Vyhláška o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků

Příloha č. 1

Protokol klinického hodnocení a dodatky protokolu

Protokol klinického hodnocení obsahuje nejméně následující údaje v uvedeném členění. Informace specifické pro jednotlivá místa hodnocení mohou být uvedeny na zvláštních stránkách protokolu nebo zmíněny v samostatných dokumentech. Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných dokumentech klinického hodnocení, například v Souboru informací pro zkoušejícího, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Protokol je opatřen obsahem a jeho titulní strana, popřípadě strany, uvádí:

1. a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání; všechny případné dodatky musí být označeny číslem dodatku a datem,
2. b) jméno a adresu zadavatele a monitora,
3. c) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem zadavatele,
4. d) jméno, adresu a telefonní číslo kvalifikovaného poradce pro konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením, ustaveného zadavatelem pro dané klinické hodnocení,
5. e) jména zkoušejících, kteří odpovídají za provádění klinického hodnocení, adresy a telefonní čísla míst hodnocení,
6. f) jméno, adresu, telefonní číslo zkoušejícího, či lékaře, který je zodpovědný za lékařská rozhodnutí v místě provádění klinického hodnocení,
7. g) název a adresu testovacích zařízení provádějících laboratorní zkoušky a ostatních zdravotnických či technických oddělení, zapojených do klinického hodnocení.

1. 1. Základní informace

   Uvede se název a popis hodnocených léčivých přípravků, přehled nálezů z neklinických studií, které mohou mít klinický význam, a nálezů z klinických hodnocení, které se vztahují k dané studii. Shrnou se známá i potenciální rizika a přínosy pro člověka. Popíše se a zdůvodní zvolený způsob podání, dávkování, dávkovací schéma a doba podávání hodnoceného léčivého přípravku. Uvede se charakteristika subjektů hodnocení, na nichž bude klinické hodnocení prováděno, a odkazy na literaturu a údaje, které mají souvislost s klinickým hodnocením a které představují základ pro klinické hodnocení. Tato úvodní část obsahuje prohlášení, že klinické hodnocení bude prováděno v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a právními předpisy.

1. 2. Cíle klinického hodnocení

   Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení.

1. 3. Plán klinického hodnocení

   Uvedou se primární a případné sekundární cíle, sledované v průběhu klinického hodnocení. Popíše se typ a uspořádání prováděného klinického hodnocení (např. studie dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní uspořádání) a schéma postupů a jednotlivých kroků, včetně opatření přijatých pro vyloučení předpojatosti (např. způsob randomizace či zaslepení). Popíše se postup léčby subjektů hodnocení, včetně dávek a dávkovacího schématu, lékové formy, obalů a označení hodnocených léčivých přípravků. Uvede se předpokládaná doba trvání účasti subjektu v hodnocení a popis pořadí a trvání jednotlivých částí hodnocení, včetně případného následného sledování, a pravidla a kritéria pro ukončení a pro přerušení účasti jednotlivých subjektů hodnocení, částí nebo celého klinického hodnocení. Popíšou se postupy vykazování dopočitatelnosti hodnocených léčivých přípravků včetně případně používaných referenčních přípravků a placeba, postupy pro zacházení s randomizačními kódy a pro rozkódování. Uvedou se údaje, které se zapisují přímo do záznamů subjektů hodnocení (tj. bez předchozího písemného či elektronického zaznamenání), a údaje, které se považují za zdrojové.

1. 4. Výběr subjektů hodnocení a jejich vyřazení

   Uvedou se kritéria pro zařazení, nezařazení a předčasné ukončení účasti subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení. Postupy pro předčasné ukončení účasti zahrnují údaje o tom, kdy a jak vyřadit subjekt z klinického hodnocení či ukončit podávání hodnoceného léčivého přípravku, charakter a časování údajů shromažďovaných pro vyřazené subjekty, jejich následné sledování a údaje o tom, zda a jak jsou subjekty nahrazovány.

1. 5. Léčba subjektů hodnocení

   Popíše se léčba, včetně názvů všech podávaných léčivých přípravků, jejich dávkování, dávkovacího schématu, způsobu podání a doby léčby zahrnující následné sledování subjektů pro každý podávaný hodnocený léčivý přípravek a skupinu. Uvede se léčba přípustná před anebo v průběhu klinického hodnocení (včetně léčby záchranné) a léčba, která je v uvedené době nepřípustná. Popíší se postupy pro sledování dodržování všech předepsaných postupů subjekty hodnocení.

1. 6. Hodnocení účinnosti

   Uvedou se parametry účinnosti a metody a časování posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování parametrů účinnosti.

1. 7. Hodnocení bezpečnosti

   Uvedou se parametry bezpečnosti, metody a časování posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování parametrů bezpečnosti, postupy pro zjišťování, zaznamenávání a hlášení nežádoucích příhod a interkurentních onemocnění a typ a doba následného sledování subjektů po nežádoucích příhodách.

1. 8. Statistika

   Popíší se používané statistické metody, včetně časování plánovaných průběžných analýz. Uvede se plánovaný počet subjektů, které se mají zúčastnit klinického hodnocení, v případě multicentrických hodnocení se specifikují počty subjektů předpokládané pro každé místo hodnocení. Zdůvodní se volba velikosti souboru, včetně úvahy či výpočtu statistické průkaznosti klinického hodnocení. Uvede se použitá hladina významnosti, kritéria pro ukončení klinického hodnocení, postup zpracování chybějících, nepoužitých a nepravdivých údajů, postupy pro hlášení jakýchkoliv odchylek od původního statistického plánu (všechny odchylky od původního statistického plánu musí být popsány a zdůvodněny v protokolu, případně v souhrnné zprávě). Popíše se výběr subjektů pro vyhodnocování (např. všechny randomizované subjekty, všechny subjekty, kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek).

1. 9. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům

   Pokud není přímý přístup ke zdrojovým dokumentům zajištěn jinou písemnou smlouvou, uvede se, že zkoušející i zdravotnické zařízení umožní monitorování daného klinického hodnocení, audity, provádění dohledu etickou komisí, inspekce kontrolních úřadů a přístup ke zdrojovým dokumentům.

1. 10. Zabezpečování a řízení jakosti
2. 11. Etické otázky

   Popíší se etické zásady a otázky zvažované v souvislosti s klinickým hodnocením.

1. 12. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů
2. 13. Financování a pojištění

   Není-li popsán ve zvláštní smlouvě, uvede se způsob financování a pojištění.

1. 14. Zásady publikační činnosti

   Nejsou-li popsány ve zvláštní smlouvě, uvedou se zásady publikační činnosti.

Příloha č. 2

Údaje uváděné v poučení subjektu hodnocení a písemném informovaném souhlasu

V poučení subjektu hodnocení a v písemném informovaném souhlasu se uvádějí následující údaje:

1. a) upozornění, že klinické hodnocení je výzkumnou činností,
2. b) cíle klinického hodnocení,
3. c) léčebné postupy a upozornění na pravděpodobnost náhodného zařazení do jednotlivých skupin lišících se léčbou tam, kde jde o randomizované klinické hodnocení,
4. d) postupy a výkony v průběhu klinického hodnocení včetně všech invazivních výkonů,
5. e) odpovědnosti subjektu hodnocení,
6. f) zdůraznění těch prvků klinického hodnocení, které mají povahu výzkumu,
7. g) předvídatelná rizika či nepříjemnosti pro subjekt hodnocení, včetně případného rizika pro plod nebo kojené dítě,
8. h) očekávané přínosy; subjekt hodnocení se uvědomí i v případech, že žádný klinický přínos pro něho není očekáván,
9. i) alternativní léčebné postupy, které mohou být pro léčbu subjektu hodnocení použity, jejich výhody a rizika,
10. j) léčba a podmínky odškodnění, které budou subjektu hodnocení poskytnuty v případě újmy na zdraví vzniklé v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení,
11. k) předpokládaná výše odměny subjektu za jeho účast v klinickém hodnocení,
12. l) předpokládané výdaje subjektu v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení,
13. m) informaci o tom, že účast subjektu v klinickém hodnocení je dobrovolná a že subjekt může odmítnout účast nebo může odstoupit od účasti v klinickém hodnocení kdykoliv, bez postihu či ztráty výhod, na něž má jinak nárok,
14. n) souhlas s tím, že monitoři, auditoři, příslušná etická komise a Ústav budou mít umožněn přímý přístup k původní klinické dokumentaci za účelem ověření průběhu klinického hodnocení anebo údajů, aniž dojde k porušení důvěrnosti informací o subjektech, v míře povolené právními předpisy, a že podepsáním písemného informovaného souhlasu subjekt či jeho pověřený zákonný zástupce souhlasí s touto skutečností,
15. o) souhlas s tím, že záznamy, podle nichž lze identifikovat subjekt hodnocení, budou uchovávány jako důvěrné a nebudou, v míře zaručené právními předpisy, veřejně zpřístupněny; budou-li výsledky klinického hodnocení publikovány, totožnost subjektu nebude zveřejněna,
16. p) souhlas s tím, že subjekt hodnocení anebo jeho zákonný zástupce budou včas informováni, pokud by se vyskytla informace, která by mohla mít význam pro rozhodnutí subjektu pokračovat v účasti v klinickém hodnocení,
17. q) informace o osobách, od kterých bude možné získat další informace týkající se klinického hodnocení a práv subjektů hodnocení a informace o tom, koho kontaktovat v případě poškození zdraví v souvislosti s klinickým hodnocením,
18. r) předvídatelné okolnosti a důvody, pro které může být účast subjektu v klinickém hodnocení ukončena,
19. s) předpokládaná doba trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení,
20. t) přibližný počet subjektů hodnocení, které se účastní klinického hodnocení.

Příloha č. 3

Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné klinické praxe a požadavků právních předpisů

1. I. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení

   Příloha č. 3 Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné klinické praxe a požadavků právních předpisů

   číslo	Název dokumentu	Účel uchovávání dokumentu	Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení	Uloženo u zadavatele
   I/1.	Soubor informací pro zkoušejícího	doložení informací o hodnoceném přípravku poskytnutých zkoušejícímu	X	X
   I/2.	Protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný zkoušejícím, zadavatelem a vedoucím zdravotnického zařízení a formuláře pro záznamy subjektů hodnocení	doložení souhlasu zkoušejícího a zadavatele s protokolem i jeho případnými doplňky	X	X
   I/3.	Informace poskytnuté subjektu hodnocení:
   	– písemný informovaný souhlas,	doložení obsahu písemného informovaného souhlasu,	X	X
   	– poučení a případné další informace,	doložení skutečnosti, že subjektům hodnocení jsou poskytovány přiměřené informace pro možnost vyjádření plně informovaného souhlasu,	X	X
   	– materiály pro nábor subjektů	doložení, že způsob náboru subjektů je vhodný a není nátlakový	X
   I/4.	Finanční aspekty klinického hodnocení	doložení finanční smlouvy mezi zkoušejícím, případně zdravotnickým zařízením a zadavatelem	X	X
   I/5.	Doklad o pojištění zadavatele a zkoušejícího jejichž prostřednictvím je zajištěno odškodnění subjektů hodnocení	doložení podmínek za jakých a v jaké výší bude v případě poškození zdraví subjektu hodnocení poskytnuta kompenzace	X	X
   I/6.	Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami:	doložení uzavřených dohod; obsahující například vymezení odpovědnosti za jednotlivé činnosti, zajištění přístupu k dokumentaci, odpovědnost za archivaci dokumentů, jednání s etickou komisí, hlášení a předkládání zpráv
   	– mezi zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a zadavatelem či smluvní výzkumnou organizací		X	X
   	– mezi zadavatelem a smluvní výzkumnou organizací, připadá-li v úvahu		X	X
   I/7.	Souhlas etické komise (opatřený datem) se všemi údaji o klinickém hodnocení, které jí byly sděleny a s předloženými dokumenty	doložení, že klinické hodnocení posoudila etická komise a vydala s ním souhlas a identifikace čísel verzí a dat dokumentů	X	X
   I/8.	Složení etické komise	doložení, že etická komise je ustavena v souladu se zásadami správné klinické praxe	X
   I/9.	Povolení Ústavu či doklad o ohlášení	doložení souhlasu Ústavu či včasného ohlášení	X	X
   I/10.	Životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných spoluzkoušejících	doložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnocení	X	X
   I/11.	Normální hodnoty/rozmezí pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokolu	doložení normálních hodnot a/nebo rozmezí pro použitá vyšetření	X	X
   I/12.	Doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)	doložení kompetentnosti zařízení, provádějícího požadované zkoušky a spolehlivosti výsledků		X
   I/13.	Vzorek označení obalu hodnoceného přípravku	doložení souladu s požadavky na údaje na obalu a vhodnosti návodu k použití pro subjekty hodnocení		X
   I/14.	Instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály	doložení instrukcí potřebných k zajištění vhodného uchovávání, balení, vydávání a likvidace hodnocených přípravků a dalších materiálů	X	X
   I/15.	Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů	doložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnost	X	X
   I/16.	Atesty dodaných hodnocených přípravků	doložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studii		X
   I/17.	Postupy rozkódování pro zaslepené studie	doložení jak odhalit, v případě nutnosti, totožnost zaslepeného přípravku bez porušení zaslepení hodnocených přípravků pro ostatní subjekty hodnocení	X	X
   I/18.	Postup randomizace	doložení postupu pro randomizaci subjektů hodnocení		X
   I/19.	Zpráva monitora před zahájením klinického hodnocení	doložení, že místo je vhodné pro klinické hodnocení (může být spojeno s bodem 20)		X
   I/20.	Zpráva monitora při zahájení klinického hodnocení	doložení, že zkoušející a osoby podílející se na provádění klinického hodnocení byli proškoleni o provádění klinického hodnocení	X	X

1. II. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I.)

   Příloha č. 3 Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné klinické praxe a požadavků právních předpisů

   číslo	Název dokumentu	Účel dokumentu	Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení	Uloženo u zadavatele
   II/1.	Dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího	doložení, že zkoušejícímu jsou včas poskytovány nové informace	X	X
   II/2.	Všechny změny protokolu, případně jeho doplňků, záznamů subjektů hodnocení, písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací a reklamních materiálů	doložení změn uvedených dokumentů, vztahujících se ke klinickému hodnocení, provedených v průběhu hodnocení	X	X
   II/3.	Souhlas etické komise (opatřený datem) s doplňky protokolu, se změnami písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací včetně reklamních materiálů, případnými dalšími předloženými dokumenty a zápis o prověření průběhu klinického hodnocení etickou komisí	doložení, že doplňky a změny posoudila etická komise a vydala s nimi souhlas; identifikace čísel verzí a dat dokumentů	X	X
   II/4.	Ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Ústavu	doložení včasného ohlášení Ústavu	X	X
   II/5.	Životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejících	doložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnocení a lékařskému dohledu	X	X
   II/6.	Dodatky a změny normálních hodnot/rozmezí hodnot pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokolu	doložení normálních hodnot a/nebo rozmezí vyšetření, které byly změněny v průběhu klinického hodnocení	X	X
   II/7.	Dodatky a změny dokladu o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)	doložení, že výsledky zkoušek zůstávají věrohodné v celém průběhu klinického hodnocení		X
   II/8.	Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů	doložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnost	X	X
   II/9.	Atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků	doložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studii		X
   II/10.	Zprávy monitora	doložení návštěv a nálezů monitora v místě hodnocení		X
   II/11.	Komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení, tj. dopisy, zápisy z jednání, zápisy telefonních hovorů	doložení všech dohod nebo podstatných jednání, týkajících se klinického hodnocení, porušení protokolu, nápravných opatření, vedení studie, hlášení nežádoucích příhod/účinků	X	X
   II/12.	Podepsané písemné informované souhlasy subjektů hodnocení	doložení, že souhlas subjektů hodnocení byl získán v souladu se zásadami správné klinické praxe a protokolem a je datován před začleněním subjektu do klinického hodnocení a že subjekty hodnocení nemají námitky proti zpřístupnění potřebných údajů	X
   II/13.	Zdrojové dokumenty	doložení existence subjektů, dosvědčení integrity sebraných dat, zahrnuje původní dokumenty vztahující se ke studii, k léčbě a předchorobí subjektů hodnocení	X
   II/14.	Záznamy subjektů hodnocení, vyplněné, podepsané a opatřené datem	doložení, že zkoušející nebo jím pověřená osoba správně zaznamenala a potvrdila pozorování	X kopie	X originál
   II/15.	Dokumentování oprav v záznamech subjektů hodnocení	doložení všech změn, doplnění nebo oprav provedených v CRF po zápisu údaje	X kopie	X originál
   II/16.	Oznámení o závažné nežádoucí příhodě zachycené zkoušejícím a další informace o bezpečnosti hodnocených léčivých přípravků poskytnuté zadavateli	doložení splnění ustanovení § 10 této vyhlášky	X	X
   II/17.	Oznámení závažných neočekávaných nežádoucích účinků zadavatelem Ústavu a etické komisi a další informace o bezpečnosti	doložení splnění ustanovení § 58 zákona		X
   II/18.	Oznámení informací o bezpečnosti zadavatelem zkoušejícím	doložení splnění ustanovení § 56 zákona	X	X
   II/19.	Zprávy o průběhu klinického hodnocení, předkládané etické komisi a Ústavu	doložení splnění ustanovení § 15 této vyhlášky	X	X
   II/20.	Postup zařazování subjektů hodnocení do prvotního výběru	doložení identifikace subjektů zařazených do prvotního výběru	X	X
   II/21.	Seznam identifikačních kódů subjektů hodnocení	doložení, že zkoušející vede důvěrný seznam jmen všech subjektů s přiřazením identifikačních kódů subjektů hodnocení, který umožňuje zkoušejícímu zjistit totožnost kteréhokoliv subjektu	X
   II/22.	Postup zařazování subjektů do klinického hodnocení	doložení postupného zařazování subjektů podle identifikačních kódů	X
   II/23.	Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení	doložení, že hodnocené přípravky byly použily podle protokolu	X	X
   II/24.	Podpisové vzory	doložení podpisů a paraf všech osob oprávněných zapisovat a/nebo opravovat údaje v záznamech subjektů hodnocení	X	X
   II/25.	Záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávají	doložení označení uchovávaných vzorků a místa, kde jsou uloženy, pokud by bylo třeba opakovat analýzu	X	X

1. III. Dokumenty uchovávané po ukončení klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I a ad II)

   Příloha č. 3 Základní dokumenty, které slouží k prokázání dodržování zásad správné klinické praxe a požadavků právních předpisů

   číslo	Název dokumentu	Účel dokumentu	Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení	Uloženo u zadavatele
   III/1.	Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení	doložení, že hodnocené přípravky byly použity podle protokolu, doložení konečné dopočitatelnosti hodnocených přípravků dodaných do místa hodnocení, vydaných subjektům a vrácených zadavateli	X	X
   III/2.	Dokumentace o likvidaci hodnocených přípravků	doložení likvidace nepoužitých hodnocených přípravků, provedené zadavatelem nebo přímo v místě hodnocení	X (je-li likvidováno v místě hodnocení)	X
   III/3.	Úplný seznam identifikačních kódů subjektů hodnocení	umožnění identifikace všech subjektů zařazených do studie v případě, že je požadováno následné sledování, seznam se udržuje důvěrným způsobem po dohodnutou dobu	X
   III/4.	Potvrzení o vykonaném auditu	doložení, že byl proveden audit		X
   III/5.	Závěrečná zpráva monitora o ukončení klinického hodnocení	doložení, že byly provedeny všechny činnosti požadované pro ukončení klinického a že kopie základních dokumentů jsou uloženy na příslušných místech		X
   III/6.	Identifikace způsobu léčby jednotlivých subjektů hodnocení a dokumentace o rozkódování	dokumenty vrácené zadavateli k doložení všech rozkódování, ke kterým došlo		X
   III/7.	Zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zadavatelem etické komisi a Ústavu	doložení ukončení klinického hodnocení a splnění ustanovení § 56 zákona	X
   III/8.	Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení	doložení výsledků a interpretace klinického hodnocení		X

Příloha č. 4

Soubor informací pro zkoušejícího

Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje nejméně následující údaje o hodnoceném léčivém přípravku (případně hodnocených léčivých přípravcích) v uvedeném členění. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčivého přípravku nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího.

1. 1. Obsah
2. 2. Stručný souhrn

   V rozsahu nejvýše dvou stran uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčivého přípravku.

1. 3. Úvod

   Obsahuje chemický název hodnoceného léčivého přípravku, a jestliže existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčivého přípravku ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace.

1. 4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení

   Uvádí se popis léčivé látky či léčivých látek obsažených v hodnoceném přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivým přípravkem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy.

1. 5. Neklinické studie

   Souhrnným způsobem (přednostně ve formě tabulek) se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických, farmakokinetických a metabolických studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku a možným nežádoucím účinkům u člověka, živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení, počet a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky ve vhodném přepočtu (např. mg/kg, mg/m²), intervaly dávkování, způsob podání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčivého přípravku. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinků a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější nálezy z neklinických studií a jejich vztah k člověku. Porovnávají se zjištěné účinné a netoxické dávky u téhož druhu zvířat (terapeutický index) a vztah těchto informací k navrhovanému dávkování u člověka.

1. 5.1 Preklinická farmakologie

   Obsahuje souhrn farmakologických vlastností hodnoceného léčivého přípravku, případně jeho významných metabolitů sledovaných u zvířat. Zahrnuje studie, které hodnotí potenciální léčebné účinky (např. model účinnosti, vazbu na receptory a specifičnost), a studie hodnotící bezpečnost (např. speciální studie pro zjištění dalších farmakologických účinků).

1. 5.2 Farmakokinetika a metabolismus léčivého přípravku u zvířat

   Uvede se souhrn farmakokinetiky, biologické transformace a distribuce hodnoceného léčiva u všech studovaných druhů. Hodnotí se absorpce, místní a systémová biologická dostupnost léčiva a jeho metabolitů a vztah k farmakologickým a toxikologickým nálezům u zvířecích druhů.

1. 5.3 Toxikologie

   Souhrn toxikologických účinků na různých druzích zvířat zjištěných ve studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, studiích karcinogenity, zvláštních studiích (např. dráždivosti či senzibilizace), reprodukční toxicity a genotoxicity (mutagenity).

1. 6. Účinky u člověka

   Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčivého přípravku u člověka zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, bezpečnost, účinnost a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi.

1. 6.1 Farmakokinetika a metabolismus léčivého přípravku u člověka

   Souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného léčivého přípravku zahrnující farmakokinetiku (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologickou dostupnost při použití dané lékové formy (absolutní a/nebo relativní), skupiny populace (např. pohlaví, věk, orgánová dysfunkce), interakce (např. vzájemné interakce s jinými přípravky a potravinami) a další farmakokinetické údaje.

1. 6.2 Bezpečnost a účinnost

   Souhrn informací o bezpečnosti, farmakodynamice, účinnosti a závislosti odpovědi na výši podané dávky hodnoceného léčivého přípravku, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak u nemocných. V případě většího počtu klinických hodnocení, lze uvést přehledný souhrn účinnosti a bezpečnosti v jednotlivých hodnoceních podle indikace u různých skupin populace, přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení. Uvedou se významné rozdíly v charakteru a výskytu nežádoucích účinků u všech indikací nebo skupin populace, dále možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivým přípravkem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčivého přípravku.

1. 6.3 Zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi

   Uvedou se země, ve kterých je hodnocený léčivý přípravek registrován nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).

1. 7. Závěr

   Celkové zhodnocení neklinických a klinických údajů o hodnoceném léčivém přípravku získaných z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí účinky hodnoceného léčivého přípravku nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.

Příloha č. 5

Farmaceutické údaje o hodnocených léčivých přípravcích předkládané s žádostí o povolení klinického hodnocení

1. (zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)
2. 1. Přípravky neregistrované
   1. a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly),
   2. b) úplné kvantitativní i kvalitativní složení přípravku,
   3. c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci,
   4. d) jméno a adresa výrobce provádějícího konečné propouštění přípravku,
   5. e) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčivého přípravku (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či povolení k výrobě léčivých přípravků pro klinická hodnocení s uvedením povolených činností,
   6. f) údaje o účinné látce/účinných látkách:
      1. – chemický název a vzorec,
      2. – jméno a adresa všech výrobců s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci,
      3. – specifikace účinné látky,
      4. – kontrolní analytické metody,
      5. – analytický certifikát alespoň jedné šarže léčivé látky,
      6. – v případě látky neuvedené v Evropském, Americkém či Japonském lékopise, ani v lékopise některé ze členských zemí EU dále:
         1. – průkaz totožnosti a struktury, charakterizace nečistot,
         2. – schéma syntézy s uvedením všech vstupních surovin, rozpouštědel a katalyzátorů,
         3. – analytické výsledky šarží použitých pro preklinické studie a předchozí klinické studie,
         4. – analytické výsledky šarží zamýšlených pro použití v klinické studii,
      1. – údaje o stabilitě ve formě výsledků stabilitních studií,
   1. g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění, případně inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení),
   2. h) specifikace přípravku,
   3. i) kontrolní analytické metody pro přípravek,
   4. j) analytické certifikáty,
   5. k) popis vnitřního obalu,
   6. l) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání,
   7. m) doklady o zabezpečení přípravku vůči riziku přenosu BSE/TSE.

      Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčivého přípravku, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky; konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici subjektů hodnocení s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.

1. 2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže lékové formě, síle a velikosti balení
   1. a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení,
   2. b) název léčivé látky (popřípadě látek), seznam všech pomocných látek,
   3. c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice,
   4. d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku, kdy byl přípravek v této zemi zaregistrován, a registrační číslo přípravku.

Příloha č. 6

Zpráva o průběhu klinického hodnocení

Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

1. a) popis současného stavu klinického hodnocení, stručný popis dosavadního průběhu klinicko hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení v České republice, počet zařazených pacientů v České republice,
2. b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčivých přípravků, nové poznatky o hodnocených léčivých přípravcích ve vztahu k jejich bezpečnosti a účinnosti,
3. c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, například zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení,
4. d) informace o vykonaných auditech.

Příloha č. 7

Roční zpráva o bezpečnosti

1. Roční zpráva o bezpečnosti obsahuje následující údaje v tomto členění:
2. 1. Zpráva o bezpečnosti subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení

   V této části zadavatel poskytne ucelenou analýzu bezpečnosti a hodnocení rizika a přínosu. Hodnocení by mělo obsahovat všechny nové známé informace vztahující se k bezpečnosti hodnoceného léčivého přípravku a jejich kritickou analýzu s ohledem na možný vliv na subjekty hodnocení zařazené do klinického hodnocení, a to informace, které nejsou uvedeny v souhrnu informací pro zkoušejícího nebo souhrnu údajů o přípravku. Při vyhodnocení je třeba brát v úvahu následující skutečnosti:

   1. a) dávkování léčivého přípravku, doba účinku, trvání léčby,
   2. b) reverzibilita nastalých změn,
   3. c) popis dříve nezaznamenané toxicity u subjektů,
   4. d) zvýšení četnosti, tedy frekvence toxicity,
   5. e) došlo-li ke změnám předávkováním nebo v průběhu léčby,
   6. f) možnosti interakce či vazby na jiné rizikové faktory,
   7. g) jakékoli specifické informace vztahující se k určitým populačním skupinám, např. staří lidé, děti nebo jinak vymezené rizikové skupiny,
   8. h) pozitivní a negativní poznatky vztahující se k těhotenství či kojení,
   9. i) zneužívání léčivého přípravku,
   10. j) rizika spojená se studijními nebo diagnostickými postupy v průběhu klinického hodnocení.

   Zpráva uvádí také významné/podpůrné výsledky z neklinických studií a jiné poznatky o hodnoceném léčivém přípravku (např. spontánní hlášení, literární zdroje), které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů, včetně opatření doporučených k minimalizaci rizika. Na závěr tohoto oddílu je třeba uvést podrobnou rozvahu se zdůvodněním, proč je či není třeba provádět následující opatření: doplnění protokolu, dodatky nebo aktualizace Informací pro pacienta a Informovaného souhlasu, změny příbalové informace či Souboru informací pro zkoušejícího. Roční zpráva o bezpečnosti nenahrazuje dodatky k protokolu.

1. 2. Seznam všech podezření na závažné nežádoucí účinky včetně podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky v dané studii

   Tato část obsahuje zvláštní seznam všech hlášení podezření na závažné nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinického hodnocení. Seznam obsahuje podstatné informace, ale není třeba hlásit všechny podrobnosti obvykle zaznamenávané u jednotlivých případů. Došlo-li u jednoho subjektu k více nežádoucím účinkům z různých důvodů, je třeba je zaznamenat jako samostatné zprávy, subjekt tak může být uveden v seznamu víckrát. Jednotlivá hlášení jsou uvedena v tabulce odděleně podle standardní orgánové systémové klasifikace a uvádí údaje podle výše uvedeného doporučení. Jeden seznam je vypracován pro každé klinické hodnocení; může obsahovat oddělené seznamy pro jednotlivé hodnocené léčivé přípravky (testovaný léčivý přípravek, srovnávací léčivý přípravek, placebo) nebo i seznamy pro různé lékové formy, různé indikace apod.

1. 3. Souhrnná tabulka podezření na závažné nežádoucí účinky

   Souhrnná tabulka závažných nežádoucích účinků by měla obsahovat počty všech hlášení jednotlivých příznaků, symptomů a nebo diagnóz pro všechny subjekty hodnocení a to samostatně pro:

   1. a) každý orgánový systém, kterého se hlášení týkají,
   2. b) jednotlivé typy nežádoucích účinků,
   3. c) každé léčebné rameno klinického hodnocení (např. testovaný léčivý přípravek, placebo, srovnávací léčivý přípravek).
      Neočekávané nežádoucí účinky se v tabulce zřetelně označí.

Příloha č. 8

Informace o ukončení, přerušení či předčasném ukončení klinického hodnocení

Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje identické údaje jako informace o přerušení či předčasném ukončení v následujícím uspořádání:

1. a) popis proběhlého klinického hodnocení, seznam míst hodnocení a zkoušejících v České republice, celkový počet subjektů hodnocení v České republice, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie,
2. b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, informaci o bezpečnosti a sledovaných parametrech účinnosti, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení, včetně informace o místě, kde bude dostupná souhrnná zpráva po jejím vypracování,
3. c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, informaci o zásazích etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení,
4. d) prohlášení o vykonaných auditech zadavatele.
5. V případě přerušení či předčasného ukončení klinického hodnocení obsahuje informace navíc zdůvodnění a popis způsobu provedení, včetně zajištění další léčby subjektů hodnocení.

Příloha č. 9

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení

1. Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení obsahuje následující údaje v uvedeném členění.
2. 1. Titulní strana

   Zde se uvede název klinického hodnocení, název či kód hodnoceného léčivého přípravku, na kterou indikaci bylo klinické hodnocení zaměřeno, velmi stručná charakteristika klinického hodnocení, není-li zřejmá z názvu, název zadavatele, číslo protokolu, fáze klinického hodnocení, datum zahájení, datum předčasného ukončení (jestliže připadá v úvahu), datum ukončení, jméno hlavního či koordinujícího zkoušejícího či odpovědného lékařského představitele zadavatele, jméno odpovědného představitele zadavatele a kontaktní adresy pro případ dotazů ke zprávě, prohlášení o provedení klinického hodnocení v souladu se zásadami správné klinické praxe a datum vypracování souhrnné zprávy.

1. 2. Souhrn

   Stručně se popíše klinické hodnocení a uvedou se jeho výsledky.

1. 3. Obsah souhrnné zprávy

   Uvede se stránkování všech součástí zprávy, včetně dodatků a tabulek.

1. 4. Seznam zkratek a definic použitých termínů

   Vysvětlí se zkratky a termíny podstatné pro porozumění zprávě.

1. 5. Etika provádění klinického hodnocení
2. 5.1 Etické komise: doloží se, že klinické hodnocení včetně všech změn probíhalo se souhlasem příslušných etických komisí; přiloží se seznam těchto komisí.
3. 5.2 Průběh studie v souladu s etickými zásadami: potvrdí se, že studie proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace.
4. 5.3 Informace subjektu hodnocení a informovaný souhlas s účastí ve studii: uvede se jak a kdy byl získán informovaný souhlas subjektů hodnocení; přiloží se písemné informace pro subjekty hodnocení a vzor písemného informovaného souhlasu.
5. 6. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení

   Stručně se popíše rozdělení jednotlivých funkcí a činností podstatných pro návrh, průběh, kontrolu a vyhodnocení studie. Přiloží se seznam zkoušejících v jednotlivých místech hodnocení spolu s jejich životopisy či údaji o kvalifikaci; dále se přiloží obdobný seznam osob, které se významně podílely na provádění klinického hodnocení. V případě rozsáhlých klinických hodnocení se uvedou pouze nejpodstatnější údaje.

1. 7. Úvod

   Uvede se stručně začlenění klinického hodnocení do celkového kontextu vývoje léčivého přípravku, uvedou se základní charakteristiky klinického hodnocení (například zdůvodnění, cíle, cílová populace, primární vyhodnocované parametry). Uvedou se předpisy či doporučení kontrolních úřadů, které byly vzaty v úvahu při sestavování plánu klinického hodnocení.

1. 8. Cíle klinického hodnocení

   Uvedou se cíle klinického hodnocení.

1. 9. Výzkumný plán
2. 9.1 Popis plánu studie
3. 9.2 Diskuse o plánu studie, včetně výběru kontrolní skupiny
4. 9.3 Výběr populace pro klinické hodnocení
5. 9.3.1 Kritéria pro zařazení
6. 9.3.2 Kritéria pro vyřazení
7. 9.3.3 Vyloučení pacientů z léčby nebo hodnocení
8. 9.4 Lékařská péče o subjekty hodnocení
9. 9.4.1 Podávaná léčba
10. 9.4.2 Identita hodnocených léčivých přípravků
11. 9.4.3 Metoda rozdělení pacientů do léčebných skupin
12. 9.4.4 Výběr dávek v průběhu studie
13. 9.4.5 Výběr a časování dávek pro každého pacienta
14. 9.4.6 Zaslepení
15. 9.4.7 Předchozí a souběžná terapie
16. 9.4.8 Dodržování léčebného režimu
17. 9.5 Proměnné charakterizující účinnost a bezpečnost
18. 9.5.1 Stanovení účinnosti a bezpečnosti, vývojový diagram
19. 9.5.2 Vhodnost metod měření
20. 9.5.3 Primární proměnné charakterizující účinnost
21. 9.5.4 Měření koncentrace léčiva
22. 9.6 Zabezpečování jakosti údajů
23. 9.7 Statistické metody plánované v protokolu a určení velikosti vzorku
24. 9.7.1 Statistické a analytické plány
25. 9.7.2 Určení velikosti vzorku
26. 9.8 Změny postupu ve studii nebo plánované analýze
27. 10. Pacienti zahrnutí do studie
28. 10.1 Evidence pacientů
29. 10.2 Odchylky od protokolu
30. 11. Hodnocení účinnosti
31. 11.1 Analyzované soubory údajů
32. 11.2 Demografické a jiné základní charakteristiky
33. 11.3 Měření kompliance léčby
34. 11.4 Výsledky hodnocení účinnosti a údaje o pacientech v tabulkové podobě
35. 11.4.1 Analýza účinnosti
36. 11.4.2 Statistické a analytické náležitosti
37. 11.4.2.1 Úpravy kovariát
38. 11.4.2.2 Ošetření případu předčasného ukončení účasti ve studii a chybějících údajů
39. 11.4.2.3 Průběžná analýza a monitoring údajů
40. 11.4.2.4 Multicentrické studie
41. 11.4.2.5 Mnohonásobné porovnávání (multiplicita)
42. 11.4.2.6 Použití „účinnostní podskupiny“ pacientů
43. 11.4.2.7 Studie prokazující rovnocennost prováděné s aktivní kontrolní skupinou
44. 11.4.2.8 Rozbor podskupin
45. 11.4.3 Tabulky pro zápis údajů individuální odezvy
46. 11.4.4 Dávkování léku, koncentrace léku a vztahy k odpovědi na léčbu
47. 11.4.5 Interakce léčivo - léčivo a léčivo - onemocnění
48. 11.4.6 Grafické znázornění informací získaných z tabulek údajů o jednotlivých pacientech
49. 11.4.7 Shrnutí účinnosti léčivého přípravku
50. 12. Hodnocení bezpečnosti
51. 12.1 Délka vystavení hodnocenému léčivému přípravku
52. 12.2 Nežádoucí příhody
53. 12.2.1 Stručné shrnutí nežádoucích příhod
54. 12.2.2 Zápis nežádoucích příhod
55. 12.2.3 Analýza nežádoucích příhod
56. 12.2.4 Seznam nežádoucích příhod u pacientů
57. 12.3 Úmrtí jiné závažné a ostatní významné nežádoucí příhody
58. 12.3.1 Seznam úmrtí a jiných závažných a ostatních významných nežádoucích příhod
59. 12.3.1.1 Úmrtí
60. 12.3.1.2 Jiné závažné nežádoucí příhody
61. 12.3.1.3 Ostatní významné nežádoucí příhody
62. 12.3.2 Kazuistiky - úmrtí, jiné závažné a ostatní jinak významné nežádoucí příhody
63. 12.3.3 Analýza a prodiskutování úmrtí a jiných závažných nežádoucích příhod
64. 12.4 Klinické laboratorní hodnocení
65. 12.4.1 Laboratorní vyšetření jednotlivých pacientů (16.2.8) a všechny abnormální laboratorní hodnoty (14.3.4)
66. 12.4.2 Vyhodnocení všech laboratorních parametrů
67. 12.4.2.1 Laboratorní hodnoty v časovém průběhu
68. 12.4.2.2 Změny laboratorních hodnot u jednotlivých pacientů
69. 12.4.2.3 Individuální klinicky významné abnormality
70. 12.5 Vitální příznaky, fyzikální nálezy a jiná pozorování spojená s bezpečností
71. 12.6 Vyhodnocení bezpečnosti
72. 13. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr
73. 14. Tabulky a grafy údajů ze studie, ale neobsažené v textu
74. 14.1 Demografické údaje
75. 14.2 Údaje o účinnosti léčivého přípravku
76. 14.3 Údaje o bezpečnosti
77. 14.3.1 Zápis nežádoucích příhod
78. 14.3.2 Seznam úmrtí a jiných závažných a významných nežádoucích příhod
79. 14.3.3 Kazuistiky - úmrtí a jiné závažné a jinak významné nežádoucí příhody
80. 14.3.4 Seznam abnormálních laboratorních hodnot (každého pacienta)
81. 15. Seznam použitých materiálů
82. 16. Dodatky
83. 16.1 Informace o studii
84. 16.1.1 Protokol a dodatky k protokolu
85. 16.1.2 Vzor záznamu subjektu hodnocení
86. 16.1.3 Seznam etických komisí, které se vyjadřovaly ke klinickému hodnocení, písemná informace pro pacienta a text informovaného souhlasu
87. 16.1.4 Seznam a popis zkoušejících a ostatních důležitých účastníků studie, včetně stručného životopisu a nebo ekvivalentní přehled praxe a zkušeností důležitých pro provádění studie
88. 16.1.5 Podpisy hlavního nebo koordinujícího zkoušejícího
89. 16.1.6 Seznam pacientů, kterým byl podáván hodnocený léčivý přípravek ze specifických šarží, jestliže bylo užito více než jedné
90. 16.1.7 Randomizační schéma a kódy, umožňující identifikaci subjektů hodnocení a příslušné léčby
91. 16.1.8 Osvědčení o auditech
92. 16.1.9 Dokumentace statistických postupů
93. 16.1.10 Dokumentování laboratorních standardizačních metod a postupy jištění jakosti, byly-li použity
94. 16.1.11 Publikace vzniklé na podkladě klinického hodnocení
95. 16.1.12 Důležité publikace zmíněné ve zprávě
96. 16.2. Seznam pacientů
97. 16.2.1 Pacienti, kteří přerušili klinické hodnocení
98. 16.2.2 Odchylky od protokolu
99. 16.2.3 Pacienti vyloučení z analýzy účinnosti
100. 16.2.4 Demografické údaje
101. 16.2.5 Kompliance a nebo údaje o koncentraci léčiva, jsou-li k dispozici
102. 16.2.6 Údaje o účinku léčivého přípravku na jednotlivé pacienty
103. 16.2.7 Seznam nežádoucích příhod každého pacienta
104. 16.2.8 Výčet individuálních laboratorních výsledků každého pacienta, jestliže je požadován kontrolním úřadem
105. 16.3 Individuální záznamy subjektů hodnocení
106. 16.3.1 Záznamy subjektů hodnocení o úmrtí, jiných závažných nežádoucích příhod a vyřazení z důvodu nežádoucí příhody
107. 16.3.2 Ostatní předložené záznamy subjektů hodnocení
108. 16.4 Seznam údajů jednotlivých pacientů

Příloha č. 10

Činnost monitora klinického hodnocení

1. 1. Monitor prověřuje místo klinického hodnocení před jeho zahájením, v průběhu a po jeho ukončení.
2. 2. Monitor zajišťuje v souladu s požadavky zadavatele, že klinické hodnocení je řádně prováděno a dokumentováno prostřednictvím následujících činností týkajících se klinického hodnocení a místa jeho provádění:
   1. a) spojení mezi zadavatelem a zkoušejícím,
   2. b) ověřuje, zda ve vztahu k danému klinickému hodnocení
      1. 1. zkoušející má odpovídající kvalifikaci a podmínky pro provádění klinického hodnocení,
      2. 2. zařízení, včetně laboratoří, vybavení a personálu je odpovídající pro bezpečné a řádné provádění klinického hodnocení,
   1. c) ověřuje pro hodnocená léčivý přípravek, zda
      1. 1. doba a podmínky uchovávání jsou přijatelné a zda jsou zásoby v průběhu hodnocení dostatečné,
      2. 2. hodnocené léčivé přípravky jsou poskytovány pouze subjektům, kterým mají být podávány a v dávkách určených protokolem,
      3. 3. subjekty hodnocení jsou patřičně poučeny o správném užívání, zacházení, uchovávání a vracení hodnocených léčivých přípravků,
      4. 4. přejímání, používání a vracení hodnocených léčivých přípravků v místě hodnocení je odpovídajícím způsobem kontrolováno a dokumentováno,
      5. 5. zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivými přípravky v místě hodnocení je v souladu s příslušnými právními předpisy a požadavky zadavatele,
   1. d) ověřuje, zda zkoušející dodržuje schválený protokol a případně i všechny jeho schválené dodatky,
   2. e) ověřuje, zda byl získán písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení před jeho zařazením do klinického hodnocení,
   3. f) zajišťuje, že zkoušející obdrží poslední verzi Souboru informací pro zkoušejícího, všechny dokumenty a všechny náležitosti potřebné pro provádění klinického hodnocení řádně a v souladu s právními předpisy,
   4. g) zajišťuje, že zkoušející a jeho spolupracovníci jsou náležitě informováni o klinickém hodnocení,
   5. h) ověřuje, zda zkoušející a jeho spolupracovníci vykonávají v rámci klinického
   6. i) hodnocení specifikované funkce v souladu s protokolem nebo písemnou dohodou mezi zadavatelem a zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a že nepřenesli tyto funkce na neoprávněné osoby,
   7. j) ověřuje, zda zkoušející zařazuje do klinického hodnocení pouze způsobilé subjekty a sleduje nábor subjektů do hodnocení,
   8. k) ověřuje, zda zdrojové dokumenty či jiné záznamy z klinického hodnocení jsou správné, úplné, aktuální a správně uchovávané,
   9. l) ověřuje, zda zkoušející poskytne všechny požadované zprávy, ohlášení, žádosti a podklady a zda tyto dokumenty jsou správné, úplné, čitelné, opatřené datem a identifikovatelné podle klinického hodnocení a zda jsou vyhotoveny včas,
   10. m) kontroluje a vzájemně porovnává správnost a úplnost údajů v záznamech subjektů hodnocení, zdrojových dokumentech a dalších záznamech vztahujících se ke klinickému hodnocení.

1. 3. Monitor ověřuje například, zda:
   1. a) údaje požadované protokolem jsou správně zaznamenávány do záznamů subjektu hodnocení a jsou v souladu se zdrojovými dokumenty,
   2. b) všechny změny dávkování a nebo léčby jsou řádně dokumentovány pro každý subjekt hodnocení,
   3. c) nežádoucí příhody, doplňková či průvodní léčba a souběžná onemocnění jsou zaznamenávána do záznamů subjektu hodnocení v souladu s protokolem,
   4. d) v záznamech subjektu hodnocení jsou zaznamenány i kontrolní návštěvy, které subjekt hodnocení nevykonal, testy, které nebyly provedeny a vyšetření, která nebyla uskutečněna,
   5. e) všechna vyřazení a odstoupení zařazených subjektů z klinického hodnocení jsou zaznamenávána a vysvětlena v záznamech subjektů hodnocení.

1. 4. Monitor informuje zkoušejícího o všech chybách, opomenutích či nečitelnosti zápisů v záznamech subjektu hodnocení a zajistí, že příslušné opravy, doplnění či zrušení zápisu jsou provedeny, označeny datem, vysvětleny a podepsány zkoušejícím nebo tím jeho spolupracovníkem v klinickém hodnocení, který je oprávněn provádět změny v záznamech subjektu hodnocení pro zkoušejícího. Toto oprávnění je doloženo.
2. 5. Monitor prověřuje, zda všechny nežádoucí příhody jsou řádně hlášeny v termínech požadovaných správnou klinickou praxí, protokolem, etickou komisí, zadavatelem a příslušnými právními předpisy.
3. 6. Monitor prověřuje, zda zkoušející uchovává základní dokumenty.
4. 7. Monitor sděluje zkoušejícímu odchylky od protokolu, standardních pracovních postupů, správné klinické praxe a požadavků kontrolních úřadů a provede opatření k zabránění opakovaného výskytu zjištěných odchylek.
5. 8. Monitor postupuje podle písemných standardních pracovních postupů stanovených zadavatelem pro monitorování daného klinického hodnocení.
6. 9. Monitor předkládá zadavateli písemnou zprávu o každé návštěvě místa hodnocení a komunikaci vztahující se k danému klinickému hodnocení, která obsahuje:
   1. a) datum, místo hodnocení, jméno monitora a jméno zkoušejícího, případně dalších kontaktovaných osob,
   2. b) souhrn o tom, co monitor kontroloval, a vyjádření monitora, týkající se významných zjištění, odchylek a nedostatků, závěrů, provedených nebo plánovaných opatření a nebo doporučených opatření k zajištění souladu.

1. 10. Zpráva monitora je posouzena zadavatelem a toto posouzení, jakož i zohlednění této zprávy, se zadavatelem dokumentuje.

Příloha č. 11

Protokol klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků

Protokol by měl zahrnovat následující údaje:

1. 1. Název studie.
2. 2. Identifikaci studie, která zahrnuje číslo protokolu, stav protokolu studie (tj. návrh, konečné znění, dodatek) a datem verze protokolu. Tyto údaje mají být umístěny na titulní straně.
3. 3. Účastníky studie zahrnující zkoušejícího, zadavatele a všechny další spolupracovníky odpovědné za hlavní aspekty studie včetně jejich kvalifikace, profesionálního profilu, adres, telefonních čísel příp. dalších údajů.
4. 4. Identifikaci míst jsou-li známa v době přípravy protokolu.
5. 5. Cíl / účel studie.
6. 6. Zdůvodnění popisující všechny informace pokud jsou relevantní pro porozumění účelu studie (dostupné preklinické nebo klinické údaje) a zdůvodňující provedení studie.
7. 7. Rozvrh (plán) studie uvádějící rozvrh klíčových momentů studie jako datum zahájení, období, ve kterém jsou podávány přípravky (hodnocený, kontrolní), doba sledování po podání, ochranná lhůta a datum ukončení studie.
8. 8. Uspořádání studie zahrnující celkové uspořádání studie (např. studii klinické terénní účinnosti s placebo kontrolami nebo náhodné uspořádání do bloků versus pozitivní kontrola, zaslepená studie) metodu náhodného výběru včetně přijatých postupů rozdělení zvířat do skupin včetně zdůvodnění, rozsah a metody zaslepování a jiné techniky redukující podjatost použitých postupů.
9. 9. Výběr a identifikace zvířat uvádějící specifikaci jejich zdroje, identifikační čísla, bližší údaje jako druh, věk, pohlaví, chovná kategorie, hmotnost, fyziologický stav a prognostické faktory.
10. 10. Kriteria pro začlenění/vyloučení a kriteria pro vyjmutí po začlenění do studie specifikující uvedené činnosti.
11. 11. Zacházení se zvířaty a ustájení zahrnující způsob ustájení zvířat ve studii, prostorové podmínky pro zvíře, mikroklimatické podmínky (vytápění,chlazení, větrání), přípustnou a nepřípustnou veterinární péči a léčbu, způsob krmení a napájení včetně přípravy a skladování krmiv, zásob, dostupnosti a kvality vody.
12. 12. Krmivo pro zvířata uvádějící nutriční potřebu sledovaných zvířat a přípravu krmiva podle těchto potřeb, jeho složení (krmivo, minerální a vitaminové doplňky, další aditiva) s výpočtem nutriční hodnoty pro všechna krmiva použitá ve studii, postupy pro vzorkování krmiv a následných analýz se stanovením kriterií pro určení, zda krmivo splňuje stanovené požadavky, krmný program a záznamy o předkládaném a odmítnutém množství krmiva.
13. 13. Hodnocený a kontrolní přípravek s jejich přesnou identifikací, aby bylo možné jednoznačně určit jejich složení, uvedením pokynů pro příp. další manipulací s nimi, specifikace balení a skladovacích podmínek. Je-li přípravek podáván v krmivu nebo ve vodě, popsat postup pro stanovení koncentrace včetně použité metody vzorkování a zkušebních metodik. Kontrolní přípravek identifikovat generickým nebo obchodním názvem, lékovou formou, složením, číslem šarže a datem exspirace a skladovat a používat ho v souladu s příbalovou informací.
14. 14. Aplikaci hodnoceného a kontrolního přípravku s odůvodněním použitého dávkování, popsáním dávkového režimu (způsob aplikace, místo aplikace, dávka a frekvence podávání), specifikací objektivních kriterií pro potenciální použití doprovodné léčby, popsáním opatření přijatých pro zajištění bezpečnosti personálu zacházejícího s těmito přípravky, uvedením opatření pro zajištění aplikace těchto přípravků v souladu s protokolem studie.
15. 15. Likvidaci s popsáním způsobu likvidace zvířat, produktů pocházejících od sledovaných zvířat a zbytků přípravků po ukončení studie, uvedením zacházení se zvířaty vyloučenými ze studie a stanovením podmínek pro použití poživatelných produktů od potraviny produkujících zvířat.
16. 16. Hodnocení účinnosti s popsáním účinků kterých má být dosaženo, způsobem jejich sledování a zaznamenávání, specifikováním načasování a frekvence pozorování, uvedením analýz a testů včetně doby a intervalů vzorkování a sladování vzorků, definováním vyhodnocovacího systému nezbytného pro objektivní zachycení cílové odezvy u sledovaných zvířat a pro vyhodnocení klinické odezvy a definováním metody pro vyhodnocení a výpočet účinku hodnoceného přípravku.
17. 17. Statistiku/biometriku s podrobným popsáním použitých statistických metod při hodnocení účinnosti přípravku včetně testovací hypotézy, stanovených parametrů, hladiny významnosti a statistického modelu.
18. 18. Záznamy s uvedením postupů zaznamenávání, zpracování, zacházení a uchovávání primárních údajů a dalších vyžadovaných dokumentů.
19. 19. Nežádoucí události s popsáním postupů při sledování zvířat s dostatečnou frekvencí pro zachycení nežádoucích událostí, uvedením vhodných opatření při jejich výskytu včetně možného porušení zaslepení za účelem vhodné léčby, zaznamenáním do dokumentace a oznámením zadavateli.
20. 20. Dodatky protokolu s uvedením všech standardních operačních postupů použitých ve studii týkajících se vedení, monitorování a záznamů, s kopiemi všech formulářů a záznamů použitých ve studii, a zahrnutím všech relevantních dodatků (informace poskytnuté chovatelem, instrukce personálu).
21. 21. Změny protokolu studie s poskytnutím instrukcí pro přípravu dodatků a záznamů odchylek od protokolu.
22. 22. Odkazy s uvedením citací relevantní literatury.

Příloha č. 12

Soubor informací pro zkoušejícího

V souboru informací pro zkoušejícího se uvedou následující údaje:

1. 1. jméno zadavatele a název hodnoceného léčivého přípravku,
2. 2. chemický název hodnoceného léčivého přípravku, a jestliže existuje, jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutická skupina,
3. 3. fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení s uvedením popisu léčivé látky obsažené v hodnoceném přípravku chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručného popisu jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivým přípravkem,
4. 4. neklinické studie týkající se výsledků farmakologických, toxikologických, farmakodynamických, farmakokinetických, metabolických a reziduálních studií, včetně použitých metodik hodnocení a interpretací nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku a možným nežádoucím účinkům na hodnocené zvíře, člověka a životní prostředí, porovnají se zjištěné účinné a netoxické dávky k navrhovanému dávkování. Všechny výsledky musí být spolehlivě a obecně platné. Klinikům musí být poskytnuta informace o terapeutickém potenciálu přípravku a o nebezpečích, která souvisejí s jeho použitím. V některých případech může být nutné uvést i metabolity výchozí složky, pokud představují riziko z hlediska reziduí. S vehikulem použitým v oblasti farmaceutického zájmu poprvé se zachází jako s aktivní složkou,
5. 5. z farmakologických ukazatelů se uvedou základní mechanizmy, kterými uplatňuje hodnocený léčivý přípravek svoje léčebné účinky, celkové farmakologické zhodnocení aktivní složky se zvláštním odkazem na možnost vedlejších účinků včetně vlivu způsobu aplikace, formulace apod. U kombinací se uvedou možná ovlivnění jednotlivých složek. Dále se uvedou údaje o farmakokinetice (včetně metabolismu, absorbce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologické dostupnosti při použití dané lékové formy (absolutní či relativní), údaje u různých skupin hodnocených zvířat (např. podle pohlaví, věku, orgánových dysfunkcí), interakce (např. interakce s jinými přípravky či vliv potravy) a případně další farmakokinetické údaje,
6. 6. z toxikologických ukazatelů se uvede toxicita jednotlivé dávky, toxicita opakované dávky, tolerance k hodnocenému druhu zvířat, vliv toxicity na reprodukci včetně teratogenního účinku, mutagenita a karcinogenita, imunotoxicita, mikrobiologické vlastnosti reziduí, vliv na člověka a životní prostředí,
7. 7. reziduální studie prokazující v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčivého přípravku nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v potravinách, které jsou od tohoto zvířete získány. Na jejich základě za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele, kvality potravin od ošetřených zvířat, nebo nesnázím v potravinářském průmyslu se stanoví reálné ochranné lhůty, které je nutno dodržovat.Souhrnným způsobem se uvede metabolismus a kinetika reziduí (farmakokinetika a deplece).Zmíní se analytické metody pro zjištění reziduí, které mají takovou citlivost, že umožňují s jistotou prokázat porušení úředně stanovených maximálních limitů reziduí,
8. 8. účinky hodnoceného léčivého přípravku na zvíře formou všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi. Dále se uvedou veškeré informace o bezpečnosti a závislosti na výši podané dávky hodnoceného léčivého přípravku, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních (na zdravých či nemocných zvířatech), uvede se přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení, možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivým přípravkem nebo s léčivy příbuznými a údaje o výskytu rezistencí organismů. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčivého přípravku,
9. 9. zkušenosti z používání hodnoceného léčivého přípravku v praxi v zemích, ve kterých je hodnocený léčivý přípravek registrován nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně použité lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků),
10. 10. závěrem se celkově zhodnotí neklinické a klinické údaje o hodnoceném léčivém přípravku získané z různých zdrojů za účelem poskytnutí zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí reakce hodnoceného léčivého přípravku nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.

Příloha č. 13

Soubor informací pro chovatele

V souboru informací pro chovatele se uvede:

1. 1. název léčivého přípravku a zadavatel,
2. 2. účel a cíl klinického hodnocení,
3. 3. rozsah pokusu včetně zahrnutých počtů zvířat, počtů aplikací a způsobu podání hodnoceného léčivého přípravku a celkové doby trvání klinického hodnocení,
4. 4. sledované laboratorní a klinické ukazatele včetně frekvence jejich sledování,
5. 5. ochranná lhůta, je-li vyžadována,
6. 6. povinnosti chovatele před, v průběhu a po ukončení klinického hodnocení (účast při výběru zvířat, zabezpečení zoohygienických podmínek, režimu krmení a napájení, sledování zdravotního stavu zvířat, vedení příslušných záznamů apod.),
7. 7. nezbytnost okamžitého hlášení odchylek zdravotního stavu a jiných nežádoucích průvodních jevů zkoušejícímu.

Příloha č. 14

Farmaceutické údaje o hodnocených veterinárních léčivých přípravcích

(vztahuje se na všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)

1. 1. Přípravky neregistrované
   1. a) název, léková forma, síla,
   2. b) úplné složení přípravku,
   3. c) jména a adresy všech výrobců podílejících se na jeho výrobě, příp. organizace provádějící zaslepení vzorků s uvedením jejich funkce ve výrobním procesu,
   4. d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčivého přípravku,
   5. e) údaje o účinné látce (látkách): chemický název a vzorec, jméno a adresa výrobce, jakostní kriteria v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném, průkaz totožnosti a struktury, kontrolní analytické metody, údaje o stabilitě, charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro použití v klinické studii,
   6. f) jakostní kriteria pro přípravek,
   7. g) stručný popis výroby,
   8. h) kontrolní analytické metody, u léčiv podávaných v krmivu i metody stanovení účinné látky v krmivu,
   9. i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky pro uchovávání.

      Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky. Konečné specifikace a kompletní údaje o substanci a přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje. Přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici hodnoceného zvířete s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.

1. 2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže lékové formě, síle a velikosti balení.
   1. a) název léková forma, síla, velikost balení,
   2. b) název účinné látky (látek),
   3. c) u přípravků registrovaných v České republice jméno, adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku,
   4. d) u přípravků registrovaných v jiných zemích jméno, adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku registrace a registračního čísla.

Příloha č. 15

Dokumenty dostupné pro klinické hodnocení veterinárních léčivých přípravků

1. 1. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení:
   1. a) schválený „Projekt pokusů“ podle zvláštních právních předpisů,
   2. b) soubor informací pro zkoušejícího,
   3. c) protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný zkoušejícím i zadavatelem a formuláře pro záznamy o hodnocených zvířatech,
   4. d) informace poskytnuté chovateli zvířat (poučení a případné další informace, reklamní materiály),
   5. e) finanční aspekty klinického hodnocení,
   6. f) doklad o pojištění zvířat,
   7. g) podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami,
   8. h) životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných spoluzkoušejících,
   9. i) doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace),
   10. j) vzorek označení obalu hodnoceného přípravku s označením „Pouze pro použití v klinickém hodnocení“ a „Jen pro zvířata“,
   11. k) instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály,
   12. l) záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů,
   13. m) atesty dodaných hodnocených přípravků,
   14. n) postupy rozkódování pro zaslepené studie,
   15. o) postup randomizace.

1. 2. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení:
   1. a) dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího,
   2. b) všechny změny protokolu, případě jeho doplňků, záznamů o hodnocených zvířatech, souhlas chovatele se změnami,
   3. c) ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Veterinárnímu ústavu,
   4. d) životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejících,
   5. e) dodatky a změny dokladů o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti nebo jiná validace),
   6. f) záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů,
   7. g) atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků,
   8. h) komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení (dopisy, zápisy z jednání, zápisy telefonních hovorů),
   9. i) zdrojové dokumenty,
   10. j) záznamy o hodnocených zvířatech,
   11. k) dokumentování oprav v záznamech o hodnocených zvířatech,
   12. l) záznam o všech zachycených nežádoucích účincích,
   13. m) zprávy o průběhu klinického hodnocení předkládané Veterinárnímu ústavu,
   14. n) záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat,
   15. o) postup zařazování zvířat do klinického hodnocení,
   16. p) doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení,
   17. q) podpisové vzory,
   18. r) záznamy o činnosti monitora,
   19. s) záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávají.

1. 3. Dokumenty dostupné po ukončení klinického hodnocení:
   1. a) doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení,
   2. b) záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat,
   3. c) potvrzení o vykonaném auditu, byl-li uskutečněn,
   4. d) identifikace způsobu léčby jednotlivých hodnocených zvířat a dokumentace o rozkódování,
   5. e) zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím nebo zadavatelem Veterinárnímu ústavu,
   6. f) doklad o likvidaci nepoužitých přípravků,
   7. g) souhrnná zpráva o klinickém hodnocení.

Příloha č. 16

Zpráva o průběhu klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků

Tato zpráva obsahuje následující údaje:

1. a) stručný popis dosavadního průběhu hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení a počtů zařazených zvířat,
2. b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčivých přípravků, zejména souhrn závažných neočekávaných nežádoucích účinků léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivých přípravcích ve vztahu k jejich účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí,
3. c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zásahy do průběhu klinického hodnocení včetně jejich původců,
4. d) informaci o činnosti monitora,
5. e) prohlášení o vykonaných auditech.

Příloha č. 17

Informace o ukončení klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků

Tato informace obsahuje následující údaje:

1. a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam zkoušejících a míst hodnocení, celkový počet hodnocených zvířat, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie,
2. b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení,
3. c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy do průběhu klinického hodnocení včetně uvedení jejich původců,
4. d) zprávu o činnosti monitora,
5. e) prohlášení o vykonaných auditech.

Příloha č. 18

Souhrnná zpráva studie

1. 1. Souhrnná zpráva studie je kompletní a obsáhlý popis studie napsaný po jejím ukončení. Zahrnuje popis materiálů a metod, prezentaci a hodnocení výsledků, statistické analýzy a kritické klinické, vědecké a statistické zhodnocení. Vypracovává se pro jakékoliv studie, ve kterých jsou zvířata léčena hodnoceným přípravkem a to bez ohledu byla-li studie dokončena podle plánu.
2. 2. Autorství. Souhrnná zpráva může být vypracována zadavatelem, zkoušejícím pro zadavatele nebo ve spolupráci obou. Všichni jednotlivci podílející se na její přípravě by měli být považováni za autory. Pokud se zkoušející vzdá autorství, měl by poskytnout autorům všechnu nutnou dokumentaci z místa, kde studii prováděl a podepsaný a datovaný dokument přiložený ke zprávě popisující poskytovanou dokumentaci a potvrzující správnost a úplnost dokumentů. Autoři musí zprávu datovat a podepsat s vědomím, že svými podpisy ručí, že všechny údaje jsou v souladu s protokolem studie, zásadami správné klinické praxe příp. dalšími požadavky, že všechna stanoviska jsou přesnou a úplnou prezentací výsledků studie a jsou plně podložena dokumentací studie.
3. 3. Obsah souhrnné zprávy studie:
4. 4. Název a identifikace studie.
5. 5. Cíle studie.
6. 6. Tituly, jména, kvalifikace a funkce všech účastníků studie.
7. 7. Uvedení místa studie.
8. 8. Klíčové údaje studie.
9. 9. Materiál a metody použité ve studii.
10. 10. Výběr a identifikace zvířat včetně jejich detailní charakteristiky, anamnézy, prodělané léčby stanovené diagnózy příp. preventivních opatření a podrobných kriterií pro zařazení a vyloučení zvířat ze studie s detailními informacemi o všech vyřazených zvířatech.
11. 11. Zacházení se zvířaty a ustájení s podrobným popisem ustájení, složení krmiva, použitými aditivy a detaily veškeré doprovodné léčby před, v průběhu a po ukončení aplikace hodnoceného a kontrolního přípravku a příp. interakcí.
12. 12. Likvidace zvířat s uvedením přehledu jejich likvidace a likvidace poživatelných produktů.
13. 13. Léčba s uvedením přesného složení hodnoceného přípravku včetně síly, čistoty a šarže nebo kódu, dávkování, způsobu a frekvence aplikace příp. speciálních opatření, detailních údajů o kontrolním přípravku se zdůvodněním jeho výběru, trvání léčby a doby pozorování a způsobu likvidace zbylých přípravků.
14. 14. Postupy studie uvádějící podrobný popis použitých metod včetně metod pro stanovení koncentrací v krmivu, vodě, tělních tekutinách a tkáních (je-li to předmětné).
15. 15. Statistické metody s uvedením jejich podrobného popisu.
16. 16. Výsledky a jejich hodnocení s uvedením podrobného popisu výsledků studie, příznivých i nepříznivých, včetně příslušných tabulek příp. grafů a přiměřených závěrů na základě každého individuálního případu nebo léčené skupiny.
17. 17. Administrativní a ověřovací úkony zahrnující popis postupů používaných k záznamům, zpracování, zacházení a uchovávání primárních údajů a jiné dokumentace studie, popis všech odchylek protokolu a jeho dodatků včetně hodnocení jejich vlivu na výstupy studie, popis okolností, které mohly ovlivnit kvalitu a integritu údajů, podrobný popis všech zachycených nežádoucích událostí včetně přijatých opatření a uvedení umístění všech dokumentů studie.
18. 18. Doplňující informace mohou být zahrnuté do zprávy jako přílohy: protokol studie, data kontrolních návštěv, certifikace auditů, doplňující zprávy (analytické, statistické apod.), kopie dokumentace studie.
19. 19. Dodatky ke zprávě jako opravy, výmazy, jiné úpravy by měly být ve formě autorského dodatku s jasným vyznačením, které části zprávy se to týká a signovány a datovány autorem. Drobné chyby (překlepy) mohou být vyznačeny přímo ve zprávě ve spojení s podpisem nebo parafou autora.