistoty † Ambroxoli hydrochloridum Ambroxoliumchlorid
    C13H19Br2ClN2O Mr 414,57 CAS 15942-05-9

    Je to trans-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-4-hydroxycyklohexan-1-ylamoniumchlorid1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C13H19Br2ClN2O.

    Vlastnosti

    Vzhled. Bílý nebo nažloutlý krystalický prášek.

    Rozpustnost. Mírně rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v methanolu, prakticky nerozpustný v dichlormethanu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: B a D.

    Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. 20,0 mg se rozpustí v kyselině sírové 0,05 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou sírovou 0,05 mol/RS na 10,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 200 nm až 350 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima, při 245 nm a 310 nm. Poměr absorbance v maximu při 245 nm k absorbanci v maximu při 310 nm je 3,2 až 3,4.
    2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

      Porovnání s ambroxoliumchloridem CRL.

    1. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27).

    Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

    Porovnávací roztok. 50 mg ambroxoliumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

    Stacionární fáze. Deska s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

    Mobilní fáze. Směs objemových dílů amoniaku 26% R, 1-propanolu R, ethylacetatu R a hexanu R (1 + 10 + 20 + 70).

    Nanášení. Po 10 μl.

    Vyvíjení. Po dráze delší než 2/3 desky.

    Sušení. Na vzduchu.

    Detekce. Pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm.

    Hodnocení. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    1. D. 25 mg se rozpustí v 2,5 ml vody R, smíchá se s 1,0 ml amoniaku zředěného RS1 a nechá se 5 min stát. Zfiltruje se a filtrát se okyselí kyselinou dusičnou zředěnou RS. Filtrát vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 0,75 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 15 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,0. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,2 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Roztoky se připravují těsně před použitím.

    Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 250,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 5 mg zkoušené látky se rozpustí v 0,2 ml methanolu R a přidá se 0,04 ml směsi objemových dílů formaldehydu R a vody R (1 + 99). 5 min se zahřívá při 60 °C a odpaří se do sucha pod proudem dusíku. Zbytek se rozpustí v 5 ml vody R a zředí se mobilní fází na 20 ml.

    Kolona:

    1. - rozměry: délka je 0,25 m, vnitřní průměr je 4,0 mm,
    2. - stacionární fáze: silikagel oktadecylsilanizovaný pro chromatografii R (5 μm).

    Mobilní fáze. Připraví se směs stejných objemových dílů acetonitrilu R a roztoku připraveného takto: 1,32 g fosforečnanu amonného R se rozpustí v 900 ml vody R, pH se upraví na hodnotu 7,0 kyselinou fosforečnou R a zředí se vodou R na 1000 ml.

    Průtoková rychlost. 1 ml/min.

    Detekce. Spektrofotometr při 248 nm.

    Nástřik. Nastřikuje se po 20 μl.

    Citlivost. Porovnávací roztok (a).

    Doba záznamu. Trojnásobek retenčního času hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku.

    Test způsobilosti systému:

    1. - rozlišení: nejméně 4,0 mezi pikem nečistoty B a pikem ambroxolu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

    Limity:

    1. - jakákoliv nečistota: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %),
    2. - celkový obsah všech nečistot: nejvýše trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,3 %),
    3. - zanedbatelnost píků: 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Těžké kovy (2.4.8). Nejvýše 20 μg/g; 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy. Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,300 g se rozpustí v 70 ml lihu 96% R a přidá se 5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 41,46 mg C13H19Br2ClN2O.

    Uchovávání

    Chráněn před světlem.

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. Ar-CH2OH: (2-amino-3,5-dibromfenyl)methanol,
      Obrázek
    1. B. trans-4-(6,8-dibrom-1,4-dihydrochinazolin-3(2H)-yl)cyklohexanol,
      Obrázek
    1. C. trans-4-{[(E)-2-amino-3,5-dibrombenzyliden]amino}cyklohexanol,
      Obrázek
    1. D. cis-4-[(2-amino-3,5-dibrombenzyl)amino]cyklohexanol,
    2. E. Ar-CH = O: 2-amino-3,5-dibrombenzaldehyd.
    3. “
  1. 29. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Amiloridi hydrochloridum zní:
    1. „

    † Amiloridi hydrochloridum dihydricum Obrázek

    Dihydrát amiloridiumchloridu

    Synonyma. Amiloridium chloratum, Amiloridi hydrochloridum

    Obrázek
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Systém A Systém B Tab. 1 Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém A). Obr. 2 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém B). Nečistoty † Ambroxoli hydrochloridum Ambroxoliumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amiloridi hydrochloridum dihydricum Dihydrát amiloridiumchloridu Synonyma. Amiloridium chloratum, Amiloridi hydrochloridum
    C6H9Cl2N7O.2H2O Mr 302,12 CAS 17440-83-4

    Je to dihydrát 1-(3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazinkarbonyl)guanidiniumchloridu1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C6H9Cl2N7O.

    Vlastnosti

    Světle žlutý až zelenožlutý prášek. Je těžce rozpustný ve vodě a v ethanolu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A, D.

    Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru dihydrátu amiloridiumchloridu CRL.
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

    Zkoušený roztok. 40 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    Porovnávací roztok. 40 mg dihydrátu amiloridiumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se čerstvě připravenou směsí objemových dílů amoniaku zředěného RS1, vody R a dioxanu R (6 + 6 + 88) po dráze 12 cm. Po usušení na vzduchu se vrstva pozoruje v ultrafialovém světle při 365 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku polohou, fluorescencí a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    1. C. Asi 10 mg se rozpustí v 10 ml vody R, přidá se 10 ml roztoku cetrimidu R (200 g/l), 0,25 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 1 ml bromové vody R; vznikne zelenožluté zbarvení. Po přidání 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS se zbarvení změní na tmavě žluté a roztok v ultrafialovém světle při 365 nm modře fluoreskuje.
    2. D. Vyhovuje zkoušce (b) na chloridy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Volné kyseliny. 1,0 g se rozpustí ve směsi 50 ml methanolu R a 50 ml vody R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Spotřeba hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS není větší než 0,3 ml.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R(1 + 3) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (1 + 3) na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (1 + 3) na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 20,0 mg amiloridu nečistoty A CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (1 + 3) a zředí se stejnou směsí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 100,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografu R (5 μm),
    2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů tetramethylamoniumhydroxidu RS, acetonitrilu R a vody R (5 + 250 + 745), jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 7,0 za použití směsi objemových dílů kyseliny fosforečné R a vody R (1 + 9); průtoková rychlost je 1 ml/min,
    3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

    Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c) a upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi tak, aby retenční čas amiloridu nečistoty A byl 5 min až 6 min (zvýšení koncentrace acetonitrilu zkracuje retenční čas). Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a) a upraví se koncentrace tetramethylamoniumhydroxidu a kyseliny fosforečné pro udržení pH na hodnotě 7,0 tak, aby retenční čas amiloridu byl 9 min až 12 min (zvýšení koncentrace zkracuje tento retenční čas). Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b); zkoušku lze hodnotit, jestliže poměr signálu píku amiloridu k šumu je nejméně 5,0.

    Nastříkne se odděleně 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (c) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 5násobku retenčního času píku amiloridu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch píků, kromě píku odpovídajícího amiloridu, není větší než plocha píku odpovídajícího amiloridu nečistotě A na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 10 % plochy píku amiloridu nečistoty A na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 11,0 % až 13,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,200 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 26,61 mg C6H9Cl2N7O.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazin-2-karboxylat2).
    2. “
  1. 30. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Amiodaroni hydrochloridum doplňuje článek Amisulpridum, který zní:
    1. „

    † Amisulpridum Obrázek

    Amisulprid

    Obrázek a enantiomer
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Systém A Systém B Tab. 1 Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém A). Obr. 2 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém B). Nečistoty † Ambroxoli hydrochloridum Ambroxoliumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amiloridi hydrochloridum dihydricum Dihydrát amiloridiumchloridu Synonyma. Amiloridium chloratum, Amiloridi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amisulpridum Amisulprid
    C17H27N3O4SMr 369,48CAS 71675-85-9

    Je to 4-amino-N-{[(2RS)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl}-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzamid1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C17H27N3O4S.

    Vlastnosti

    Vzhled. Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek.

    Rozpustnost. Prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v ethanolu. Taje při asi 126 °C.

    Zkouška totožnosti

    Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

    Porovnání s amisulpridem CRL.

    Zkoušky na čistotu

    Vzhled roztoku. 1,0 g se rozpustí ve 3 ml směsi objemových dílů kyseliny octové R a vody R (1 + 4) a zředí se vodou R na 20 ml. Takto připravený roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zabarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

    Optická otáčivost (2.2.7): -0,10° až +0,10°; měří se úhel optické otáčivosti roztoku připraveného rozpuštěním 5,0 g v dimethylformamidu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

    Nečistota A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.7).

    Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    Porovnávací roztok (a). 20 mg amisulpridu nečistoty A CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 20 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí porovnávacím roztokem (a) na 10 ml.

    Stacionární fáze. Deska s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

    Mobilní fáze. Horní vrstva, která se oddělí při protřepání směsi objemových dílů roztoku amoniaku 26 % R 50 % (V/V), ethanolu R a diisopropyletheru R (10 + 25 + 65).

    Nanášení. Po 10 μl každého roztoku.

    Vyvíjení. Po dráze delší než 12 cm.

    Sušení. Na vzduchu.

    Detekce. Vrstva se postříká ninhydrinem RS a zahřívá se 15 min při 100 °C až 105 °C.

    Test způsobilosti systému. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

    Limity:

    1. - nečistota A: skvrna odpovídající nečistotě A na chromatogramu zkoušeného roztoku není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %).

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí ve 30 ml methanolu R a zředí se mobilní fází B na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů mobilní fáze A a mobilní fáze B (30 + 70) na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí mobilních fází na 25,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 5 mg amisulpridu nečistoty B CRL se rozpustí v 5 ml zkoušeného roztoku a zředí se směsí objemových dílů mobilní fáze A a mobilní fáze B (30 + 70) na 50 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí mobilních fází na 10 ml.

    Kolona:

    1. - rozměry: délka (l) 0,25 m, vnitřní průměr (d) 4,6 mm;
    2. - stacionární fáze: silikagel oktylsilanizovaný pro chromatografii R (5 μm) s těmito vlastnostmi: obsah uhlíku 16 %, specifická plocha povrchu 330 m2/g, velikost pórů 7,5 nm.

    Mobilní fáze:

    1. - mobilní fáze A - methanol R;
    2. - mobilní fáze B - roztok oktansulfonanu sodného R (0,7 g/l) v roztoku kyseliny sírové zředěné RS 0,25 % (V/V).
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Systém A Systém B Tab. 1 Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém A). Obr. 2 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém B). Nečistoty † Ambroxoli hydrochloridum Ambroxoliumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amiloridi hydrochloridum dihydricum Dihydrát amiloridiumchloridu Synonyma. Amiloridium chloratum, Amiloridi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amisulpridum Amisulprid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu
    Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)
    0 - 1830 → 3670 → 64
    18 - 3536 → 5264 → 48
    35 - 455248
    45 - 4652 → 3048 → 70
    46 - 563070

    Průtoková rychlost. 1,5 ml/min.

    Detekce. Spektrofotometr při 225 nm.

    Nástřik. Nastřikuje se injektorovou smyčkou po 10 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (a) a porovnávacího roztoku (b).

    Test způsobilosti systému:

    1. - rozlišení: nejméně 2,0 mezi pikem amisulpridu a pikem nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

    Limity:

    1. - jakákoliv nečistota: nejvýše 0,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
    2. - celkový obsah všech nečistot: nejvýše 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,3 %);
    3. - zanedbatelnost píků: 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,02 %).

    Chloridy (2.4.4). Nejvýše 200 μg/g; 0,5 g se třepe 10 min s 30 ml vody R a zfiltruje se. 15 ml filtrátu vyhovuje limitní zkoušce na chloridy.

    Těžké kovy (2.4.8). Nejvýše 10 μg/g; 4,0 g se rozpustí mírným zahřátím v 5 ml kyseliny octové zředěné RS, potom se ochladí a zředí se vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy. Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,300 g se rozpustí třepáním ve směsi obsahující 5 ml acetanhydridu R a 50 ml kyseliny octové bezvodé R. Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 36,95 mg C17H27N3O4S.

    Uchovávání

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek a enantiomer
    1. A. (2RS)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methylamin,
      Obrázek a enantiomer
    1. B. R1 = OH, R2 = SO2-CH2-CH3: 4-amino-N-{[(2RS)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl}-5-(ethylsulfonyl)-2-hydroxybenzamid2),
    2. C. R1 = OCH3, R2= I: 4-amino-N-{[(2RS)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl}-5-jod-2-methoxybenzamid3),
    3. D. R1 = OCH3 R2 = SO2-CH3: 4-amino-N-{[(2RS)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl}-2-methoxy-5-(methylsulfonyl)benzamid4),
      Obrázek
    1. E. kyselina 4-amino-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzoová.
    2. “
  1. 31. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Amitriptilini hydrochloridum doplňuje článek Amlodipini besilas, který zní:
    1. „

    † Amlodipini besilas Obrázek

    Amlodipiniumbesilat

    Obrázek a enantiomer
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Systém A Systém B Tab. 1 Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém A). Obr. 2 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém B). Nečistoty † Ambroxoli hydrochloridum Ambroxoliumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amiloridi hydrochloridum dihydricum Dihydrát amiloridiumchloridu Synonyma. Amiloridium chloratum, Amiloridi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amisulpridum Amisulprid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amlodipini besilas Amlodipiniumbesilat
    C26H31ClN2O8S Mr 567,05 CAS 111470-99-6

    Je to (4RS)-2-{[4-(2-chlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydro-pyridin-2-yl]methoxy}ethylamoniumbenzensulfonat1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C26H31ClN2O8S.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, mírně rozpustný v ethanolu, těžce rozpustný v 2-propanolu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní zkouška: A.

    Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru amlodipiniumbesilatu CRL. Látky se zkouší ve formě suspenzí.
    2. B. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky Příbuzné látky, metoda A, v ultrafialovém světle při 366 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) polohou, barvou a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
    3. C. 5,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS v methanolu R 1 % (V/V) a zředí se tímto roztokem na 100,0 ml. Měří se absorbance při 300 nm až 400 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 360 nm. Specifická absorbance v maximuje 113 až 121.

    Zkoušky na čistotu

    Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se úhel optické otáčivosti roztoku připraveného rozpuštěním 0,250 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

    Příbuzné látky.

    1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

      Zkoušený roztok (a). 0,140 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 2,0 ml.

      Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10,0 ml.

      Porovnávací roztok (a). 7,0 mg amlodipiniumbesilatu CRL se rozpustí v 1,0 ml methanolu R.

      Porovnávací roztok (b). 3,0 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 100,0 ml.

      Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 100,0 ml.

      Porovnávací roztok (d). 1,0 mg amlodipinu nečistoty C CRL se rozpustí v 5 ml porovnávacího roztoku (b) a zředí se methanolem R na 10,0 ml.

      Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se horní vrstvou směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R a isobutylmethylketonu R (25 + 25 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min při 80 °C a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm a 366 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %) a nejvýše dvě skvrny jsou intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

    1. B. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu.

      Nastříkne se zkoušený roztok (a), zkoušený roztok (b) a porovnávací roztoky (c), (d) a (e). Chromatogram zkoušeného roztoku (a) se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času amlodipiniumbesilatu. Na tomto chromatogramu není plocha píku nečistoty D větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku nečistoty D, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,3 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,03 %).

      Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 3,000 g zkoušené látky.

      Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

    Zkoušený roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 50,0 mg amlodipiniumbesilatu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 mg amlodipinu nečistoty D CRL se rozpustí v mobilní fází a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 3,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (d). 3,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml a 5,0 ml tohoto roztoku se dále zředí mobilní fází na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (e). 5,0 ml porovnávacího roztoku (b) a 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 3,9 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografu R (5 μm),
    2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R, methanolu R a roztoku připraveného rozpuštěním 7,0 ml triethylaminu R v 1 l vody R, jehož hodnota pH byla upravena kyselinou fosforečnou R na 3,0 ±0,1, (15 + 35 + 50).

    Průtoková rychlost je 1,0 ml/min,

    1. - spektrofotometrického detektoru, 237 nm.

    Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku (b), 10 μl porovnávacího roztoku (a) a 10 μl porovnávacího roztoku (e). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky píků byly asi 80 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (e) je rozlišení mezi píky amlodipinu a amlodipinu nečistoty D nejméně 4,5. Vypočítá se obsah amlodipiniumbesilatu z ploch píků a deklarovaného obsahu C26H31ClN2O8S v amlodipiniumbesilatu CRL.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek a enantiomer
    1. A. 3-ethyl-5-methyl-(4RS)-4-(2-chlorfenyl)-2-{[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat2),
      Obrázek a enantiomer
    1. B. 3-ethyl-5-methyl-(4RS)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-2-{[2-[[(methylkarbamoyl)benzoyl]amino]ethoxy]methyl}-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat3),
      Obrázek a enantiomer
    1. C. ethyl-methyl-(4RS)-2,6-bis[2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat4),
      Obrázek
    1. D. 3-ethyl-5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorfenyl)-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylat5).
    2. “
  1. 32. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Amygdalae oleum raffinatum zní:
    1. „

    Amygdalae oleum raffinatum Obrázek

    Mandlový olej čištěný

    Synonymum. Oleum amygdalae raffinatum

    CAS 8007-69-0

    Je to mastný olej získaný lisováním za studena ze zralých semen druhu Prunus dulcis (MILL.) D. A. WEBB var. dulcis nebo Prunus dulcis (MILL.) D. A. WEBB var. amara (D. C.) BUCHHEIM nebo ze směsi obou odrůd a následným čištěním. Může obsahovat vhodný antioxidant.

    Vlastnosti

    Slabě žlutá čirá kapalina. Je těžce rozpustný v lihu 96%, mísitelný s etherem petrolejovým.

    Tuhne při teplotě asi −18 °C.

    Relativní hustota je asi 0,916.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Provede se zkouška Totožnost mastných olejů tenkovrstvou chromatografií (2.3.2). Získaný chromatogram odpovídá charakteristickému chromatogramu mandlového oleje.
    2. B. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

    Zkoušky na čistotu

    Absorbance (2.2.25). 0,100 g se rozpustí v cyklohexanu R a zředí se jím na 10,0 ml. Absorbance roztoku měřená v maximu při 264 nm až 276 nm je 0,2 až 6,0.

    Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 0,5; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky.

    Číslo peroxidové (2.5.5). Nejvýše 5,0.

    Nezmýdelnitelné látky (2.5.7). Nejvýše 0,7 %; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky.

    Podíl mastných kyselin (2.4.22, Metoda A). Podíl mastných kyselin má toto složení:

    1. - nasycené mastné kyseliny s délkou řetězce méně než C16: nejvýše 0,1 %,
    2. - kyselina palmitová: 4,0 % až 9,0 %,
    3. - kyselina palmitolejová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 16,3): nejvýše 0,6 %,
    4. - kyselina margarová: nejvýše 0,2 %,
    5. - kyselina stearová: nejvýše 3,0 %,
    6. - kyselina olejová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 18,3): 62,0 % až 86,0 %,
    7. - kyselina linolová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 18,9): 20,0 % až 30,0 %,
    8. - kyselina linolenová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 19,7): nejvýše 0,4 %,
    9. - kyselina arachidová: nejvýše 0,2 %,
    10. - kyselina ikosenová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 20,3): nejvýše 0,3 %,
    11. - kyselina behenová: nejvýše 0,2 %,
    12. - kyselina eruková (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 22,3): nejvýše 0,1 %.

    Steroly. Provede se zkouška Steroly v mastných olejích (2.4.23). Podíl sterolů má toto složení:

    1. - cholesterol: nejvýše 0,7 %,
    2. - kampesterol: nejvýše 5,0 %,
    3. - stigmasterol: nejvýše 4,0 %,
    4. - β-sitosterol: 73,0 % až 87,0 %,
    5. - ∆5-avenasterol: nejméně 5,0 %,
    6. - ∆7-avenasterol: nejvýše 3,0 %,
    7. - ∆7-stigmastenol: nejvýše 3,0 %,
    8. - brassikasterol: nejvýše 0,3 %.

    Voda, mikrostanovení (2.5.32). Nejvýše 0,1 %, pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků; stanoví se s 5,000 g zkoušené látky.

    Uchovávání

    Ve zcela naplněných obalech, chráněn před světlem.

    Označování

    V označení na obalu se uvede:

    1. - zda je látka vhodná pro výrobu parenterálních přípravků,
    2. - název a koncentrace použitých antioxidantů.
    3. “
  1. 33. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Amygdalae oleum zní:
    1. „

    Amygdalae oleum virginale Obrázek

    Mandlový olej panenský

    Synonymum. Amygdalae oleum virgineum, Amygdalae oleum

    CAS 8007-69-0

    Je to mastný olej získaný lisováním za studena ze zralých semen druhu Prunus dulcis (MILL.) D. A. WEBB var. dulcis nebo Prunus dulcis (MILL.) D. A. WEBB var. amara (D. C.) BUCHHEIM nebo ze směsi obou odrůd.

    Vlastnosti

    Žlutá čirá kapalina. Je těžce rozpustný v lihu 96%, mísitelný s etherem petrolejovým. Tuhne při teplotě asi -18 °C. Relativní hustota je asi 0,916.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a C.

    Alternativní sestava zkoušek: A a B, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Zkouška Absorbance, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
    2. B. Provede se zkouška Totožnost mastných olejů tenko vrstvou chromatografií (2.3.2). Získaný chromatogram odpovídá charakteristickému chromatogramu pro mandlový olej.
    3. C. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

    Zkoušky na čistotu

    Absorbance (2.2.25). 0,100 g se rozpustí v cyklohexanu R a zředí se jím na 10,0 ml. Absorbance roztoku měřená v maximu při 264 nm až 276 nm není větší než 0,2. Poměr absorbance při 232 nm k absorbanci při 270 nm je větší než 7.

    Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 2,0; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky.

    Číslo peroxidové (2.5.5). Nejvýše 15,0.

    Nezmýdelnitelné látky (2.5.7). Nejvýše 0,7 %; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky.

    Podíl mastných kyselin (2.4.22, Metoda A). Podíl mastných kyselin má toto složení:

    1. - nasycené mastné kyseliny s délkou řetězce méně než C16: nejvýše 0,1 %,
    2. - kyselina palmitová: 4,0 % až 9,0 %,
    3. - kyselina palmitolejová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 16,3): nejvýše 0,6 %,
    4. - kyselina margarová: nejvýše 0,2 %,
    5. - kyselina stearová: nejvýše 3,0 %,
    6. - kyselina olejová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 18,3): 62,0 % až 86,0 %,
    7. - kyselina linolová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 18,9): 20,0 % až 30,0 %,
    8. - kyselina linolenová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 19,7): nejvýše 0,4 %,
    9. - kyselina arachidová: nejvýše 0,2 %,
    10. - kyselina ikosenová (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 20,3): nejvýše 0,3 %,
    11. - kyselina behenová: nejvýše 0,2 %,
    12. - kyselina eruková (délkou řetězce odpovídá makrogoladipatu 22,3): nejvýše 0,1 %.

    Steroly. Provede se zkouška Steroly v mastných olejích (2.4.23). Podíl sterolů obsahuje:

    1. - cholesterol: nejvýše 0,7 %,
    2. - kampesterol: nejvýše 4,0 %,
    3. - stigmasterol: nejvýše 3,0 %,
    4. - β-sitosterol: 73,0 % až 87,0 %,
    5. - ∆5-avenasterol: nejméně 10,0 %,
    6. - ∆7-avenasterol: nejvýše 3,0 %,
    7. - ∆7-stigmastenol: nejvýše 3,0 %,
    8. - brassikasterol: nejvýše 0,3 %.

    Uchovávání

    Ve zcela naplněných obalech, chráněn před světlem.

    1. “
  1. 34. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Aqua pro iniectione zní:
    1. „

    Aqua pro iniectione Obrázek

    Voda na injekci

    Synonymum. Aqua ad iniectabilia

    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Systém A Systém B Tab. 1 Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém A). Obr. 2 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém B). Nečistoty † Ambroxoli hydrochloridum Ambroxoliumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amiloridi hydrochloridum dihydricum Dihydrát amiloridiumchloridu Synonyma. Amiloridium chloratum, Amiloridi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amisulpridum Amisulprid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amlodipini besilas Amlodipiniumbesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Amygdalae oleum raffinatum Mandlový olej čištěný Synonymum. Oleum amygdalae raffinatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Amygdalae oleum virginale Mandlový olej panenský Synonymum. Amygdalae oleum virgineum, Amygdalae oleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Aqua pro iniectione Voda na injekci Synonymum. Aqua ad iniectabilia
    H2O Mr 18,02 CAS 7732-18-5

    Látka je určená k přípravě a výrobě léčivých přípravků pro parenterální podání, a to buď jako vehikulum (nerozplněná), nebo k rozpouštění či ředění léčivých látek nebo léčivých přípravků pro parenterální podání před použitím (sterilizovaná voda na injekci).

    Voda na injekci nerozplněná

    Získává se destilací vody splňující požadavky na pitnou vodu (ČSN 75 7111) nebo čistěné vody. Části destilačních přístrojů, které přicházejí do styku s vodou, musí být z neutrálního skla, křemene nebo vhodného kovu. Destilační přístroj musí být vybaven výkonným zařízením pro zachytávání unášených kapiček a je nezbytné udržovat jej v bezvadném technickém stavu. První část destilátu získaná na počátku destilace se odstraní a pak se destilát shromažďuje.

    Během výroby a při následném uchovávání se vhodným způsobem sleduje celkový počet živých aerobních mikroorganismů, který je přiměřeně kontrolován. K vyloučení nežádoucí kontaminace jsou vhodně nastaveny varovné a akční limity. Za normálních podmínek vhodný akční limit celkového počtu živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je 10 mikroorganismů na 100 ml; stanoví se membránovou filtrací za použití Agarové půdy B a za použití nejméně 200 ml vody na injekci nerozplněné. Pro aseptickou přípravu musí být určené limity přísně dodržovány.

    Kontroluje se měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 1,1 μS.cm-1 při 20 °C.

    Kontroluje se celkový organický uhlík (2.2.44), jehož limit je nejvýše 0,5 mg/l.

    K zajištění vhodné jakosti vody se postup validuje, průběžně se sleduje měrná vodivost a pravidelně se sleduje mikrobiologická jakost.

    Voda na injekci nerozplněná se uchovává a distribuuje za podmínek, které brání růstu mikroorganismů a zamezují jinému znečištění.

    Vlastnosti

    Čirá bezbarvá kapalina, bez chuti a pachu.

    Zkoušky na čistotu

    Dusičnany. 5 ml ve zkumavce se vloží do lázně s ledovou vodou, přidá se 0,4 ml roztoku chloridu draselného R (100 g/l), 0,1 ml difenylaminu RS a po kapkách za protřepávání 5 ml kyseliny sírové prosté dusíku R. Zkumavka se přemístí na 15 min do vodní lázně zahřáté na 50 °C. Případně vzniklé modré zbarvení roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 4,5 ml vody prosté dusičnanů R a 0,5 ml základního roztoku dusičnanů (2 μg NO3/ml) (0,2 μg/g).

    Těžké kovy (2.4.8). 200 ml se zahřívá ve skleněné odpařovací misce na vodní lázni do zmenšení objemu na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (0,1 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

    Hliník (2.4.17). Je-li látka určena k výrobě dialyzačních roztoků, vyhovuje zkoušce na hliník provedené takto:

    Ke 400 ml se přidá 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 100 ml vody destilované R. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na hliník (10 μg/l). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku hliníku (2 μg Al/ml), 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 98 ml vody destilované R. Provede se slepá zkouška za použití směsi 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 100 ml vody destilované R.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 0,25 m.j. endotoxinu v mililitru.

    Sterilizovaná voda na injekci

    Je to voda na injekci rozplněná do vhodných obalů, uzavřených a sterilizovaných teplem za podmínek, které zajistí, aby výrobek vyhovoval zkoušce na bakteriální endotoxiny. Neobsahuje žádné přísady.

    Zkouší se za vhodných podmínek viditelnosti. Kapalina je čirá a bezbarvá.

    Každý obal obsahuje dostatečné množství zkoušené látky, které umožní, aby mohl být odebrán jmenovitý objem.

    Zkoušky na čistotu

    Vyhovuje zkouškám popsaným v odstavci Voda na injekce nerozplněná a následujícím dodatečným zkouškám:

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 20 ml se přidá 0,05 ml červeně fenolové RS. Pokud je roztok žlutý, přidáním 0,1 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS se zbarví červeně. Pokud je roztok červený, přidáním 0,15 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS se zbarví žlutě.

    Měrná vodivost (2.2.38). Pro obaly se jmenovitým objemem 10 ml nebo méně, je vodivost nejvýše 25 μS.cm-1; pokud je jmenovitý objem větší než 10 ml, je vodivost nejvýše 5 μS.cm-1.

    Oxidovatelné látky. 100 ml se vaří s 10 ml kyseliny sírové zředěné RS, přidá se 0,2 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l VS a 5 min se vaří; roztok zůstane slabě růžový.

    Chloridy (2.4.4). Pro obaly o jmenovitém objemu 100 ml nebo méně vyhovuje 15 ml limitní zkoušce na chloridy (0,5 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití směsi 1,5 ml základního roztoku chloridů (5 μg Cl/ml) a 13,5 ml vody R. Roztok se pozoruje podél svislé osy zkumavky.

    Sírany. K 10 ml se přidá 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 0,1 ml chloridu barnatého RS1; vzhled roztoku se do 1 h nezmění.

    Amonium. Ke 20 ml se přidá 1 ml tetrajodortuťnatanu draselného zásaditého RS. Po 5 min se roztok pozoruje ve zkumavce podél svislé osy. Roztok není intenzivněji zbarven než porovnávací roztok připravený současně přidáním 1 ml tetrajodortuťnatanu draselného zásaditého RS ke směsi 4 ml základního roztoku amonia (1 μg NH4/ml) a 16 ml vody prosté amonia R (0,2 μg/g).

    Vápník a hořčík. Ke 100 ml se přidají 2 ml tlumivého roztoku s chloridem amonným o pH 10,0, 50 mg černi eriochromové T s chloridem sodným R a 0,5 ml edetanu disodného 0,01 mol/l VS; vznikne jasně modré zbarvení.

    Zbytek po odpaření. 100 ml se odpaří na vodní lázni a dosuší se při 100 °C až 105 °C. Pro obaly o jmenovitém objemu 10 ml nebo méně zbytek váží nejvýše 4 mg (0,004 %). Pro obaly o jmenovitém objemu větším než 10 ml zbytek váží nejvýše 3 mg (0,003 %).

    Hodnocení kontaminace částicemi pod hranicí viditelnosti (2.9.19). Vyhovuje zkoušce A nebo zkoušce B, jak je vhodné.

    Sterilita (2.6.1). Vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 0,25 m.j. endotoxinu v mililitru.

    Voda na injekci nerozplněná vyhovuje následující dodatečné zkoušce:

    1. N

    Volný chlor.

    Základní roztok volného chloru. 0,025 g dichromanu draselného R se rozpustí ve vodě R, přidá se 0,1 ml kyseliny sírové R a zředí se vodou R na 100,0 ml (roztok A).

    1,50 g síranu měďnatého R se rozpustí ve vodě R, přidá se 1 ml kyseliny sírové R a zředí se vodou R na 100,0 ml (roztok B).

    10,5 ml roztoku A se smíchá s 9,5 ml roztoku B (základní roztok). Roztok je použitelný po dobu 3 měsíců.

    Postup. K 19 ml se přidá 1 ml o-tolidinu RS1; po 5 min není zbarvení roztoku intenzivnější než současně připravený stejný objem porovnávacího roztoku připraveného těsně před použitím zředěním 5 ml základního roztoku volného chloru vodou R na 20 ml (0,05 μg/g).

    1. “
  1. 35. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Benzathini benzylpenicillinum zní:
    1. „

    † Benzathini benzylpenicillinum Obrázek

    Benzathin-benzylpenicilin

    Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum

    Obrázek
    Tab. 1 Složení porovnávacích roztoků Tab. 2 Eluční pořadí pesticidů v chromatografických systémech A a B Uchovávání Označování Adeps lanae hydrogenatus Hydrogenovaný tuk z ovčí vlny Synonyma. Cera lanae hydrogenata, vosk z ovčí vlny ztužený Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Obr. 1 Chromatogram pro zkoušku Mastné alkoholy a steroly (porovnávací roztok (a)). † Alcuronii chloridum Alkuroniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty †† Alfacalcidolum Alfakalcidol Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Alfadexum Alfadex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Allantoinum Alantoin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Nečistoty †† Alprostadilum Alprostadil Synonymum. Prostaglandin E1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Systém A Systém B Tab. 1 Stanovení obsahu Uchovávání Obr. 1 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém A). Obr. 2 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky (systém B). Nečistoty † Ambroxoli hydrochloridum Ambroxoliumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amiloridi hydrochloridum dihydricum Dihydrát amiloridiumchloridu Synonyma. Amiloridium chloratum, Amiloridi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amisulpridum Amisulprid Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Amlodipini besilas Amlodipiniumbesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Amygdalae oleum raffinatum Mandlový olej čištěný Synonymum. Oleum amygdalae raffinatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Amygdalae oleum virginale Mandlový olej panenský Synonymum. Amygdalae oleum virgineum, Amygdalae oleum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Aqua pro iniectione Voda na injekci Synonymum. Aqua ad iniectabilia Voda na injekci nerozplněná Vlastnosti Zkoušky na čistotu Sterilizovaná voda na injekci Zkoušky na čistotu Volný chlor. † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum
    C48H56N6O8S2 Mr 909,13 CAS 1538-09-6

    Je to sůl kyseliny (2S,5R,6R)-6-(fenylacetamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo-[3,2,0]heptan-2-karboxylové1) s N,N'-dibenzylethylendiaminem2) v poměru 2 : 1. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 96,0 % až 102,0 % benzathin-benzylpenicilinu a 24,0 % až 27,0 % N,N'-dibenzylethylendiaminu (benzathinu C16H20N2; Mr 240,35). Látka obsahuje proměnlivé množství vody. Může být přidán stabilizátor disperze částic nebo suspenze.

    Výroba

    Vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

    Vlastnosti

    Bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu a ve formamidu, těžce rozpustný v lihu 96%.

    Zkoušky totožnosti

    Základní zkouška: A.

    Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru benzathin-benzylpenicilinu CRL.
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu silanizovaného pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml methanolu R.

      Porovnávací roztok. 25 mg benzathin-benzylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml methanolu R.