Vyhláška o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků

Příloha č. 1

účinné od 1. 7. 2008Protokol klinického hodnocení a dodatky protokolu

účinné od 1. 7. 2008Protokol klinického hodnocení obsahuje nejméně následující údaje v uvedeném členění. Informace specifické pro jednotlivá místa hodnocení mohou být uvedeny na zvláštních stránkách protokolu nebo zmíněny v samostatných dokumentech. Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných dokumentech klinického hodnocení, například v Souboru informací pro zkoušejícího, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Protokol je opatřen obsahem a jeho titulní strana, popřípadě strany, uvádí:

1. účinné od 1. 7. 2008a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání; všechny případné dodatky musí být označeny číslem dodatku a datem,
2. účinné od 1. 7. 2008b) jméno a adresu zadavatele a monitora,
3. účinné od 1. 7. 2008c) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem zadavatele,
4. účinné od 1. 7. 2008d) jméno, adresu a telefonní číslo kvalifikovaného poradce pro konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením, ustaveného zadavatelem pro dané klinické hodnocení,
5. účinné od 1. 7. 2008e) jména zkoušejících, kteří odpovídají za provádění klinického hodnocení, adresy a telefonní čísla míst hodnocení,
6. účinné od 1. 7. 2008f) jméno, adresu, telefonní číslo zkoušejícího, či lékaře, který je zodpovědný za lékařská rozhodnutí v místě provádění klinického hodnocení,
7. účinné od 1. 7. 2008g) název a adresu testovacích zařízení provádějících laboratorní zkoušky a ostatních zdravotnických či technických oddělení, zapojených do klinického hodnocení.

1. účinné od 1. 7. 20081. Základní informace

   účinné od 1. 7. 2008Uvede se název a popis hodnocených léčivých přípravků, přehled nálezů z neklinických studií, které mohou mít klinický význam, a nálezů z klinických hodnocení, které se vztahují k dané studii. Shrnou se známá i potenciální rizika a přínosy pro člověka. Popíše se a zdůvodní zvolený způsob podání, dávkování, dávkovací schéma a doba podávání hodnoceného léčivého přípravku. Uvede se charakteristika subjektů hodnocení, na nichž bude klinické hodnocení prováděno, a odkazy na literaturu a údaje, které mají souvislost s klinickým hodnocením a které představují základ pro klinické hodnocení. Tato úvodní část obsahuje prohlášení, že klinické hodnocení bude prováděno v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a právními předpisy.

1. účinné od 1. 7. 20082. Cíle klinického hodnocení

   účinné od 1. 7. 2008Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení.

1. účinné od 1. 7. 20083. Plán klinického hodnocení

   účinné od 1. 7. 2008Uvedou se primární a případné sekundární cíle, sledované v průběhu klinického hodnocení. Popíše se typ a uspořádání prováděného klinického hodnocení (např. studie dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní uspořádání) a schéma postupů a jednotlivých kroků, včetně opatření přijatých pro vyloučení předpojatosti (např. způsob randomizace či zaslepení). Popíše se postup léčby subjektů hodnocení, včetně dávek a dávkovacího schématu, lékové formy, obalů a označení hodnocených léčivých přípravků. Uvede se předpokládaná doba trvání účasti subjektu v hodnocení a popis pořadí a trvání jednotlivých částí hodnocení, včetně případného následného sledování, a pravidla a kritéria pro ukončení a pro přerušení účasti jednotlivých subjektů hodnocení, částí nebo celého klinického hodnocení. Popíšou se postupy vykazování dopočitatelnosti hodnocených léčivých přípravků včetně případně používaných referenčních přípravků a placeba, postupy pro zacházení s randomizačními kódy a pro rozkódování. Uvedou se údaje, které se zapisují přímo do záznamů subjektů hodnocení (tj. bez předchozího písemného či elektronického zaznamenání), a údaje, které se považují za zdrojové.

1. účinné od 1. 7. 20084. Výběr subjektů hodnocení a jejich vyřazení

   účinné od 1. 7. 2008Uvedou se kritéria pro zařazení, nezařazení a předčasné ukončení účasti subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení. Postupy pro předčasné ukončení účasti zahrnují údaje o tom, kdy a jak vyřadit subjekt z klinického hodnocení či ukončit podávání hodnoceného léčivého přípravku, charakter a časování údajů shromažďovaných pro vyřazené subjekty, jejich následné sledování a údaje o tom, zda a jak jsou subjekty nahrazovány.

1. účinné od 1. 7. 20085. Léčba subjektů hodnocení

   účinné od 1. 7. 2008Popíše se léčba, včetně názvů všech podávaných léčivých přípravků, jejich dávkování, dávkovacího schématu, způsobu podání a doby léčby zahrnující následné sledování subjektů pro každý podávaný hodnocený léčivý přípravek a skupinu. Uvede se léčba přípustná před anebo v průběhu klinického hodnocení (včetně léčby záchranné) a léčba, která je v uvedené době nepřípustná. Popíší se postupy pro sledování dodržování všech předepsaných postupů subjekty hodnocení.

1. účinné od 1. 7. 20086. Hodnocení účinnosti

   účinné od 1. 7. 2008Uvedou se parametry účinnosti a metody a časování posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování parametrů účinnosti.

1. účinné od 1. 7. 20087. Hodnocení bezpečnosti

   účinné od 1. 7. 2008Uvedou se parametry bezpečnosti, metody a časování posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování parametrů bezpečnosti, postupy pro zjišťování, zaznamenávání a hlášení nežádoucích příhod a interkurentních onemocnění a typ a doba následného sledování subjektů po nežádoucích příhodách.

1. účinné od 1. 7. 20088. Statistika

   účinné od 1. 7. 2008Popíší se používané statistické metody, včetně časování plánovaných průběžných analýz. Uvede se plánovaný počet subjektů, které se mají zúčastnit klinického hodnocení, v případě multicentrických hodnocení se specifikují počty subjektů předpokládané pro každé místo hodnocení. Zdůvodní se volba velikosti souboru, včetně úvahy či výpočtu statistické průkaznosti klinického hodnocení. Uvede se použitá hladina významnosti, kritéria pro ukončení klinického hodnocení, postup zpracování chybějících, nepoužitých a nepravdivých údajů, postupy pro hlášení jakýchkoliv odchylek od původního statistického plánu (všechny odchylky od původního statistického plánu musí být popsány a zdůvodněny v protokolu, případně v souhrnné zprávě). Popíše se výběr subjektů pro vyhodnocování (např. všechny randomizované subjekty, všechny subjekty, kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek).

1. účinné od 1. 7. 20089. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům

   účinné od 1. 7. 2008Pokud není přímý přístup ke zdrojovým dokumentům zajištěn jinou písemnou smlouvou, uvede se, že zkoušející i zdravotnické zařízení umožní monitorování daného klinického hodnocení, audity, provádění dohledu etickou komisí, inspekce kontrolních úřadů a přístup ke zdrojovým dokumentům.

1. účinné od 1. 7. 200810. Zabezpečování a řízení jakosti
2. účinné od 1. 7. 200811. Etické otázky

   účinné od 1. 7. 2008Popíší se etické zásady a otázky zvažované v souvislosti s klinickým hodnocením.

1. účinné od 1. 7. 200812. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů
2. účinné od 1. 7. 200813. Financování a pojištění

   účinné od 1. 7. 2008Není-li popsán ve zvláštní smlouvě, uvede se způsob financování a pojištění.

1. účinné od 1. 7. 200814. Zásady publikační činnosti

   účinné od 1. 7. 2008Nejsou-li popsány ve zvláštní smlouvě, uvedou se zásady publikační činnosti.

Příloha č. 2

účinné od 1. 7. 2008Údaje uváděné v poučení subjektu hodnocení a písemném informovaném souhlasu

účinné od 1. 7. 2008V poučení subjektu hodnocení a v písemném informovaném souhlasu se uvádějí následující údaje:

1. účinné od 1. 7. 2008a) upozornění, že klinické hodnocení je výzkumnou činností,
2. účinné od 1. 7. 2008b) cíle klinického hodnocení,
3. účinné od 1. 7. 2008c) léčebné postupy a upozornění na pravděpodobnost náhodného zařazení do jednotlivých skupin lišících se léčbou tam, kde jde o randomizované klinické hodnocení,
4. účinné od 1. 7. 2008d) postupy a výkony v průběhu klinického hodnocení včetně všech invazivních výkonů,
5. účinné od 1. 7. 2008e) odpovědnosti subjektu hodnocení,
6. účinné od 1. 7. 2008f) zdůraznění těch prvků klinického hodnocení, které mají povahu výzkumu,
7. účinné od 1. 7. 2008g) předvídatelná rizika či nepříjemnosti pro subjekt hodnocení, včetně případného rizika pro plod nebo kojené dítě,
8. účinné od 1. 7. 2008h) očekávané přínosy; subjekt hodnocení se uvědomí i v případech, že žádný klinický přínos pro něho není očekáván,
9. účinné od 1. 7. 2008i) alternativní léčebné postupy, které mohou být pro léčbu subjektu hodnocení použity, jejich výhody a rizika,
10. účinné od 1. 7. 2008j) léčba a podmínky odškodnění, které budou subjektu hodnocení poskytnuty v případě újmy na zdraví vzniklé v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení,
11. účinné od 1. 7. 2008k) předpokládaná výše odměny subjektu za jeho účast v klinickém hodnocení,
12. účinné od 1. 7. 2008l) předpokládané výdaje subjektu v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení,
13. účinné od 1. 7. 2008m) informaci o tom, že účast subjektu v klinickém hodnocení je dobrovolná a že subjekt může odmítnout účast nebo může odstoupit od účasti v klinickém hodnocení kdykoliv, bez postihu či ztráty výhod, na něž má jinak nárok,
14. účinné od 1. 7. 2008n) souhlas s tím, že monitoři, auditoři, příslušná etická komise a Ústav budou mít umožněn přímý přístup k původní klinické dokumentaci za účelem ověření průběhu klinického hodnocení anebo údajů, aniž dojde k porušení důvěrnosti informací o subjektech, v míře povolené právními předpisy, a že podepsáním písemného informovaného souhlasu subjekt či jeho pověřený zákonný zástupce souhlasí s touto skutečností,
15. účinné od 1. 7. 2008o) souhlas s tím, že záznamy, podle nichž lze identifikovat subjekt hodnocení, budou uchovávány jako důvěrné a nebudou, v míře zaručené právními předpisy, veřejně zpřístupněny; budou-li výsledky klinického hodnocení publikovány, totožnost subjektu nebude zveřejněna,
16. účinné od 1. 7. 2008p) souhlas s tím, že subjekt hodnocení anebo jeho zákonný zástupce budou včas informováni, pokud by se vyskytla informace, která by mohla mít význam pro rozhodnutí subjektu pokračovat v účasti v klinickém hodnocení,
17. účinné od 1. 7. 2008q) informace o osobách, od kterých bude možné získat další informace týkající se klinického hodnocení a práv subjektů hodnocení a informace o tom, koho kontaktovat v případě poškození zdraví v souvislosti s klinickým hodnocením,
18. účinné od 1. 7. 2008r) předvídatelné okolnosti a důvody, pro které může být účast subjektu v klinickém hodnocení ukončena,
19. účinné od 1. 7. 2008s) předpokládaná doba trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení,
20. účinné od 1. 7. 2008t) přibližný počet subjektů hodnocení, které se účastní klinického hodnocení.

Příloha č. 3

účinné od 1. 7. 2008Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné klinické praxe a požadavků právních předpisů

1. účinné od 1. 7. 2008I. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení
   účinné od 1. 7. 2008

   Příloha č. 3 Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné klinické praxe a požadavků právních předpisů

   číslo	Název dokumentu	Účel uchovávání dokumentu	Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení	Uloženo u zadavatele
   I/1.	Soubor informací pro zkoušejícího	doložení informací o hodnoceném přípravku poskytnutých zkoušejícímu	X	X
   I/2.	Protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný zkoušejícím, zadavatelem a vedoucím zdravotnického zařízení a formuláře pro záznamy subjektů hodnocení	doložení souhlasu zkoušejícího a zadavatele s protokolem i jeho případnými doplňky	X	X
   I/3.	Informace poskytnuté subjektu hodnocení:
   	– písemný informovaný souhlas,	doložení obsahu písemného informovaného souhlasu,	X	X
   	– poučení a případné další informace,	doložení skutečnosti, že subjektům hodnocení jsou poskytovány přiměřené informace pro možnost vyjádření plně informovaného souhlasu,	X	X
   	– materiály pro nábor subjektů	doložení, že způsob náboru subjektů je vhodný a není nátlakový	X
   I/4.	Finanční aspekty klinického hodnocení	doložení finanční smlouvy mezi zkoušejícím, případně zdravotnickým zařízením a zadavatelem	X	X
   I/5.	Doklad o pojištění zadavatele a zkoušejícího jejichž prostřednictvím je zajištěno odškodnění subjektů hodnocení	doložení podmínek za jakých a v jaké výší bude v případě poškození zdraví subjektu hodnocení poskytnuta kompenzace	X	X
   I/6.	Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami:	doložení uzavřených dohod; obsahující například vymezení odpovědnosti za jednotlivé činnosti, zajištění přístupu k dokumentaci, odpovědnost za archivaci dokumentů, jednání s etickou komisí, hlášení a předkládání zpráv
   	– mezi zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a zadavatelem či smluvní výzkumnou organizací		X	X
   	– mezi zadavatelem a smluvní výzkumnou organizací, připadá-li v úvahu		X	X
   I/7.	Souhlas etické komise (opatřený datem) se všemi údaji o klinickém hodnocení, které jí byly sděleny a s předloženými dokumenty	doložení, že klinické hodnocení posoudila etická komise a vydala s ním souhlas a identifikace čísel verzí a dat dokumentů	X	X
   I/8.	Složení etické komise	doložení, že etická komise je ustavena v souladu se zásadami správné klinické praxe	X
   I/9.	Povolení Ústavu či doklad o ohlášení	doložení souhlasu Ústavu či včasného ohlášení	X	X
   I/10.	Životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných spoluzkoušejících	doložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnocení	X	X
   I/11.	Normální hodnoty/rozmezí pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokolu	doložení normálních hodnot a/nebo rozmezí pro použitá vyšetření	X	X
   I/12.	Doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)	doložení kompetentnosti zařízení, provádějícího požadované zkoušky a spolehlivosti výsledků		X
   I/13.	Vzorek označení obalu hodnoceného přípravku	doložení souladu s požadavky na údaje na obalu a vhodnosti návodu k použití pro subjekty hodnocení		X
   I/14.	Instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály	doložení instrukcí potřebných k zajištění vhodného uchovávání, balení, vydávání a likvidace hodnocených přípravků a dalších materiálů	X	X
   I/15.	Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů	doložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnost	X	X
   I/16.	Atesty dodaných hodnocených přípravků	doložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studii		X
   I/17.	Postupy rozkódování pro zaslepené studie	doložení jak odhalit, v případě nutnosti, totožnost zaslepeného přípravku bez porušení zaslepení hodnocených přípravků pro ostatní subjekty hodnocení	X	X
   I/18.	Postup randomizace	doložení postupu pro randomizaci subjektů hodnocení		X
   I/19.	Zpráva monitora před zahájením klinického hodnocení	doložení, že místo je vhodné pro klinické hodnocení (může být spojeno s bodem 20)		X
   I/20.	Zpráva monitora při zahájení klinického hodnocení	doložení, že zkoušející a osoby podílející se na provádění klinického hodnocení byli proškoleni o provádění klinického hodnocení	X	X

1. účinné od 1. 7. 2008II. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I.)
   účinné od 1. 7. 2008

   Příloha č. 3 Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné klinické praxe a požadavků právních předpisů

   číslo	Název dokumentu	Účel dokumentu	Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení	Uloženo u zadavatele
   II/1.	Dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího	doložení, že zkoušejícímu jsou včas poskytovány nové informace	X	X
   II/2.	Všechny změny protokolu, případně jeho doplňků, záznamů subjektů hodnocení, písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací a reklamních materiálů	doložení změn uvedených dokumentů, vztahujících se ke klinickému hodnocení, provedených v průběhu hodnocení	X	X
   II/3.	Souhlas etické komise (opatřený datem) s doplňky protokolu, se změnami písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací včetně reklamních materiálů, případnými dalšími předloženými dokumenty a zápis o prověření průběhu klinického hodnocení etickou komisí	doložení, že doplňky a změny posoudila etická komise a vydala s nimi souhlas; identifikace čísel verzí a dat dokumentů	X	X
   II/4.	Ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Ústavu	doložení včasného ohlášení Ústavu	X	X
   II/5.	Životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejících	doložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnocení a lékařskému dohledu	X	X
   II/6.	Dodatky a změny normálních hodnot/rozmezí hodnot pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokolu	doložení normálních hodnot a/nebo rozmezí vyšetření, které byly změněny v průběhu klinického hodnocení	X	X
   II/7.	Dodatky a změny dokladu o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)	doložení, že výsledky zkoušek zůstávají věrohodné v celém průběhu klinického hodnocení		X
   II/8.	Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů	doložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnost	X	X
   II/9.	Atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků	doložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studii		X
   II/10.	Zprávy monitora	doložení návštěv a nálezů monitora v místě hodnocení		X
   II/11.	Komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení, tj. dopisy, zápisy z jednání, zápisy telefonních hovorů	doložení všech dohod nebo podstatných jednání, týkajících se klinického hodnocení, porušení protokolu, nápravných opatření, vedení studie, hlášení nežádoucích příhod/účinků	X	X
   II/12.	Podepsané písemné informované souhlasy subjektů hodnocení	doložení, že souhlas subjektů hodnocení byl získán v souladu se zásadami správné klinické praxe a protokolem a je datován před začleněním subjektu do klinického hodnocení a že subjekty hodnocení nemají námitky proti zpřístupnění potřebných údajů	X
   II/13.	Zdrojové dokumenty	doložení existence subjektů, dosvědčení integrity sebraných dat, zahrnuje původní dokumenty vztahující se ke studii, k léčbě a předchorobí subjektů hodnocení	X
   II/14.	Záznamy subjektů hodnocení, vyplněné, podepsané a opatřené datem	doložení, že zkoušející nebo jím pověřená osoba správně zaznamenala a potvrdila pozorování	X kopie	X originál
   II/15.	Dokumentování oprav v záznamech subjektů hodnocení	doložení všech změn, doplnění nebo oprav provedených v CRF po zápisu údaje	X kopie	X originál
   II/16.	Oznámení o závažné nežádoucí příhodě zachycené zkoušejícím a další informace o bezpečnosti hodnocených léčivých přípravků poskytnuté zadavateli	doložení splnění ustanovení § 10 této vyhlášky	X	X
   II/17.	Oznámení závažných neočekávaných nežádoucích účinků zadavatelem Ústavu a etické komisi a další informace o bezpečnosti	doložení splnění ustanovení § 58 zákona		X
   II/18.	Oznámení informací o bezpečnosti zadavatelem zkoušejícím	doložení splnění ustanovení § 56 zákona	X	X
   II/19.	Zprávy o průběhu klinického hodnocení, předkládané etické komisi a Ústavu	doložení splnění ustanovení § 15 této vyhlášky	X	X
   II/20.	Postup zařazování subjektů hodnocení do prvotního výběru	doložení identifikace subjektů zařazených do prvotního výběru	X	X
   II/21.	Seznam identifikačních kódů subjektů hodnocení	doložení, že zkoušející vede důvěrný seznam jmen všech subjektů s přiřazením identifikačních kódů subjektů hodnocení, který umožňuje zkoušejícímu zjistit totožnost kteréhokoliv subjektu	X
   II/22.	Postup zařazování subjektů do klinického hodnocení	doložení postupného zařazování subjektů podle identifikačních kódů	X
   II/23.	Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení	doložení, že hodnocené přípravky byly použily podle protokolu	X	X
   II/24.	Podpisové vzory	doložení podpisů a paraf všech osob oprávněných zapisovat a/nebo opravovat údaje v záznamech subjektů hodnocení	X	X
   II/25.	Záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávají	doložení označení uchovávaných vzorků a místa, kde jsou uloženy, pokud by bylo třeba opakovat analýzu	X	X

1. účinné od 1. 7. 2008III. Dokumenty uchovávané po ukončení klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I a ad II)
   účinné od 1. 7. 2008

   Příloha č. 3 Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné klinické praxe a požadavků právních předpisů

   číslo	Název dokumentu	Účel dokumentu	Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení	Uloženo u zadavatele
   III/1.	Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení	doložení, že hodnocené přípravky byly použity podle protokolu, doložení konečné dopočitatelnosti hodnocených přípravků dodaných do místa hodnocení, vydaných subjektům a vrácených zadavateli	X	X
   III/2.	Dokumentace o likvidaci hodnocených přípravků	doložení likvidace nepoužitých hodnocených přípravků, provedené zadavatelem nebo přímo v místě hodnocení	X (je-li likvidováno v místě hodnocení)	X
   III/3.	Úplný seznam identifikačních kódů subjektů hodnocení	umožnění identifikace všech subjektů zařazených do studie v případě, že je požadováno následné sledování, seznam se udržuje důvěrným způsobem po dohodnutou dobu	X
   III/4.	Potvrzení o vykonaném auditu	doložení, že byl proveden audit		X
   III/5.	Závěrečná zpráva monitora o ukončení klinického hodnocení	doložení, že byly provedeny všechny činnosti požadované pro ukončení klinického a že kopie základních dokumentů jsou uloženy na příslušných místech		X
   III/6.	Identifikace způsobu léčby jednotlivých subjektů hodnocení a dokumentace o rozkódování	dokumenty vrácené zadavateli k doložení všech rozkódování, ke kterým došlo		X
   III/7.	Zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zadavatelem etické komisi a Ústavu	doložení ukončení klinického hodnocení a splnění ustanovení § 56 zákona	X
   III/8.	Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení	doložení výsledků a interpretace klinického hodnocení		X

Příloha č. 4

účinné od 1. 7. 2008Soubor informací pro zkoušejícího

účinné od 1. 7. 2008Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje nejméně následující údaje o hodnoceném léčivém přípravku (případně hodnocených léčivých přípravcích) v uvedeném členění. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčivého přípravku nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího.

1. účinné od 1. 7. 20081. Obsah
2. účinné od 1. 7. 20082. Stručný souhrn

   účinné od 1. 7. 2008V rozsahu nejvýše dvou stran uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčivého přípravku.

1. účinné od 1. 7. 20083. Úvod

   účinné od 1. 7. 2008Obsahuje chemický název hodnoceného léčivého přípravku, a jestliže existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčivého přípravku ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace.

1. účinné od 1. 7. 20084. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení

   účinné od 1. 7. 2008Uvádí se popis léčivé látky či léčivých látek obsažených v hodnoceném přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivým přípravkem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy.

1. účinné od 1. 7. 20085. Neklinické studie

   účinné od 1. 7. 2008Souhrnným způsobem (přednostně ve formě tabulek) se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických, farmakokinetických a metabolických studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku a možným nežádoucím účinkům u člověka, živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení, počet a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky ve vhodném přepočtu (např. mg/kg, mg/m²), intervaly dávkování, způsob podání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčivého přípravku. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinků a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější nálezy z neklinických studií a jejich vztah k člověku. Porovnávají se zjištěné účinné a netoxické dávky u téhož druhu zvířat (terapeutický index) a vztah těchto informací k navrhovanému dávkování u člověka.

1. účinné od 1. 7. 20085.1 Preklinická farmakologie

   účinné od 1. 7. 2008Obsahuje souhrn farmakologických vlastností hodnoceného léčivého přípravku, případně jeho významných metabolitů sledovaných u zvířat. Zahrnuje studie, které hodnotí potenciální léčebné účinky (např. model účinnosti, vazbu na receptory a specifičnost), a studie hodnotící bezpečnost (např. speciální studie pro zjištění dalších farmakologických účinků).

1. účinné od 1. 7. 20085.2 Farmakokinetika a metabolismus léčivého přípravku u zvířat

   účinné od 1. 7. 2008Uvede se souhrn farmakokinetiky, biologické transformace a distribuce hodnoceného léčiva u všech studovaných druhů. Hodnotí se absorpce, místní a systémová biologická dostupnost léčiva a jeho metabolitů a vztah k farmakologickým a toxikologickým nálezům u zvířecích druhů.

1. účinné od 1. 7. 20085.3 Toxikologie

   účinné od 1. 7. 2008Souhrn toxikologických účinků na různých druzích zvířat zjištěných ve studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, studiích karcinogenity, zvláštních studiích (např. dráždivosti či senzibilizace), reprodukční toxicity a genotoxicity (mutagenity).

1. účinné od 1. 7. 20086. Účinky u člověka

   účinné od 1. 7. 2008Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčivého přípravku u člověka zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, bezpečnost, účinnost a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi.

1. účinné od 1. 7. 20086.1 Farmakokinetika a metabolismus léčivého přípravku u člověka

   účinné od 1. 7. 2008Souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného léčivého přípravku zahrnující farmakokinetiku (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologickou dostupnost při použití dané lékové formy (absolutní a/nebo relativní), skupiny populace (např. pohlaví, věk, orgánová dysfunkce), interakce (např. vzájemné interakce s jinými přípravky a potravinami) a další farmakokinetické údaje.

1. účinné od 1. 7. 20086.2 Bezpečnost a účinnost

   účinné od 1. 7. 2008Souhrn informací o bezpečnosti, farmakodynamice, účinnosti a závislosti odpovědi na výši podané dávky hodnoceného léčivého přípravku, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak u nemocných. V případě většího počtu klinických hodnocení, lze uvést přehledný souhrn účinnosti a bezpečnosti v jednotlivých hodnoceních podle indikace u různých skupin populace, přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení. Uvedou se významné rozdíly v charakteru a výskytu nežádoucích účinků u všech indikací nebo skupin populace, dále možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivým přípravkem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčivého přípravku.

1. účinné od 1. 7. 20086.3 Zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi

   účinné od 1. 7. 2008Uvedou se země, ve kterých je hodnocený léčivý přípravek registrován nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).

1. účinné od 1. 7. 20087. Závěr

   účinné od 1. 7. 2008Celkové zhodnocení neklinických a klinických údajů o hodnoceném léčivém přípravku získaných z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí účinky hodnoceného léčivého přípravku nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.

Příloha č. 5

účinné od 1. 7. 2008Farmaceutické údaje o hodnocených léčivých přípravcích předkládané s žádostí o povolení klinického hodnocení

1. účinné od 1. 7. 2008(zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)
2. účinné od 1. 7. 20081. Přípravky neregistrované
   1. účinné od 1. 7. 2008a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly),
   2. účinné od 1. 7. 2008b) úplné kvantitativní i kvalitativní složení přípravku,
   3. účinné od 1. 7. 2008c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci,
   4. účinné od 1. 7. 2008d) jméno a adresa výrobce provádějícího konečné propouštění přípravku,
   5. účinné od 1. 7. 2008e) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčivého přípravku (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či povolení k výrobě léčivých přípravků pro klinická hodnocení s uvedením povolených činností,
   6. účinné od 1. 7. 2008f) údaje o účinné látce/účinných látkách:
      1. účinné od 1. 7. 2008– chemický název a vzorec,
      2. účinné od 1. 7. 2008– jméno a adresa všech výrobců s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci,
      3. účinné od 1. 7. 2008– specifikace účinné látky,
      4. účinné od 1. 7. 2008– kontrolní analytické metody,
      5. účinné od 1. 7. 2008– analytický certifikát alespoň jedné šarže léčivé látky,
      6. účinné od 1. 7. 2008– v případě látky neuvedené v Evropském, Americkém či Japonském lékopise, ani v lékopise některé ze členských zemí EU dále:
         1. účinné od 1. 7. 2008– průkaz totožnosti a struktury, charakterizace nečistot,
         2. účinné od 1. 7. 2008– schéma syntézy s uvedením všech vstupních surovin, rozpouštědel a katalyzátorů,
         3. účinné od 1. 7. 2008– analytické výsledky šarží použitých pro preklinické studie a předchozí klinické studie,
         4. účinné od 1. 7. 2008– analytické výsledky šarží zamýšlených pro použití v klinické studii,
      1. účinné od 1. 7. 2008– údaje o stabilitě ve formě výsledků stabilitních studií,
   1. účinné od 1. 7. 2008g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění, případně inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení),
   2. účinné od 1. 7. 2008h) specifikace přípravku,
   3. účinné od 1. 7. 2008i) kontrolní analytické metody pro přípravek,
   4. účinné od 1. 7. 2008j) analytické certifikáty,
   5. účinné od 1. 7. 2008k) popis vnitřního obalu,
   6. účinné od 1. 7. 2008l) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání,
   7. účinné od 1. 7. 2008m) doklady o zabezpečení přípravku vůči riziku přenosu BSE/TSE.

      účinné od 1. 7. 2008Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčivého přípravku, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky; konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici subjektů hodnocení s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.

1. účinné od 1. 7. 20082. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže lékové formě, síle a velikosti balení
   1. účinné od 1. 7. 2008a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) název léčivé látky (popřípadě látek), seznam všech pomocných látek,
   3. účinné od 1. 7. 2008c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice,
   4. účinné od 1. 7. 2008d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku, kdy byl přípravek v této zemi zaregistrován, a registrační číslo přípravku.

Příloha č. 6

účinné od 1. 7. 2008Zpráva o průběhu klinického hodnocení

účinné od 1. 7. 2008Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

1. účinné od 1. 7. 2008a) popis současného stavu klinického hodnocení, stručný popis dosavadního průběhu klinicko hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení v České republice, počet zařazených pacientů v České republice,
2. účinné od 1. 7. 2008b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčivých přípravků, nové poznatky o hodnocených léčivých přípravcích ve vztahu k jejich bezpečnosti a účinnosti,
3. účinné od 1. 7. 2008c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, například zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení,
4. účinné od 1. 7. 2008d) informace o vykonaných auditech.

Příloha č. 7

účinné od 1. 7. 2008Roční zpráva o bezpečnosti

1. účinné od 1. 7. 2008Roční zpráva o bezpečnosti obsahuje následující údaje v tomto členění:
2. účinné od 1. 7. 20081. Zpráva o bezpečnosti subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení

   účinné od 1. 7. 2008V této části zadavatel poskytne ucelenou analýzu bezpečnosti a hodnocení rizika a přínosu. Hodnocení by mělo obsahovat všechny nové známé informace vztahující se k bezpečnosti hodnoceného léčivého přípravku a jejich kritickou analýzu s ohledem na možný vliv na subjekty hodnocení zařazené do klinického hodnocení, a to informace, které nejsou uvedeny v souhrnu informací pro zkoušejícího nebo souhrnu údajů o přípravku. Při vyhodnocení je třeba brát v úvahu následující skutečnosti:

   1. účinné od 1. 7. 2008a) dávkování léčivého přípravku, doba účinku, trvání léčby,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) reverzibilita nastalých změn,
   3. účinné od 1. 7. 2008c) popis dříve nezaznamenané toxicity u subjektů,
   4. účinné od 1. 7. 2008d) zvýšení četnosti, tedy frekvence toxicity,
   5. účinné od 1. 7. 2008e) došlo-li ke změnám předávkováním nebo v průběhu léčby,
   6. účinné od 1. 7. 2008f) možnosti interakce či vazby na jiné rizikové faktory,
   7. účinné od 1. 7. 2008g) jakékoli specifické informace vztahující se k určitým populačním skupinám, např. staří lidé, děti nebo jinak vymezené rizikové skupiny,
   8. účinné od 1. 7. 2008h) pozitivní a negativní poznatky vztahující se k těhotenství či kojení,
   9. účinné od 1. 7. 2008i) zneužívání léčivého přípravku,
   10. účinné od 1. 7. 2008j) rizika spojená se studijními nebo diagnostickými postupy v průběhu klinického hodnocení.

   účinné od 1. 7. 2008Zpráva uvádí také významné/podpůrné výsledky z neklinických studií a jiné poznatky o hodnoceném léčivém přípravku (např. spontánní hlášení, literární zdroje), které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů, včetně opatření doporučených k minimalizaci rizika. Na závěr tohoto oddílu je třeba uvést podrobnou rozvahu se zdůvodněním, proč je či není třeba provádět následující opatření: doplnění protokolu, dodatky nebo aktualizace Informací pro pacienta a Informovaného souhlasu, změny příbalové informace či Souboru informací pro zkoušejícího. Roční zpráva o bezpečnosti nenahrazuje dodatky k protokolu.

1. účinné od 1. 7. 20082. Seznam všech podezření na závažné nežádoucí účinky včetně podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky v dané studii

   účinné od 1. 7. 2008Tato část obsahuje zvláštní seznam všech hlášení podezření na závažné nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinického hodnocení. Seznam obsahuje podstatné informace, ale není třeba hlásit všechny podrobnosti obvykle zaznamenávané u jednotlivých případů. Došlo-li u jednoho subjektu k více nežádoucím účinkům z různých důvodů, je třeba je zaznamenat jako samostatné zprávy, subjekt tak může být uveden v seznamu víckrát. Jednotlivá hlášení jsou uvedena v tabulce odděleně podle standardní orgánové systémové klasifikace a uvádí údaje podle výše uvedeného doporučení. Jeden seznam je vypracován pro každé klinické hodnocení; může obsahovat oddělené seznamy pro jednotlivé hodnocené léčivé přípravky (testovaný léčivý přípravek, srovnávací léčivý přípravek, placebo) nebo i seznamy pro různé lékové formy, různé indikace apod.

1. účinné od 1. 7. 20083. Souhrnná tabulka podezření na závažné nežádoucí účinky

   účinné od 1. 7. 2008Souhrnná tabulka závažných nežádoucích účinků by měla obsahovat počty všech hlášení jednotlivých příznaků, symptomů a nebo diagnóz pro všechny subjekty hodnocení a to samostatně pro:

   1. účinné od 1. 7. 2008a) každý orgánový systém, kterého se hlášení týkají,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) jednotlivé typy nežádoucích účinků,
   3. účinné od 1. 7. 2008c) každé léčebné rameno klinického hodnocení (např. testovaný léčivý přípravek, placebo, srovnávací léčivý přípravek).
      Neočekávané nežádoucí účinky se v tabulce zřetelně označí.

Příloha č. 8

účinné od 1. 7. 2008Informace o ukončení, přerušení či předčasném ukončení klinického hodnocení

účinné od 1. 7. 2008Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje identické údaje jako informace o přerušení či předčasném ukončení v následujícím uspořádání:

1. účinné od 1. 7. 2008a) popis proběhlého klinického hodnocení, seznam míst hodnocení a zkoušejících v České republice, celkový počet subjektů hodnocení v České republice, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie,
2. účinné od 1. 7. 2008b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, informaci o bezpečnosti a sledovaných parametrech účinnosti, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení, včetně informace o místě, kde bude dostupná souhrnná zpráva po jejím vypracování,
3. účinné od 1. 7. 2008c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, informaci o zásazích etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení,
4. účinné od 1. 7. 2008d) prohlášení o vykonaných auditech zadavatele.
5. účinné od 1. 7. 2008V případě přerušení či předčasného ukončení klinického hodnocení obsahuje informace navíc zdůvodnění a popis způsobu provedení, včetně zajištění další léčby subjektů hodnocení.

Příloha č. 9

účinné od 1. 7. 2008Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení

1. účinné od 1. 7. 2008Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení obsahuje následující údaje v uvedeném členění.
2. účinné od 1. 7. 20081. Titulní strana

   účinné od 1. 7. 2008Zde se uvede název klinického hodnocení, název či kód hodnoceného léčivého přípravku, na kterou indikaci bylo klinické hodnocení zaměřeno, velmi stručná charakteristika klinického hodnocení, není-li zřejmá z názvu, název zadavatele, číslo protokolu, fáze klinického hodnocení, datum zahájení, datum předčasného ukončení (jestliže připadá v úvahu), datum ukončení, jméno hlavního či koordinujícího zkoušejícího či odpovědného lékařského představitele zadavatele, jméno odpovědného představitele zadavatele a kontaktní adresy pro případ dotazů ke zprávě, prohlášení o provedení klinického hodnocení v souladu se zásadami správné klinické praxe a datum vypracování souhrnné zprávy.

1. účinné od 1. 7. 20082. Souhrn

   účinné od 1. 7. 2008Stručně se popíše klinické hodnocení a uvedou se jeho výsledky.

1. účinné od 1. 7. 20083. Obsah souhrnné zprávy

   účinné od 1. 7. 2008Uvede se stránkování všech součástí zprávy, včetně dodatků a tabulek.

1. účinné od 1. 7. 20084. Seznam zkratek a definic použitých termínů

   účinné od 1. 7. 2008Vysvětlí se zkratky a termíny podstatné pro porozumění zprávě.

1. účinné od 1. 7. 20085. Etika provádění klinického hodnocení
2. účinné od 1. 7. 20085.1 Etické komise: doloží se, že klinické hodnocení včetně všech změn probíhalo se souhlasem příslušných etických komisí; přiloží se seznam těchto komisí.
3. účinné od 1. 7. 20085.2 Průběh studie v souladu s etickými zásadami: potvrdí se, že studie proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace.
4. účinné od 1. 7. 20085.3 Informace subjektu hodnocení a informovaný souhlas s účastí ve studii: uvede se jak a kdy byl získán informovaný souhlas subjektů hodnocení; přiloží se písemné informace pro subjekty hodnocení a vzor písemného informovaného souhlasu.
5. účinné od 1. 7. 20086. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení

   účinné od 1. 7. 2008Stručně se popíše rozdělení jednotlivých funkcí a činností podstatných pro návrh, průběh, kontrolu a vyhodnocení studie. Přiloží se seznam zkoušejících v jednotlivých místech hodnocení spolu s jejich životopisy či údaji o kvalifikaci; dále se přiloží obdobný seznam osob, které se významně podílely na provádění klinického hodnocení. V případě rozsáhlých klinických hodnocení se uvedou pouze nejpodstatnější údaje.

1. účinné od 1. 7. 20087. Úvod

   účinné od 1. 7. 2008Uvede se stručně začlenění klinického hodnocení do celkového kontextu vývoje léčivého přípravku, uvedou se základní charakteristiky klinického hodnocení (například zdůvodnění, cíle, cílová populace, primární vyhodnocované parametry). Uvedou se předpisy či doporučení kontrolních úřadů, které byly vzaty v úvahu při sestavování plánu klinického hodnocení.

1. účinné od 1. 7. 20088. Cíle klinického hodnocení

   účinné od 1. 7. 2008Uvedou se cíle klinického hodnocení.

1. účinné od 1. 7. 20089. Výzkumný plán
2. účinné od 1. 7. 20089.1 Popis plánu studie
3. účinné od 1. 7. 20089.2 Diskuse o plánu studie, včetně výběru kontrolní skupiny
4. účinné od 1. 7. 20089.3 Výběr populace pro klinické hodnocení
5. účinné od 1. 7. 20089.3.1 Kritéria pro zařazení
6. účinné od 1. 7. 20089.3.2 Kritéria pro vyřazení
7. účinné od 1. 7. 20089.3.3 Vyloučení pacientů z léčby nebo hodnocení
8. účinné od 1. 7. 20089.4 Lékařská péče o subjekty hodnocení
9. účinné od 1. 7. 20089.4.1 Podávaná léčba
10. účinné od 1. 7. 20089.4.2 Identita hodnocených léčivých přípravků
11. účinné od 1. 7. 20089.4.3 Metoda rozdělení pacientů do léčebných skupin
12. účinné od 1. 7. 20089.4.4 Výběr dávek v průběhu studie
13. účinné od 1. 7. 20089.4.5 Výběr a časování dávek pro každého pacienta
14. účinné od 1. 7. 20089.4.6 Zaslepení
15. účinné od 1. 7. 20089.4.7 Předchozí a souběžná terapie
16. účinné od 1. 7. 20089.4.8 Dodržování léčebného režimu
17. účinné od 1. 7. 20089.5 Proměnné charakterizující účinnost a bezpečnost
18. účinné od 1. 7. 20089.5.1 Stanovení účinnosti a bezpečnosti, vývojový diagram
19. účinné od 1. 7. 20089.5.2 Vhodnost metod měření
20. účinné od 1. 7. 20089.5.3 Primární proměnné charakterizující účinnost
21. účinné od 1. 7. 20089.5.4 Měření koncentrace léčiva
22. účinné od 1. 7. 20089.6 Zabezpečování jakosti údajů
23. účinné od 1. 7. 20089.7 Statistické metody plánované v protokolu a určení velikosti vzorku
24. účinné od 1. 7. 20089.7.1 Statistické a analytické plány
25. účinné od 1. 7. 20089.7.2 Určení velikosti vzorku
26. účinné od 1. 7. 20089.8 Změny postupu ve studii nebo plánované analýze
27. účinné od 1. 7. 200810. Pacienti zahrnutí do studie
28. účinné od 1. 7. 200810.1 Evidence pacientů
29. účinné od 1. 7. 200810.2 Odchylky od protokolu
30. účinné od 1. 7. 200811. Hodnocení účinnosti
31. účinné od 1. 7. 200811.1 Analyzované soubory údajů
32. účinné od 1. 7. 200811.2 Demografické a jiné základní charakteristiky
33. účinné od 1. 7. 200811.3 Měření kompliance léčby
34. účinné od 1. 7. 200811.4 Výsledky hodnocení účinnosti a údaje o pacientech v tabulkové podobě
35. účinné od 1. 7. 200811.4.1 Analýza účinnosti
36. účinné od 1. 7. 200811.4.2 Statistické a analytické náležitosti
37. účinné od 1. 7. 200811.4.2.1 Úpravy kovariát
38. účinné od 1. 7. 200811.4.2.2 Ošetření případu předčasného ukončení účasti ve studii a chybějících údajů
39. účinné od 1. 7. 200811.4.2.3 Průběžná analýza a monitoring údajů
40. účinné od 1. 7. 200811.4.2.4 Multicentrické studie
41. účinné od 1. 7. 200811.4.2.5 Mnohonásobné porovnávání (multiplicita)
42. účinné od 1. 7. 200811.4.2.6 Použití „účinnostní podskupiny“ pacientů
43. účinné od 1. 7. 200811.4.2.7 Studie prokazující rovnocennost prováděné s aktivní kontrolní skupinou
44. účinné od 1. 7. 200811.4.2.8 Rozbor podskupin
45. účinné od 1. 7. 200811.4.3 Tabulky pro zápis údajů individuální odezvy
46. účinné od 1. 7. 200811.4.4 Dávkování léku, koncentrace léku a vztahy k odpovědi na léčbu
47. účinné od 1. 7. 200811.4.5 Interakce léčivo - léčivo a léčivo - onemocnění
48. účinné od 1. 7. 200811.4.6 Grafické znázornění informací získaných z tabulek údajů o jednotlivých pacientech
49. účinné od 1. 7. 200811.4.7 Shrnutí účinnosti léčivého přípravku
50. účinné od 1. 7. 200812. Hodnocení bezpečnosti
51. účinné od 1. 7. 200812.1 Délka vystavení hodnocenému léčivému přípravku
52. účinné od 1. 7. 200812.2 Nežádoucí příhody
53. účinné od 1. 7. 200812.2.1 Stručné shrnutí nežádoucích příhod
54. účinné od 1. 7. 200812.2.2 Zápis nežádoucích příhod
55. účinné od 1. 7. 200812.2.3 Analýza nežádoucích příhod
56. účinné od 1. 7. 200812.2.4 Seznam nežádoucích příhod u pacientů
57. účinné od 1. 7. 200812.3 Úmrtí jiné závažné a ostatní významné nežádoucí příhody
58. účinné od 1. 7. 200812.3.1 Seznam úmrtí a jiných závažných a ostatních významných nežádoucích příhod
59. účinné od 1. 7. 200812.3.1.1 Úmrtí
60. účinné od 1. 7. 200812.3.1.2 Jiné závažné nežádoucí příhody
61. účinné od 1. 7. 200812.3.1.3 Ostatní významné nežádoucí příhody
62. účinné od 1. 7. 200812.3.2 Kazuistiky - úmrtí, jiné závažné a ostatní jinak významné nežádoucí příhody
63. účinné od 1. 7. 200812.3.3 Analýza a prodiskutování úmrtí a jiných závažných nežádoucích příhod
64. účinné od 1. 7. 200812.4 Klinické laboratorní hodnocení
65. účinné od 1. 7. 200812.4.1 Laboratorní vyšetření jednotlivých pacientů (16.2.8) a všechny abnormální laboratorní hodnoty (14.3.4)
66. účinné od 1. 7. 200812.4.2 Vyhodnocení všech laboratorních parametrů
67. účinné od 1. 7. 200812.4.2.1 Laboratorní hodnoty v časovém průběhu
68. účinné od 1. 7. 200812.4.2.2 Změny laboratorních hodnot u jednotlivých pacientů
69. účinné od 1. 7. 200812.4.2.3 Individuální klinicky významné abnormality
70. účinné od 1. 7. 200812.5 Vitální příznaky, fyzikální nálezy a jiná pozorování spojená s bezpečností
71. účinné od 1. 7. 200812.6 Vyhodnocení bezpečnosti
72. účinné od 1. 7. 200813. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr
73. účinné od 1. 7. 200814. Tabulky a grafy údajů ze studie, ale neobsažené v textu
74. účinné od 1. 7. 200814.1 Demografické údaje
75. účinné od 1. 7. 200814.2 Údaje o účinnosti léčivého přípravku
76. účinné od 1. 7. 200814.3 Údaje o bezpečnosti
77. účinné od 1. 7. 200814.3.1 Zápis nežádoucích příhod
78. účinné od 1. 7. 200814.3.2 Seznam úmrtí a jiných závažných a významných nežádoucích příhod
79. účinné od 1. 7. 200814.3.3 Kazuistiky - úmrtí a jiné závažné a jinak významné nežádoucí příhody
80. účinné od 1. 7. 200814.3.4 Seznam abnormálních laboratorních hodnot (každého pacienta)
81. účinné od 1. 7. 200815. Seznam použitých materiálů
82. účinné od 1. 7. 200816. Dodatky
83. účinné od 1. 7. 200816.1 Informace o studii
84. účinné od 1. 7. 200816.1.1 Protokol a dodatky k protokolu
85. účinné od 1. 7. 200816.1.2 Vzor záznamu subjektu hodnocení
86. účinné od 1. 7. 200816.1.3 Seznam etických komisí, které se vyjadřovaly ke klinickému hodnocení, písemná informace pro pacienta a text informovaného souhlasu
87. účinné od 1. 7. 200816.1.4 Seznam a popis zkoušejících a ostatních důležitých účastníků studie, včetně stručného životopisu a nebo ekvivalentní přehled praxe a zkušeností důležitých pro provádění studie
88. účinné od 1. 7. 200816.1.5 Podpisy hlavního nebo koordinujícího zkoušejícího
89. účinné od 1. 7. 200816.1.6 Seznam pacientů, kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek ze specifických šarží, jestliže bylo užito více než jedné
90. účinné od 1. 7. 200816.1.7 Randomizační schéma a kódy, umožňující identifikaci subjektů hodnocení a příslušné léčby
91. účinné od 1. 7. 200816.1.8 Osvědčení o auditech
92. účinné od 1. 7. 200816.1.9 Dokumentace statistických postupů
93. účinné od 1. 7. 200816.1.10 Dokumentování laboratorních standardizačních metod a postupy jištění jakosti, byly-li použity
94. účinné od 1. 7. 200816.1.11 Publikace vzniklé na podkladě klinického hodnocení
95. účinné od 1. 7. 200816.1.12 Důležité publikace zmíněné ve zprávě
96. účinné od 1. 7. 200816.2. Seznam pacientů
97. účinné od 1. 7. 200816.2.1 Pacienti, kteří přerušili klinické hodnocení
98. účinné od 1. 7. 200816.2.2 Odchylky od protokolu
99. účinné od 1. 7. 200816.2.3 Pacienti vyloučení z analýzy účinnosti
100. účinné od 1. 7. 200816.2.4 Demografické údaje
101. účinné od 1. 7. 200816.2.5 Kompliance a nebo údaje o koncentraci léčiva, jsou-li k dispozici
102. účinné od 1. 7. 200816.2.6 Údaje o účinku léčivého přípravku na jednotlivé pacienty
103. účinné od 1. 7. 200816.2.7 Seznam nežádoucích příhod každého pacienta
104. účinné od 1. 7. 200816.2.8 Výčet individuálních laboratorních výsledků každého pacienta, jestliže je požadován kontrolním úřadem
105. účinné od 1. 7. 200816.3 Individuální záznamy subjektů hodnocení
106. účinné od 1. 7. 200816.3.1 Záznamy subjektů hodnocení o úmrtí, jiných závažných nežádoucích příhod a vyřazení z důvodu nežádoucí příhody
107. účinné od 1. 7. 200816.3.2 Ostatní předložené záznamy subjektů hodnocení
108. účinné od 1. 7. 200816.4 Seznam údajů jednotlivých pacientů

Příloha č. 10

účinné od 1. 7. 2008Činnost monitora klinického hodnocení

1. účinné od 1. 7. 20081. Monitor prověřuje místo klinického hodnocení před jeho zahájením, v průběhu a po jeho ukončení.
2. účinné od 1. 7. 20082. Monitor zajišťuje v souladu s požadavky zadavatele, že klinické hodnocení je řádně prováděno a dokumentováno prostřednictvím následujících činností týkajících se klinického hodnocení a místa jeho provádění:
   1. účinné od 1. 7. 2008a) spojení mezi zadavatelem a zkoušejícím,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) ověřuje, zda ve vztahu k danému klinickému hodnocení
      1. účinné od 1. 7. 20081. zkoušející má odpovídající kvalifikaci a podmínky pro provádění klinického hodnocení,
      2. účinné od 1. 7. 20082. zařízení, včetně laboratoří, vybavení a personálu je odpovídající pro bezpečné a řádné provádění klinického hodnocení,
   1. účinné od 1. 7. 2008c) ověřuje pro hodnocená léčivý přípravek, zda
      1. účinné od 1. 7. 20081. doba a podmínky uchovávání jsou přijatelné a zda jsou zásoby v průběhu hodnocení dostatečné,
      2. účinné od 1. 7. 20082. hodnocené léčivé přípravky jsou poskytovány pouze subjektům, kterým mají být podávány a v dávkách určených protokolem,
      3. účinné od 1. 7. 20083. subjekty hodnocení jsou patřičně poučeny o správném užívání, zacházení, uchovávání a vracení hodnocených léčivých přípravků,
      4. účinné od 1. 7. 20084. přejímání, používání a vracení hodnocených léčivých přípravků v místě hodnocení je odpovídajícím způsobem kontrolováno a dokumentováno,
      5. účinné od 1. 7. 20085. zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivými přípravky v místě hodnocení je v souladu s příslušnými právními předpisy a požadavky zadavatele,
   1. účinné od 1. 7. 2008d) ověřuje, zda zkoušející dodržuje schválený protokol a případně i všechny jeho schválené dodatky,
   2. účinné od 1. 7. 2008e) ověřuje, zda byl získán písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení před jeho zařazením do klinického hodnocení,
   3. účinné od 1. 7. 2008f) zajišťuje, že zkoušející obdrží poslední verzi Souboru informací pro zkoušejícího, všechny dokumenty a všechny náležitosti potřebné pro provádění klinického hodnocení řádně a v souladu s právními předpisy,
   4. účinné od 1. 7. 2008g) zajišťuje, že zkoušející a jeho spolupracovníci jsou náležitě informováni o klinickém hodnocení,
   5. účinné od 1. 7. 2008h) ověřuje, zda zkoušející a jeho spolupracovníci vykonávají v rámci klinického
   6. účinné od 1. 7. 2008i) hodnocení specifikované funkce v souladu s protokolem nebo písemnou dohodou mezi zadavatelem a zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a že nepřenesli tyto funkce na neoprávněné osoby,
   7. účinné od 1. 7. 2008j) ověřuje, zda zkoušející zařazuje do klinického hodnocení pouze způsobilé subjekty a sleduje nábor subjektů do hodnocení,
   8. účinné od 1. 7. 2008k) ověřuje, zda zdrojové dokumenty či jiné záznamy z klinického hodnocení jsou správné, úplné, aktuální a správně uchovávané,
   9. účinné od 1. 7. 2008l) ověřuje, zda zkoušející poskytne všechny požadované zprávy, ohlášení, žádosti a podklady a zda tyto dokumenty jsou správné, úplné, čitelné, opatřené datem a identifikovatelné podle klinického hodnocení a zda jsou vyhotoveny včas,
   10. účinné od 1. 7. 2008m) kontroluje a vzájemně porovnává správnost a úplnost údajů v záznamech subjektů hodnocení, zdrojových dokumentech a dalších záznamech vztahujících se ke klinickému hodnocení.

1. účinné od 1. 7. 20083. Monitor ověřuje například, zda:
   1. účinné od 1. 7. 2008a) údaje požadované protokolem jsou správně zaznamenávány do záznamů subjektu hodnocení a jsou v souladu se zdrojovými dokumenty,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) všechny změny dávkování a nebo léčby jsou řádně dokumentovány pro každý subjekt hodnocení,
   3. účinné od 1. 7. 2008c) nežádoucí příhody, doplňková či průvodní léčba a souběžná onemocnění jsou zaznamenávána do záznamů subjektu hodnocení v souladu s protokolem,
   4. účinné od 1. 7. 2008d) v záznamech subjektu hodnocení jsou zaznamenány i kontrolní návštěvy, které subjekt hodnocení nevykonal, testy, které nebyly provedeny a vyšetření, která nebyla uskutečněna,
   5. účinné od 1. 7. 2008e) všechna vyřazení a odstoupení zařazených subjektů z klinického hodnocení jsou zaznamenávána a vysvětlena v záznamech subjektů hodnocení.

1. účinné od 1. 7. 20084. Monitor informuje zkoušejícího o všech chybách, opomenutích či nečitelnosti zápisů v záznamech subjektu hodnocení a zajistí, že příslušné opravy, doplnění či zrušení zápisu jsou provedeny, označeny datem, vysvětleny a podepsány zkoušejícím nebo tím jeho spolupracovníkem v klinickém hodnocení, který je oprávněn provádět změny v záznamech subjektu hodnocení pro zkoušejícího. Toto oprávnění je doloženo.
2. účinné od 1. 7. 20085. Monitor prověřuje, zda všechny nežádoucí příhody jsou řádně hlášeny v termínech požadovaných správnou klinickou praxí, protokolem, etickou komisí, zadavatelem a příslušnými právními předpisy.
3. účinné od 1. 7. 20086. Monitor prověřuje, zda zkoušející uchovává základní dokumenty.
4. účinné od 1. 7. 20087. Monitor sděluje zkoušejícímu odchylky od protokolu, standardních pracovních postupů, správné klinické praxe a požadavků kontrolních úřadů a provede opatření k zabránění opakovaného výskytu zjištěných odchylek.
5. účinné od 1. 7. 20088. Monitor postupuje podle písemných standardních pracovních postupů stanovených zadavatelem pro monitorování daného klinického hodnocení.
6. účinné od 1. 7. 20089. Monitor předkládá zadavateli písemnou zprávu o každé návštěvě místa hodnocení a komunikaci vztahující se k danému klinickému hodnocení, která obsahuje:
   1. účinné od 1. 7. 2008a) datum, místo hodnocení, jméno monitora a jméno zkoušejícího, případně dalších kontaktovaných osob,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) souhrn o tom, co monitor kontroloval, a vyjádření monitora, týkající se významných zjištění, odchylek a nedostatků, závěrů, provedených nebo plánovaných opatření a nebo doporučených opatření k zajištění souladu.

1. účinné od 1. 7. 200810. Zpráva monitora je posouzena zadavatelem a toto posouzení, jakož i zohlednění této zprávy, se zadavatelem dokumentuje.

Příloha č. 11

účinné od 1. 7. 2008Protokol klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků

účinné od 1. 7. 2008Protokol by měl zahrnovat následující údaje:

1. účinné od 1. 7. 20081. Název studie.
2. účinné od 1. 7. 20082. Identifikaci studie, která zahrnuje číslo protokolu, stav protokolu studie (tj. návrh, konečné znění, dodatek) a datem verze protokolu. Tyto údaje mají být umístěny na titulní straně.
3. účinné od 1. 7. 20083. Účastníky studie zahrnující zkoušejícího, zadavatele a všechny další spolupracovníky odpovědné za hlavní aspekty studie včetně jejich kvalifikace, profesionálního profilu, adres, telefonních čísel příp. dalších údajů.
4. účinné od 1. 7. 20084. Identifikaci míst jsou-li známa v době přípravy protokolu.
5. účinné od 1. 7. 20085. Cíl / účel studie.
6. účinné od 1. 7. 20086. Zdůvodnění popisující všechny informace pokud jsou relevantní pro porozumění účelu studie (dostupné preklinické nebo klinické údaje) a zdůvodňující provedení studie.
7. účinné od 1. 7. 20087. Rozvrh (plán) studie uvádějící rozvrh klíčových momentů studie jako datum zahájení, období, ve kterém jsou podávány přípravky (hodnocený, kontrolní), doba sledování po podání, ochranná lhůta a datum ukončení studie.
8. účinné od 1. 7. 20088. Uspořádání studie zahrnující celkové uspořádání studie (např. studii klinické terénní účinnosti s placebo kontrolami nebo náhodné uspořádání do bloků versus pozitivní kontrola, zaslepená studie) metodu náhodného výběru včetně přijatých postupů rozdělení zvířat do skupin včetně zdůvodnění, rozsah a metody zaslepování a jiné techniky redukující podjatost použitých postupů.
9. účinné od 1. 7. 20089. Výběr a identifikace zvířat uvádějící specifikaci jejich zdroje, identifikační čísla, bližší údaje jako druh, věk, pohlaví, chovná kategorie, hmotnost, fyziologický stav a prognostické faktory.
10. účinné od 1. 7. 200810. Kriteria pro začlenění/vyloučení a kriteria pro vyjmutí po začlenění do studie specifikující uvedené činnosti.
11. účinné od 1. 7. 200811. Zacházení se zvířaty a ustájení zahrnující způsob ustájení zvířat ve studii, prostorové podmínky pro zvíře, mikroklimatické podmínky (vytápění,chlazení, větrání), přípustnou a nepřípustnou veterinární péči a léčbu, způsob krmení a napájení včetně přípravy a skladování krmiv, zásob, dostupnosti a kvality vody.
12. účinné od 1. 7. 200812. Krmivo pro zvířata uvádějící nutriční potřebu sledovaných zvířat a přípravu krmiva podle těchto potřeb, jeho složení (krmivo, minerální a vitaminové doplňky, další aditiva) s výpočtem nutriční hodnoty pro všechna krmiva použitá ve studii, postupy pro vzorkování krmiv a následných analýz se stanovením kriterií pro určení, zda krmivo splňuje stanovené požadavky, krmný program a záznamy o předkládaném a odmítnutém množství krmiva.
13. účinné od 1. 7. 200813. Hodnocený a kontrolní přípravek s jejich přesnou identifikací, aby bylo možné jednoznačně určit jejich složení, uvedením pokynů pro příp. další manipulací s nimi, specifikace balení a skladovacích podmínek. Je-li přípravek podáván v krmivu nebo ve vodě, popsat postup pro stanovení koncentrace včetně použité metody vzorkování a zkušebních metodik. Kontrolní přípravek identifikovat generickým nebo obchodním názvem, lékovou formou, složením, číslem šarže a datem exspirace a skladovat a používat ho v souladu s příbalovou informací.
14. účinné od 1. 7. 200814. Aplikaci hodnoceného a kontrolního přípravku s odůvodněním použitého dávkování, popsáním dávkového režimu (způsob aplikace, místo aplikace, dávka a frekvence podávání), specifikací objektivních kriterií pro potenciální použití doprovodné léčby, popsáním opatření přijatých pro zajištění bezpečnosti personálu zacházejícího s těmito přípravky, uvedením opatření pro zajištění aplikace těchto přípravků v souladu s protokolem studie.
15. účinné od 1. 7. 200815. Likvidaci s popsáním způsobu likvidace zvířat, produktů pocházejících od sledovaných zvířat a zbytků přípravků po ukončení studie, uvedením zacházení se zvířaty vyloučenými ze studie a stanovením podmínek pro použití poživatelných produktů od potraviny produkujících zvířat.
16. účinné od 1. 7. 200816. Hodnocení účinnosti s popsáním účinků kterých má být dosaženo, způsobem jejich sledování a zaznamenávání, specifikováním načasování a frekvence pozorování, uvedením analýz a testů včetně doby a intervalů vzorkování a sladování vzorků, definováním vyhodnocovacího systému nezbytného pro objektivní zachycení cílové odezvy u sledovaných zvířat a pro vyhodnocení klinické odezvy a definováním metody pro vyhodnocení a výpočet účinku hodnoceného přípravku.
17. účinné od 1. 7. 200817. Statistiku/biometriku s podrobným popsáním použitých statistických metod při hodnocení účinnosti přípravku včetně testovací hypotézy, stanovených parametrů, hladiny významnosti a statistického modelu.
18. účinné od 1. 7. 200818. Záznamy s uvedením postupů zaznamenávání, zpracování, zacházení a uchovávání primárních údajů a dalších vyžadovaných dokumentů.
19. účinné od 1. 7. 200819. Nežádoucí události s popsáním postupů při sledování zvířat s dostatečnou frekvencí pro zachycení nežádoucích událostí, uvedením vhodných opatření při jejich výskytu včetně možného porušení zaslepení za účelem vhodné léčby, zaznamenáním do dokumentace a oznámením zadavateli.
20. účinné od 1. 7. 200820. Dodatky protokolu s uvedením všech standardních operačních postupů použitých ve studii týkajících se vedení, monitorování a záznamů, s kopiemi všech formulářů a záznamů použitých ve studii, a zahrnutím všech relevantních dodatků (informace poskytnuté chovatelem, instrukce personálu).
21. účinné od 1. 7. 200821. Změny protokolu studie s poskytnutím instrukcí pro přípravu dodatků a záznamů odchylek od protokolu.
22. účinné od 1. 7. 200822. Odkazy s uvedením citací relevantní literatury.

Příloha č. 12

účinné od 1. 7. 2008Soubor informací pro zkoušejícího

účinné od 1. 7. 2008V souboru informací pro zkoušejícího se uvedou následující údaje:

1. účinné od 1. 7. 20081. jméno zadavatele a název hodnoceného léčivého přípravku,
2. účinné od 1. 7. 20082. chemický název hodnoceného léčivého přípravku, a jestliže existuje, jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutická skupina,
3. účinné od 1. 7. 20083. fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení s uvedením popisu léčivé látky obsažené v hodnoceném přípravku chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručného popisu jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivým přípravkem,
4. účinné od 1. 7. 20084. neklinické studie týkající se výsledků farmakologických, toxikologických, farmakodynamických, farmakokinetických, metabolických a reziduálních studií, včetně použitých metodik hodnocení a interpretací nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku a možným nežádoucím účinkům na hodnocené zvíře, člověka a životní prostředí, porovnají se zjištěné účinné a netoxické dávky k navrhovanému dávkování. Všechny výsledky musí být spolehlivě a obecně platné. Klinikům musí být poskytnuta informace o terapeutickém potenciálu přípravku a o nebezpečích, která souvisejí s jeho použitím. V některých případech může být nutné uvést i metabolity výchozí složky, pokud představují riziko z hlediska reziduí. S vehikulem použitým v oblasti farmaceutického zájmu poprvé se zachází jako s aktivní složkou,
5. účinné od 1. 7. 20085. z farmakologických ukazatelů se uvedou základní mechanizmy, kterými uplatňuje hodnocený léčivý přípravek svoje léčebné účinky, celkové farmakologické zhodnocení aktivní složky se zvláštním odkazem na možnost vedlejších účinků včetně vlivu způsobu aplikace, formulace apod. U kombinací se uvedou možná ovlivnění jednotlivých složek. Dále se uvedou údaje o farmakokinetice (včetně metabolismu, absorbce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologické dostupnosti při použití dané lékové formy (absolutní či relativní), údaje u různých skupin hodnocených zvířat (např. podle pohlaví, věku, orgánových dysfunkcí), interakce (např. interakce s jinými přípravky či vliv potravy) a případně další farmakokinetické údaje,
6. účinné od 1. 7. 20086. z toxikologických ukazatelů se uvede toxicita jednotlivé dávky, toxicita opakované dávky, tolerance k hodnocenému druhu zvířat, vliv toxicity na reprodukci včetně teratogenního účinku, mutagenita a karcinogenita, imunotoxicita, mikrobiologické vlastnosti reziduí, vliv na člověka a životní prostředí,
7. účinné od 1. 7. 20087. reziduální studie prokazující v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčivého přípravku nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v potravinách, které jsou od tohoto zvířete získány. Na jejich základě za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele, kvality potravin od ošetřených zvířat, nebo nesnázím v potravinářském průmyslu se stanoví reálné ochranné lhůty, které je nutno dodržovat.Souhrnným způsobem se uvede metabolismus a kinetika reziduí (farmakokinetika a deplece).Zmíní se analytické metody pro zjištění reziduí, které mají takovou citlivost, že umožňují s jistotou prokázat porušení úředně stanovených maximálních limitů reziduí,
8. účinné od 1. 7. 20088. účinky hodnoceného léčivého přípravku na zvíře formou všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi. Dále se uvedou veškeré informace o bezpečnosti a závislosti na výši podané dávky hodnoceného léčivého přípravku, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních (na zdravých či nemocných zvířatech), uvede se přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení, možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivým přípravkem nebo s léčivy příbuznými a údaje o výskytu rezistencí organismů. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčivého přípravku,
9. účinné od 1. 7. 20089. zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi v zemích, ve kterých je hodnocený léčivý přípravek registrován nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně použité lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků),
10. účinné od 1. 7. 200810. závěrem se celkově zhodnotí neklinické a klinické údaje o hodnoceném léčivém přípravku získané z různých zdrojů za účelem poskytnutí zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí reakce hodnoceného léčivého přípravku nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.

Příloha č. 13

účinné od 1. 7. 2008Soubor informací pro chovatele

účinné od 1. 7. 2008V souboru informací pro chovatele se uvede:

1. účinné od 1. 7. 20081. název léčivého přípravku a zadavatel,
2. účinné od 1. 7. 20082. účel a cíl klinického hodnocení,
3. účinné od 1. 7. 20083. rozsah pokusu včetně zahrnutých počtů zvířat, počtů aplikací a způsobu podání hodnoceného léčivého přípravku a celkové doby trvání klinického hodnocení,
4. účinné od 1. 7. 20084. sledované laboratorní a klinické ukazatele včetně frekvence jejich sledování,
5. účinné od 1. 7. 20085. ochranná lhůta, je-li vyžadována,
6. účinné od 1. 7. 20086. povinnosti chovatele před, v průběhu a po ukončení klinického hodnocení (účast při výběru zvířat, zabezpečení zoohygienických podmínek, režimu krmení a napájení, sledování zdravotního stavu zvířat, vedení příslušných záznamů apod.),
7. účinné od 1. 7. 20087. nezbytnost okamžitého hlášení odchylek zdravotního stavu a jiných nežádoucích průvodních jevů zkoušejícímu.

Příloha č. 14

účinné od 1. 7. 2008Farmaceutické údaje o hodnocených veterinárních léčivých přípravcích

účinné od 1. 7. 2008(vztahuje se na všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)

1. účinné od 1. 7. 20081. Přípravky neregistrované
   1. účinné od 1. 7. 2008a) název, léková forma, síla,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) úplné složení přípravku,
   3. účinné od 1. 7. 2008c) jména a adresy všech výrobců podílejících se na jeho výrobě, příp. organizace provádějící zaslepení vzorků s uvedením jejich funkce ve výrobním procesu,
   4. účinné od 1. 7. 2008d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčivého přípravku,
   5. účinné od 1. 7. 2008e) údaje o účinné látce (látkách): chemický název a vzorec, jméno a adresa výrobce, jakostní kriteria v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném, průkaz totožnosti a struktury, kontrolní analytické metody, údaje o stabilitě, charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro použití v klinické studii,
   6. účinné od 1. 7. 2008f) jakostní kriteria pro přípravek,
   7. účinné od 1. 7. 2008g) stručný popis výroby,
   8. účinné od 1. 7. 2008h) kontrolní analytické metody, u léčiv podávaných v krmivu i metody stanovení účinné látky v krmivu,
   9. účinné od 1. 7. 2008i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky pro uchovávání.

      účinné od 1. 7. 2008Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky. Konečné specifikace a kompletní údaje o substanci a přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje. Přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici hodnoceného zvířete s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.

1. účinné od 1. 7. 20082. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže lékové formě, síle a velikosti balení.
   1. účinné od 1. 7. 2008a) název léková forma, síla, velikost balení,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) název účinné látky (látek),
   3. účinné od 1. 7. 2008c) u přípravků registrovaných v České republice jméno, adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku,
   4. účinné od 1. 7. 2008d) u přípravků registrovaných v jiných zemích jméno, adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku registrace a registračního čísla.

Příloha č. 15

účinné od 1. 7. 2008Dokumenty dostupné pro klinické hodnocení veterinárních léčivých přípravků

1. účinné od 1. 7. 20081. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení:
   1. účinné od 1. 7. 2008a) schválený „Projekt pokusů“ podle zvláštních právních předpisů,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) soubor informací pro zkoušejícího,
   3. účinné od 1. 7. 2008c) protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný zkoušejícím i zadavatelem a formuláře pro záznamy o hodnocených zvířatech,
   4. účinné od 1. 7. 2008d) informace poskytnuté chovateli zvířat (poučení a případné další informace, reklamní materiály),
   5. účinné od 1. 7. 2008e) finanční aspekty klinického hodnocení,
   6. účinné od 1. 7. 2008f) doklad o pojištění zvířat,
   7. účinné od 1. 7. 2008g) podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami,
   8. účinné od 1. 7. 2008h) životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných spoluzkoušejících,
   9. účinné od 1. 7. 2008i) doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace),
   10. účinné od 1. 7. 2008j) vzorek označení obalu hodnoceného přípravku s označením „Pouze pro použití v klinickém hodnocení“ a „Jen pro zvířata“,
   11. účinné od 1. 7. 2008k) instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály,
   12. účinné od 1. 7. 2008l) záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů,
   13. účinné od 1. 7. 2008m) atesty dodaných hodnocených přípravků,
   14. účinné od 1. 7. 2008n) postupy rozkódování pro zaslepené studie,
   15. účinné od 1. 7. 2008o) postup randomizace.

1. účinné od 1. 7. 20082. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení:
   1. účinné od 1. 7. 2008a) dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) všechny změny protokolu, případě jeho doplňků, záznamů o hodnocených zvířatech, souhlas chovatele se změnami,
   3. účinné od 1. 7. 2008c) ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Veterinárnímu ústavu,
   4. účinné od 1. 7. 2008d) životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejících,
   5. účinné od 1. 7. 2008e) dodatky a změny dokladů o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti nebo jiná validace),
   6. účinné od 1. 7. 2008f) záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů,
   7. účinné od 1. 7. 2008g) atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků,
   8. účinné od 1. 7. 2008h) komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení (dopisy, zápisy z jednání, zápisy telefonních hovorů),
   9. účinné od 1. 7. 2008i) zdrojové dokumenty,
   10. účinné od 1. 7. 2008j) záznamy o hodnocených zvířatech,
   11. účinné od 1. 7. 2008k) dokumentování oprav v záznamech o hodnocených zvířatech,
   12. účinné od 1. 7. 2008l) záznam o všech zachycených nežádoucích účincích,
   13. účinné od 1. 7. 2008m) zprávy o průběhu klinického hodnocení předkládané Veterinárnímu ústavu,
   14. účinné od 1. 7. 2008n) záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat,
   15. účinné od 1. 7. 2008o) postup zařazování zvířat do klinického hodnocení,
   16. účinné od 1. 7. 2008p) doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení,
   17. účinné od 1. 7. 2008q) podpisové vzory,
   18. účinné od 1. 7. 2008r) záznamy o činnosti monitora,
   19. účinné od 1. 7. 2008s) záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávají.

1. účinné od 1. 7. 20083. Dokumenty dostupné po ukončení klinického hodnocení:
   1. účinné od 1. 7. 2008a) doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení,
   2. účinné od 1. 7. 2008b) záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat,
   3. účinné od 1. 7. 2008c) potvrzení o vykonaném auditu, byl-li uskutečněn,
   4. účinné od 1. 7. 2008d) identifikace způsobu léčby jednotlivých hodnocených zvířat a dokumentace o rozkódování,
   5. účinné od 1. 7. 2008e) zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím nebo zadavatelem Veterinárnímu ústavu,
   6. účinné od 1. 7. 2008f) doklad o likvidaci nepoužitých přípravků,
   7. účinné od 1. 7. 2008g) souhrnná zpráva o klinickém hodnocení.

Příloha č. 16

účinné od 1. 7. 2008Zpráva o průběhu klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků

účinné od 1. 7. 2008Tato zpráva obsahuje následující údaje:

1. účinné od 1. 7. 2008a) stručný popis dosavadního průběhu hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení a počtů zařazených zvířat,
2. účinné od 1. 7. 2008b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčivých přípravků, zejména souhrn závažných neočekávaných nežádoucích účinků léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivých přípravcích ve vztahu k jejich účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí,
3. účinné od 1. 7. 2008c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zásahy do průběhu klinického hodnocení včetně jejich původců,
4. účinné od 1. 7. 2008d) informaci o činnosti monitora,
5. účinné od 1. 7. 2008e) prohlášení o vykonaných auditech.

Příloha č. 17

účinné od 1. 7. 2008Informace o ukončení klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků

účinné od 1. 7. 2008Tato informace obsahuje následující údaje:

1. účinné od 1. 7. 2008a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam zkoušejících a míst hodnocení, celkový počet hodnocených zvířat, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie,
2. účinné od 1. 7. 2008b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení,
3. účinné od 1. 7. 2008c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy do průběhu klinického hodnocení včetně uvedení jejich původců,
4. účinné od 1. 7. 2008d) zprávu o činnosti monitora,
5. účinné od 1. 7. 2008e) prohlášení o vykonaných auditech.

Příloha č. 18

účinné od 1. 7. 2008Souhrnná zpráva studie

1. účinné od 1. 7. 20081. Souhrnná zpráva studie je kompletní a obsáhlý popis studie napsaný po jejím ukončení. Zahrnuje popis materiálů a metod, prezentaci a hodnocení výsledků, statistické analýzy a kritické klinické, vědecké a statistické zhodnocení. Vypracovává se pro jakékoliv studie, ve kterých jsou zvířata léčena hodnoceným přípravkem a to bez ohledu byla-li studie dokončena podle plánu.
2. účinné od 1. 7. 20082. Autorství. Souhrnná zpráva může být vypracována zadavatelem, zkoušejícím pro zadavatele nebo ve spolupráci obou. Všichni jednotlivci podílející se na její přípravě by měli být považováni za autory. Pokud se zkoušející vzdá autorství, měl by poskytnout autorům všechnu nutnou dokumentaci z místa, kde studii prováděl a podepsaný a datovaný dokument přiložený ke zprávě popisující poskytovanou dokumentaci a potvrzující správnost a úplnost dokumentů. Autoři musí zprávu datovat a podepsat s vědomím, že svými podpisy ručí, že všechny údaje jsou v souladu s protokolem studie, zásadami správné klinické praxe příp. dalšími požadavky, že všechna stanoviska jsou přesnou a úplnou prezentací výsledků studie a jsou plně podložena dokumentací studie.
3. účinné od 1. 7. 20083. Obsah souhrnné zprávy studie:
4. účinné od 1. 7. 20084. Název a identifikace studie.
5. účinné od 1. 7. 20085. Cíle studie.
6. účinné od 1. 7. 20086. Tituly, jména, kvalifikace a funkce všech účastníků studie.
7. účinné od 1. 7. 20087. Uvedení místa studie.
8. účinné od 1. 7. 20088. Klíčové údaje studie.
9. účinné od 1. 7. 20089. Materiál a metody použité ve studii.
10. účinné od 1. 7. 200810. Výběr a identifikace zvířat včetně jejich detailní charakteristiky, anamnézy, prodělané léčby stanovené diagnózy příp. preventivních opatření a podrobných kriterií pro zařazení a vyloučení zvířat ze studie s detailními informacemi o všech vyřazených zvířatech.
11. účinné od 1. 7. 200811. Zacházení se zvířaty a ustájení s podrobným popisem ustájení, složení krmiva, použitými aditivy a detaily veškeré doprovodné léčby před, v průběhu a po ukončení aplikace hodnoceného a kontrolního přípravku a příp. interakcí.