Platné znění

Vyhláška o registraci léčivých přípravků

ČÁST 3: ZKOUŠKY BEZPEČNOSTI A REZIDUÍ

Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 26 odst. 5 písm. i) bod 2 a 4 zákona se předkládají v souladu s následujícími požadavky.

  1. A. Zkoušky bezpečnosti

    KAPITOLA I: PROVÁDĚNÍ ZKOUŠEK

    Dokumentace týkající se bezpečnosti má prokázat:

    1. a) možnou toxicitu veterinárního přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nechtěné účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u zvířat; tyto účinky by měly být hodnoceny s ohledem na závažnost příslušných patologických stavů;
    2. b) možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku nebo látky v potravinách získaných z ošetřených zvířat pro člověka a problémy, které mohou tato rezidua působit při průmyslovém zpracování potravin;
    3. c) možná rizika, která mohou vznikat v důsledku vystavení lidí veterinárnímu přípravku, například při jeho podávání zvířeti;
    4. d) možná rizika pro životní prostředí vznikající v důsledku použití veterinárního přípravku.

    Veškeré výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kdykoliv je to na místě, použijí se při navrhování zkušebních metod a hodnocení výsledků matematické a statistické postupy. Dále se předloží informace o léčebném potenciálu přípravku a o rizicích spojených s jeho použitím.

    V některých případech může být nezbytné zkoušet metabolity původní látky, pokud tyto metabolity představují rezidua, která je nutno vzít v úvahu.

    S pomocnou látkou použitou v oblasti léčiv poprvé se musí zacházet jako s léčivou látkou.

    1. 1. Přesná identifikace přípravku a jeho léčivé látky či léčivých látek
      1. - mezinárodní nechráněný název (INN),
      2. - název podle Mezinárodní unie pro čistou a užitou chemii (IUPAC),
      3. - číslo CAS (Chemical Abstract Service),
      4. - léčebná, farmakologická a chemická klasifikace,
      5. - synonyma a zkratky,
      6. - strukturní vzorec,
      7. - molekulární vzorec,
      8. - molekulová hmotnost,
      9. - stupeň nečistoty,
      10. - kvalitativní a kvantitativní složení nečistot,
      11. - popis fyzikálních vlastností,
      12. - bod tání,
      13. - bod varu,
      14. - tenze par,
      15. - rozpustnost ve vodě a organických rozpouštědlech vyjádřená v g/l, s uvedením teploty,
      16. - hustota,
      17. - index lomu, optická otáčivost atd.,
      18. - složení přípravku.
    1. 2. Farmakologie

      Farmakologické studie mají zásadní význam pro objasňování mechanismů, které vyvolávají léčebné účinky veterinárního přípravku, a proto jsou farmakologické studie prováděné na pokusných a cílových druzích zvířat předkládány podle části 4 této přílohy.

      Farmakologické studie však mohou rovněž napomáhat porozumění toxikologickým jevům. Pokud má veterinární přípravek farmakologické účinky, které nejsou provázeny toxickou odpovědí, nebo je působí v dávkách nižších než jsou dávky nutné k vyvolání toxické odpovědi, musí být navíc tyto farmakologické účinky zohledněny při posuzování bezpečnosti veterinárního přípravku.

      Dokumentaci týkající se bezpečnosti musí proto vždy předcházet podrobnosti o farmakologických zkouškách prováděných na laboratorních zvířatech a veškeré významné informace pozorované při klinických hodnoceních u cílového zvířete.

      1. 2.1 Farmakodynamika

        Předloží se informace o mechanismu působení léčivé látky či léčivých látek, společně s informacemi o primárních a sekundárních farmakodynamických účincích za účelem lepšího porozumění jakýmkoli nežádoucím účinkům při studiích na zvířatech.

      1. 2.2 Farmakokinetika

        Předloží se údaje o osudu léčivé látky a jejích metabolitů u druhů zvířat používaných v toxikologických studiích, zahrnující absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování (ADME). Tyto údaje musí být ve vztahu k poměru dávka/účinek tak, jak byly zjištěny ve farmakologických a toxikologických studiích za účelem zjištění odpovídající expozice. Porovnání s farmakokinetickými údaji získanými ve studiích na cílových druzích zvířat, část 4 kapitola I oddíl A.2, se předloží v části 4 za účelem stanovení významnosti výsledků získaných v toxikologických studiích toxicity u cílových druhů zvířat.

    1. 3. Toxikologie

      Dokumentace týkající se toxikologie se předkládá v souladu s pokyny zveřejněnými agenturou, které se týkají obecného pravidel pro zkoušení i pokyny ke konkrétním studiím. Tyto pokyny zahrnují:

      1) základní zkoušky požadované pro všechny nové veterinární přípravky určené pro použití u zvířat určených k produkci potravin za účelem posouzení bezpečnosti jakýchkoli reziduí přítomných v potravinách pro lidskou spotřebu;

      2) doplňující zkoušky, které mohou být požadovány v závislosti na konkrétních toxikologických očekáváních, například těch, které jsou spojeny se strukturou, třídou a způsobem působení léčivé látky či léčivých látek;

      3) zvláštní zkoušky, které mohou být přínosné při interpretaci údajů získaných ze základních nebo doplňujících zkoušek.

      Tyto studie musí být prováděny na léčivé látce či léčivých látkách, nikoli na formulovaném přípravku. Pokud jsou požadovány studie na formulovaném přípravku, jsou konkretizovány dále v textu.
      1. 3.1. Toxicita po jedné dávce

        Zkoušky toxicity po jedné dávce mohou být použity ke stanovení:

        1. - možných účinků akutního předávkování u cílových druhů zvířat,
        2. - možných účinků náhodného podání lidem,
        3. - dávek, které mohou být využity ve zkouškách po opakovaném podání.

        Zkoušky toxicity po jedné dávce by měly odhalit akutní toxické účinky látky a časový průběh jejich nástupu a odeznění.

        Prováděné zkoušky musí být voleny tak, aby poskytovaly informace o bezpečnosti uživatele, např. jestliže se předpokládá významná expozice uživatele veterinárního přípravku inhalací nebo kontaktem s kůží, měly by být tyto cesty expozice zkoušeny.

      1. 3.2 Toxicita po opakovaném podání

        Zkoušky toxicity po opakovaném podání jsou určeny k odhalení fyziologických nebo patologických změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.

        V případě farmakologických účinných látek nebo veterinárních přípravků určených výlučně k použití u zvířat, která nejsou určena k produkci potravin, postačuje obvykle zkouška toxicity po opakovaném podání provedená u jednoho druhu laboratorních zvířat. Tuto zkoušku lze nahradit zkouškou prováděnou u cílového druhu zvířat. Frekvence a cesta podání a trvání zkoušky jsou vždy voleny s ohledem na navrhované podmínky klinického použití. Zkoušející uvede důvody pro rozsah a trvání zkoušky a zvolené dávky.

        V případě látek nebo veterinárních léčivých přípravků určených k použití u zvířat určených k produkci potravin se zkouška toxicity po opakovaném podání (90 dní) provede u hlodavců a u jiného druhu zvířat, než jsou hlodavci, za účelem stanovení cílových orgánů a toxikologických kritérií pro vyřazení (endpoints) a stanovení vhodných druhů zvířat a dávek, které budou popřípadě použity, pokud budou prováděny zkoušky chronické toxicity.

        Zkoušející uvede důvody pro volbu druhů, s ohledem na dostupné znalosti o metabolismu přípravku u zvířat a u člověka. Zkoušená látka se podává perorálně. Zkoušející zřetelně uvede důvody pro volbu metody, frekvenci podávání a délku zkoušek.

        Nejvyšší dávka se za obvyklých okolností zvolí tak, aby se projevily škodlivé účinky. Nejnižší dávka se volí tak, aby nevyvolala žádné známky toxického působení.

        Hodnocení toxických účinků je založeno na sledování chování, růstu, na hematologických a fyziologických zkouškách, zejména těch, které postihují orgány podílející se na vylučování, a také na pitevních zprávách a průvodních histologických údajích. Výběr a rozsah každé skupiny zkoušek závisí na použitém druhu zvířete a na stavu vědeckého poznání v dané době.

        V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny v souladu s ustanoveními zákona, mohou být zkoušky toxicity po opakovaném podání, pokud zkoušky toxicity neprokázaly zvýšení toxického působení nebo nové toxické účinky, vhodně pozměněny zkoušejícím, který musí předložit své důvody pro takové změny.

      1. 3.3 Snášenlivost u cílových druhů zvířat

        Předloží se souhrn informací o veškerých příznacích nesnášenlivosti, které byly pozorovány při studiích provedených, obvykle za použití konečného složení přípravku, u cílových druhů zvířat v souladu s požadavky části 4 kapitoly I oddílu B této přílohy. Uvedou se příslušné zkoušky, dávky, při kterých se nesnášenlivost projevila, a příslušné druhy zvířat a plemena. Dále se uvedou podrobnosti o veškerých neočekávaných fyziologických změnách. Úplné zprávy z těchto studií v plném znění jsou uvedeny v části 4 této přílohy.

      1. 3.4 Reprodukční toxicita, včetně vývojové toxicity
        1. 3.4.1 Studie účinků na reprodukci

          Účelem studie účinků na reprodukcije stanovení možného zhoršení samčích či samičích reprodukčních funkcí nebo škodlivých účinků na potomstvo v důsledku podávání zkoušeného veterinárního přípravku nebo látky.

          V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin se studie účinků na reprodukci provádí formou vícegenerační studie reprodukce, jejímž cílem je stanovit veškeré účinky na reprodukci savců. Tyto účinky zahrnují účinky na samčí a samičí plodnost, páření, zabřeznutí, implantaci, schopnost donosit plod až do termínu porodu, porod, laktaci, přežití, růst a vývoj potomstva od narození do odstavu, pohlavní zralost a následnou reprodukční funkci dospělého potomka. Použijí se nejméně tři různé dávky. Nejvyšší dávka se zvolí tak, aby se projevily škodlivé účinky. Nejnižší dávka by neměla vyvolat žádné známky toxického působení.

        1. 3.4.2 Studie vývojové toxicity

          V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin se provedou zkoušky vývojové toxicity. Tyto zkoušky jsou navrženy tak, aby detekovaly veškeré nežádoucích účinky na březí samice a vývoj embrya a plodu po expozici samice v době od nidace, během březosti až do dne před očekávaným porodem. Takové nežádoucí účinky zahrnují zvýšenou toxicitu v porovnání s toxicitou u nebřezích samic, smrt embrya či plodu, změny v růstu plodu a strukturální změny plodu. Vždy se provede zkouška vývojové toxicity u potkanů. V závislosti na výsledcích může být nezbytné provést zkoušku u druhého druhu zvířat, v souladu se příslušnými pokyny.

          V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních přípravků, které nejsou určeny pro použití u zvířat určených k produkci potravin, se provede studie vývojové toxicity nejméně u jednoho druhu zvířat, který může být cílovým druhem, pokud je přípravek určený k použití u samic, které mohou být použity k dalšímu chovu. Jestliže by však použití veterinárního přípravku vedlo k významné expozici uživatelů, provedou se standardní studie vývojové toxicity.

      1. 3.5 Genotoxicita

        Provedou se zkoušky prokazující genotoxický potenciál, jejichž účelem je odhalit změny, které látka může způsobit na genetickém materiálu buněk. Všechny látky, která mají být obsaženy ve veterinárním přípravku poprvé, se vždy posoudí z hlediska genotoxických vlastností.

        U léčivé látky či léčivých látek se obvykle provádí standardní soubor zkoušek genotoxicity in vitro a in vivo v souladu se stanovenými pokyny. V některých případech může být rovněž nezbytné podrobit zkouškám jeden či více metabolitů, které se vyskytují jako rezidua v potravinách.

      1. 3.6 Karcinogenita

        Při rozhodování o tom, zda je nezbytné zkoušení karcinogenity, se vždy přihlédne k výsledkům zkoušek genotoxicity, vztahů struktury a účinku a ke zjištěním ze zkoušek systémové toxicity, které mohou být důležité pro neoplastické léze v dlouhodobějších studiích.

        Vezmou se v úvahu veškeré známé druhové zvláštnosti mechanismu toxicity, jakož i veškeré rozdíly v metabolismu mezi druhy zvířat použitými ve zkouškách, cílovými druhy zvířat a člověkem.

        Jestliže je zkoušení karcinogenity nezbytné, vyžaduje se obecně provedení dvouleté studie na potkanech a osmnáctiměsíční studie na myších. V případě řádného vědeckého odůvodnění mohou být studie karcinogenity provedeny u jednoho druhu hlodavců, nejlépe u potkanů.

      1. 3.7 Výjimky

        Pokud je veterinární přípravek určen k místnímu podání, posoudí se systémová absorpce u cílových druhů zvířat. Pokud se prokáže, že je systémová absorpce zanedbatelná, nemusí být se předložit zkoušky toxicity po opakované dávce, zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity s výjimkou případů, kdy:

        1. - lze za stanovených podmínek použití očekávat pozření veterinárního přípravku zvířetem, nebo
        2. - lze za stanovených podmínek použití očekávat expozici uživatele veterinárnímu přípravku jinými cestami než kontaktem s kůží, nebo
        3. - léčivá látka nebo metabolity se mohou dostat do potravin získaných z ošetřených zvířat.
    1. 4. Další požadavky
      1. 4.1 Zvláštní studie

        V případě určitých skupin látek nebo jestliže účinky pozorované během zkoušek po opakovaném podání u zvířat zahrnují změny naznačující například imunotoxicitu a neurotoxicitu nebo endokrinní poruchy, je nezbytné provést další zkoušení, jako například studie sensibilizace nebo zkoušky opožděné neurotoxicity. V závislosti na povaze přípravku může být nezbytné provedení doplňujících studií k posouzení základního mechanismu toxického účinku nebo potenciálu dráždivosti. Takové studie se obvykle provádějí za použití konečného složení přípravku.

        Při navrhování těchto studií a hodnocení jejich výsledků se zohlední stav vědeckého poznání a platné pokyny.

      1. 4.2 Mikrobiologické vlastnosti reziduí
        1. 4.2.1 Možné účinky na střevní mikroflóru člověka

          Potenciální mikrobiologické riziko, které představují rezidua antimikrobních látek pro střevní mikroflóru člověka, se zkouší v souladu se stanovenými pokyny.

        1. 4.2.2 Možné účinky na mikroorganismy používané pro průmyslové zpracování potravin

          V některých případech může být nezbytné provést zkoušky ke stanovení toho, zda mikrobiologicky aktivní rezidua mohou narušovat technologické postupy při průmyslovém zpracování potravin.

      1. 4.3 Pozorování u lidí

        Předloží se informace o tom, zda jsou farmakologicky účinné látky veterinárního přípravku používány jako léčivé přípravky pro léčbu člověka; pokud tomu tak je, musí být vypracována souhrnná zpráva o veškerých pozorovaných účincích (včetně nežádoucích účinků) u lidí a o jejich příčinách, pokud mohou ovlivnit hodnocení bezpečnosti veterinárního přípravku, popřípadě včetně výsledků uvedených ve zveřejněných studiích; pokud složky veterinárních přípravků samy o sobě nejsou používány nebo již nejsou používány jako léčivé přípravky pro léčbu lidí, uvedou se důvody, proč tomu tak je.

      1. 4.4 Vývoj rezistence

        Údaje o možném výskytu rezistentních bakterií významných pro lidské zdraví jsou v případě veterinárních přípravků nutné. Zvlášť důležitý je v tomto ohledu mechanismus vývoje takové rezistence. Pokud je to nezbytné, navrhnou se opatření k omezení vývoje rezistence ze stanoveného použití veterinárního přípravku.

        Rezistence významná pro klinické použití přípravku musí být uvedena v souladu s požadavky částí 4. Pokud je to důležité, je třeba uvést křížové odkazy na údaje stanovené v části 4.

    1. 5. Bezpečnost uživatele

      Tento oddíl obsahuje diskusi o účincích pozorovaných v předcházejících oddílech a uvádí je ve spojitost s typem a rozsahem expozice člověka danému přípravku za účelem formulování odpovídajících varování pro uživatele a dalších opatření v oblasti řízení rizik.

    1. 6. Hodnocení rizik pro životní prostředí
      1. 6.1 Hodnocení rizik pro životní prostředí u veterinárních přípravků, které neobsahují geneticky modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných organismů nesestávají

        Hodnocení rizik pro životní prostředí se provádí za účelem posouzení možných škodlivých účinků, které může použití veterinárního přípravku mít na životní prostředí, a stanovení míry rizika takových účinků. Toto hodnocení rovněž stanoví veškerá bezpečnostní opatření, která mohou být nezbytná k omezení těchto rizik.

        Toto hodnocení se za běžných okolností provádí ve dvou fázích. První fáze tohoto hodnocení se provádí vždy. Podrobnosti o hodnocení se předloží v souladu s platnými pokyny. Toto hodnocení ukazuje na možnou expozici životního prostředí přípravku a míru rizika spojeného s jakoukoli takovou expozicí s přihlédnutím zejména k následujícím bodům:

        1. - cílový druh zvířat a navrhovaný způsob použití,
        2. - způsob podávání, zejména pravděpodobný rozsah, ve kterém bude přípravek vstupovat přímo do systémů životního prostředí,
        3. - možné vylučování přípravku, jeho léčivých látek nebo významných metabolitů ošetřovanými zvířaty do životního prostředí; přetrvávání ve výměšcích.
        4. - odstraňování nepoužitelného veterinárního přípravku nebo odpadů z tohoto přípravku.

        Ve druhé fázi se v souladu se stanovenými pokyny provádí další zkoušení osudu a účinků přípravku na jednotlivé ekosystémy. Zohlední se rozsah expozice životního prostředí přípravku a dostupné informace o fyzikálně chemických, farmakologických nebo toxikologických vlastnostech dotčené látky či dotčených látek, včetně metabolitů v případě stanoveného rizika, které byly získány při provádění dalších zkoušek a hodnocení podle zákona.

      1. 6.2 Hodnocení rizik pro životní prostředí u veterinárních přípravků, které obsahují geneticky modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných organismů sestávají

        V případě veterinárního přípravku, který obsahuje geneticky modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných organismů sestává, se k žádosti přiloží rovněž dokumenty požadované podle jiného právního předpisu9).

    KAPITOLA II: FORMA PŘEDLOŽENÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTŮ

    Registrační dokumentace týkající se zkoušek bezpečnosti obsahuje:

    1. - seznam všech studií obsažených v registrační dokumentaci,
    2. - prohlášení potvrzující, že uvedeny jsou všechny údaje známé žadateli v době podání žádosti o registraci, ať příznivé či nepříznivé,
    3. - zdůvodnění upuštění od provedení jakéhokoli typu studie,
    4. - vysvětlení pro zahrnutí alternativního typu studie,
    5. - diskusi o přínosu, který může mít jakákoli studie, která časově předchází studiím provedeným v souladu se správnou laboratorní praxí podle jiného právního předpisu13c), k celkovému posouzení rizik.

    Každá zpráva o studii obsahuje:

    1. - kopii plánu (protokolu) studie,
    2. - prohlášení o shodě se správnou laboratorní praxí tam, kde je to použitelné,
    3. - popis použitých metod, zařízení a látek,
    4. - popis a odůvodnění testovacího systému,
    5. - dostatečně podrobný popis získaných výsledků, aby bylo možné výsledky kriticky zhodnotit nezávisle na jejich interpretaci autorem,
    6. - statistické hodnocení výsledků, tam kde je to na místě,
    7. - diskusi o výsledcích, s poznámkami o hodnotě dávky s pozorovaným účinkem a bez pozorovaného účinku, a o jakýchkoli neobvyklých pozorováních,
    8. - podrobný popis a vyčerpávající diskusi o výsledcích studie bezpečnosti léčivé látky a jejich významu pro hodnocení možných rizik, která představují rezidua pro člověka.
  1. B. Zkoušky reziduí

    KAPITOLA I: PROVÁDĚNÍ ZKOUŠEK

    1. 1. Úvod

      Pro účely této přílohy se použijí definice nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 470/2009 ze dne 6. května 2009, kterým se stanoví postupy Společenství pro stanovení limitů reziduí farmakologicky účinných látek v potravinách živočišného původu, kterým se zrušuje nařízení Rady (EHS) č. 2377/90 a kterým se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004.

      Účelem studií snižování obsahu (deplece) reziduí u poživatelných tkání nebo vajec, mléka a medu získaných z ošetřených zvířat je stanovit, za jakých podmínek a v jakém rozsahu přetrvávají rezidua v potravinách získaných z těchto zvířat. Dále tyto studie umožní stanovit ochrannou lhůtu.

      V případě veterinárních přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin dokumentace týkající se reziduí vždy prokáže:

      1. 1. v jakém rozsahu a po jakou dobu přetrvávají rezidua veterinárního přípravku nebo jeho metabolity v poživatelných tkáních ošetřených zvířat nebo v mléku, vejcích nebo medu získaných z těchto zvířat;
      2. 2. že je za účelem zabránění veškerým rizikům pro zdraví spotřebitele potravin získaných z ošetřených zvířat nebo potížím při průmyslovém zpracování potravin, možné stanovit reálnou ochrannou lhůtu, kterou lze za praktických podmínek chovu zvířat dodržet;
      3. 3. že analytická metoda či analytické metody používané ve studii vylučování (deplece) reziduí jsou dostatečně validované k tomu, aby poskytovaly nezbytné ujištění, že předložené údaje o reziduích jsou vhodné jako základ pro ochrannou lhůtu.
    1. 2. Metabolismus a kinetika reziduí
      1. 2.1. Farmakokinetika (absorpce, distribuce, metabolismus, vylučování)

        Předloží se souhrn farmakokinetických údajů s křížovým odkazem na farmakokinetické studie u cílových druhů zvířat předložené v části 4 této přílohy. Zpráva o studii v plném znění nemusí být předložena.

        Účelem farmakokinetických studií ve vztahu k reziduím veterinárních přípravků je hodnocení absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování přípravku u cílových druhů zvířat.

        Konečný přípravek, nebo jeho složení, které má srovnatelné charakteristiky z hlediska biologické dostupnosti jako konečný přípravek, se cílovému druhu zvířat podává v maximální doporučené dávce.

        S ohledem na způsob podání se plně popíše míra absorpce veterinárního přípravku. Pokud se prokáže, že systémová absorpce přípravků pro místní podání je zanedbatelná, další studie reziduí se nepožadují.

        Popíše se distribuce veterinárního přípravku u cílových druhů zvířat; zohlední se možnost vazby na bílkoviny plazmy nebo pasáž do mléka nebo vajec a akumulace lipofilních látek.

        Popíšou se cesty vylučování přípravku z cílového druhu zvířat. Stanoví se a charakterizují hlavní metabolity.

      1. 2.2. Vylučování (deplece) reziduí

        Účelem těchto studií, kterými se měří rychlost vylučování reziduí z cílového druhu zvířat po posledním podání přípravku, je stanovení ochranných lhůt.

        Po podání poslední dávky veterinárního přípravku pokusnému zvířeti se validovanými analytickými metodami opakovaně, a to v dostatečném počtu opakování, stanoví přítomné množství reziduí; uvedou se technické postupy a spolehlivost a citlivost použitých metod.

    1. 3. Analytická metoda pro stanovení reziduí

      Uvede se podrobný popis analytické metody či analytických metod použitých při studii (studiích) vylučování (deplece) reziduí a její (jejich) validace.

      Popíšou se následující charakteristiky:

      1. - specifičnost,
      2. - správnost,
      3. - přesnost,
      4. - mez detekce,
      5. - mez stanovitelnosti,
      6. - praktičnost a použitelnost za běžných laboratorních podmínek,
      7. - vnímavost k interferenci,
      8. - stabilita přítomných reziduí.

      Vhodnost navrhované analytické metody se zhodnotí s ohledem na stav vědeckého a technického poznání v době předložení žádosti.

      Analytická metoda se předloží v mezinárodně dohodnutém formátu.

    KAPITOLA II: PŘEDLOŽENÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTŮ

    1. 1. Identifikace přípravku

      Veterinární přípravek či veterinární přípravky používané při zkoušení se podrobně určí, včetně:

      1. - složení,
      2. - výsledků fyzikálních a chemických (účinnost a čistota) zkoušek pro příslušnou šarži či příslušné šarže,
      3. - identifikace šarže,
      4. - vztahu ke konečnému přípravku,
      5. - zvláštní aktivity a radiologické čistoty značených látek,
      6. - umístění značených atomů v molekule.

      Registrační dokumentace týkající se zkoušek reziduí vždy zahrnuje:

      1. - seznam všech studií obsažených v registrační dokumentaci,
      2. - prohlášení potvrzující, že uvedeny jsou všechny údaje známé žadateli v době podání žádosti o registraci, ať příznivé či nepříznivé,
      3. - zdůvodnění upuštění od provedení jakéhokoli typu studie,
      4. - vysvětlení pro zahrnutí alternativního typu studie,
      5. - diskusi o přínosu, který může mít jakákoli studie, která časově předchází studiím provedeným v souladu se správnou laboratorní praxí (SLP) k celkovému posouzení rizik,
      6. - návrh na ochrannou lhůtu.

      Každá zpráva o studii musí obsahovat:

      1. - kopii plánu (protokolu) studie,
      2. - prohlášení o shodě se správnou laboratorní praxí tam, kde je to použitelné,
      3. - popis použitých metod, zařízení a surovin,
      4. - dostatečně podrobný popis získaných výsledků, aby bylo možné výsledky kriticky zhodnotit nezávisle na jejich interpretaci autorem,
      5. - případné statistické hodnocení výsledků,
      6. - diskusi o výsledcích,
      7. - objektivní diskusi o získaných výsledcích a návrhy týkající se ochranných lhůt nezbytných k tomu, aby bylo zajištěno, že v potravinách získaných z ošetřených zvířat nejsou přítomna žádná rezidua, která by mohla představovat nebezpečí pro spotřebitele.

ČÁST 4: PŘEDKLINICKÉ ZKOUŠENÍ A KLINICKÁ HODNOCENÍ

Údaje a dokumenty přikládané k žádostem o registraci podle § 26 odst. 5 písm. i) bod 2. a 3. se předkládají v souladu s níže uvedenými požadavky.

KAPITOLA I: POŽADAVKY NA PŘEDKLINICKÉ ZKOUŠENÍ

Předklinická šetření jsou nezbytná ke stanovení farmakologické aktivity a snášenlivosti přípravku.

  1. A. Farmakologie
    1. A.1 Farmakodynamika

      Charakterizují se farmakodynamické účinky léčivé látky či léčivých látek obsažených ve veterinárním přípravku.

      Za prvé musí být dostatečně popsány mechanismus působení a farmakologické účinky, na kterých je založeno doporučené používání v praxi. Výsledky se vyjádří kvantitativně (s využitím například křivek postihujících závislost účinku na dávce, účinku na čase apod.) a pokud možno ve srovnání s látkou se známou účinností. Pokud se pro danou léčivou látku uvádí větší účinnost, musí být rozdíl prokázán a musí být ukázáno, že je statisticky významný.

      Za druhé musí být uvedeno obecné farmakologické hodnocení léčivé látky, se zvláštním odkazem na možné sekundární farmakologické účinky. Obecně se hodnotí účinky na hlavní tělesné funkce.

      Hodnocen musí být jakýkoli vliv ostatních charakteristik přípravků (např. cesta podání nebo složení přípravku) na farmakologickou aktivitu léčivé látky.

      Hodnocení se provede do větší hloubky, pokud se doporučená dávka blíží dávce, která pravděpodobně způsobí nežádoucí účinky.

      Zkušební techniky, nejedná-li se o standardní postupy, se popíší tak podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející stanoví jejich použitelnost (validitu). Výsledky zkoušek se vždy jasně uvedou a v případě některých typů zkoušek se uvede jejich statistická významnost.

      Pokud nejsou předloženy řádné důvody pro opačný postup, zhodnotí se rovněž jakékoliv kvantitativní změny odpovědí vyplývající z opakovaného podání látky.

      Fixní kombinace léčivých látek mohou být založeny buď na farmakologických údajích nebo na klinických indikacích. V prvním případě se farmakodynamickými nebo farmakokinetickými studiemi prokáží interakce, které mohou činit samotnou kombinaci výhodnou pro klinické použití. V druhém případě, pokud se vědecké odůvodnění kombinace léčivých látek hledá pomocí klinického sledování, musí zkoušení stanovit, zda lze účinky očekávané od kombinace prokázat u zvířat, a prověří se alespoň významnost veškerých nežádoucích účinků. Jestliže kombinace zahrnuje novou léčivou látku, musí být tato látka předem podrobně zhodnocena.

    1. A.2 Vývoj rezistence

      Tam, kde to připadá v úvahu, se pro veterinární přípravek předloží údaje o možném výskytu klinicky důležitých rezistentních organismů. Zvlášť důležité jsou v tomto ohledu údaje o mechanismu vývoje takové rezistence. Žadatel navrhne opatření k omezení vývoje rezistence na základě zamýšleného použití veterinárního přípravku.

      Je-li to vhodné, uvedou se křížové odkazy na údaje stanovené v části 3 této přílohy.

    1. A.3 Farmakokinetika

      V rámci hodnocení klinické bezpečnosti a účinnosti veterinárního přípravku se požadují základní farmakokinetické údaje týkající se nové léčivé látky.

      Cíle farmakokinetických studií u cílových druhů zvířat lze rozdělit do tří hlavních oblastí:

      1. i) popisná farmakokinetika, která vede ke stanovení základních parametrů,
      2. ii) použití těchto parametrů ke sledování vztahů mezi režimem dávkování, plazmatickými a tkáňovými koncentracemi v průběhu času a farmakologickými, léčebnými nebo toxickými účinky,
      3. iii) vždy když je to na místě, porovnání kinetiky mezi různými cílovými druhy zvířat a šetření možných rozdílů mezi jednotlivými druhy zvířat, které mají dopad na bezpečnost a účinnost veterinárního přípravku u cílového zvířete.

      U cílových druhů zvířat je provedení farmakokinetických studií v zásadě nezbytné jako doplněk k farmakodynamickým studiím s cílem napomoci stanovení účinných režimů dávkování (cesta a místo podání, dávka, interval dávkování, počet podání atd.). Požadovány mohou být doplňující farmakokinetické studie, za účelem stanovení režimů dávkování v souladu s některými populačními proměnnými.

      Pokud byly farmakokinetické studie předloženy v části 3 této přílohy, může být na tyto studie učiněn křížový odkaz.

      V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny dle ustanovení této směrnice, se farmakokinetické studie fixní kombinace nepožadují, pokud lze odůvodnit, že podání léčivých látek ve fixní kombinaci nemění jejich farmakokinetické vlastnosti.

      Odpovídající studie biologické dostupnosti ke stanovení bioekvivalence se provádí:

      1. - v případě, kdy se porovnává veterinární přípravek s upraveným složením se stávajícím veterinárním přípravkem,
      2. - tam, kde to nezbytné pro porovnání nového způsobu nebo cesty podání se zavedeným způsobem či zavedenou cestou podání.
  1. B. Snášenlivost u cílových druhů zvířat

    Hodnotí se místní a systémová snášenlivost veterinárního přípravku u cílových druhů zvířat. Účelem těchto studií je charakterizovat příznaky nesnášenlivosti a stanovit dostatečné meze bezpečnosti za použití doporučené cesty či doporučených cest podání. Toho lze dosáhnout zvýšením léčebné dávky nebo prodloužením trvání léčby. Zpráva o těchto hodnoceních musí obsahovat podrobnosti o všech očekávaných farmakologických účincích a o všech nežádoucích účincích.

KAPITOLA II: POŽADAVKY NA KLINICKÁ HODNOCENÍ

  1. 1. Obecné zásady

    Účelem klinických hodnocení je prokázat nebo doložit účinek veterinárního přípravku po podání v navrhovaném režimu dávkování navrhovanou cestou podání a stanovit jeho indikace a kontraindikace podle druhu, věku, plemene a pohlaví, pokyny k jeho použití, jakož i veškeré nežádoucí účinky, které může mít.

    Experimentálně získané údaje musí být potvrzeny údaji získanými za běžných terénních podmínek.

    Pokud nejsou předloženy řádné důvody, provádí se klinická hodnocení s využitím zvířat v kontrolních skupinách (kontrolovaná klinická hodnocení). Získané výsledky účinnosti se porovnají s výsledky účinnosti u cílových druhů zvířat, kterým byl podán veterinární přípravek registrovaný ve Společenství pro stejné indikace pro použití u stejných cílových druhů zvířat, nebo placebo nebo s výsledky účinnosti u cílových druhů zvířat, kterým nebylo poskytnuta žádná léčba. Uvedou se všechny získané výsledky, příznivé i nepříznivé.

    V návrhu protokolu, v analýze a posouzení klinických hodnocení se použijí stanovené statistické zásady, s výjimkou odůvodněných případů.

    V případě veterinárního přípravku určeného primárně k použití jako stimulátor užitkovosti se zvláštní pozornost věnuje:

    1. 1) užitkovosti zvířat;
    2. 2) kvalitě živočišné produkce (smyslové, výživové, hygienické a technologické vlastnosti);
    3. 3) konverzi živin a růstu cílového druhu zvířat;
    4. 4) obecnému zdravotnímu stavu cílového druhu zvířat.
  1. 2. Provedení klinických hodnocení

    Všechna veterinární klinická hodnocení se vždy provádí v souladu s podrobným protokolem hodnocení.

    Klinická hodnocení v terénních podmínkách musí být prováděna v souladu se stanovenými zásadami správné klinické praxe, s výjimkou odůvodněných případů.

    Před zahájením jakéhokoli hodnocení prováděného v terénních podmínkách musí být získán a zaznamenán informovaný souhlas majitele zvířat, která budou zařazena do hodnocení. Majitel zvířat musí být zejména písemně informován o důsledcích, které má zařazení zvířat do hodnocení pro následné odstraňování ošetřených zvířat nebo pro získávání potravin od takových zvířat. Kopie tohoto oznámení, podepsaná a datovaná majitelem zvířat, se zařadí do dokumentace hodnocení.

    Pokud není hodnocení prováděné v terénních podmínkách prováděno s využitím zaslepení, použijí se pro označování na obalu přípravků určených k použití ve veterinárních hodnoceních v terénních podmínkách ustanovení § 37 zákona obdobně. Ve všech případech musí být obal výrazně a nesmazatelně označen slovy „pouze k veterinárnímu hodnocení prováděnému v terénních podmínkách“.

KAPITOLA III: ÚDAJE A DOKUMENTACE

Dokumentace týkající se účinnosti obsahuje veškerou předklinickou a klinickou dokumentaci nebo výsledky hodnocení, příznivé i nepříznivé pro veterinární přípravky, aby umožnila objektivní celkové hodnocení poměru přínosů a rizik přípravku.

  1. 1. Výsledky předklinického zkoušení

    Vždy, když je to možné, uvádějí se výsledky:

    1. a) zkoušek prokazujících farmakologické působení;
    2. b) zkoušek prokazujících farmakodynamické mechanismy, které vedou k léčebnému účinku;
    3. c) zkoušek prokazujících hlavní farmakokinetický profil;
    4. d) zkoušek prokazujících bezpečnost pro cílové zvíře;
    5. e) zkoušek hodnotících rezistenci.

    Pokud se v průběhu zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky, musí být podrobně popsány.

    Dále se u všech předklinických studií uvedou následující údaje:

    1. a) shrnutí;
    2. b) podrobný experimentální protokol, ve kterém se uvede popis použitých metod, zařízení a látek, podrobnosti jako druh zvířat, věk, hmotnost, pohlaví, počet, plemeno nebo linie zvířat, identifikace zvířat, dávka, cesta a rozvrh podávání;
    3. c) případné statistické hodnocení výsledků;
    4. d) objektivní diskuse o získaných výsledcích vedoucí k závěrům o účinnosti a bezpečnosti veterinárního přípravku.

    Pokud některý z těchto údajů zcela nebo částečně chybí, musí být podáno vysvětlení.

  1. 2. Výsledky klinických hodnocení

    Každý zkoušející předloží veškeré údaje v případě individuálního ošetření na individuálních záznamových arších a v případě hromadného ošetření na hromadných záznamových arších.

    Předložené údaje mají následující formu:

    1. a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného zkoušejícího;
    2. b) místo a datum provedení ošetření; jméno a adresa majitele zvířat;
    3. c) podrobnosti o protokolu klinického hodnocení s uvedením popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a zaslepení, podrobnosti jako cesta podání, časový rozvrh podávání, dávka, identifikace zvířat zařazených do hodnocení, druhy zvířat, plemena nebo linie, věk, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav;
    4. d) způsob chovu a krmení zvířat s uvedením složení krmiva a povahy a množství všech doplňkových látek;
    5. e) anamnéza (co možná nejúplnější), včetně výskytu a průběhu všech interkurentních onemocnění;
    6. f) diagnóza a použité prostředky pro její stanovení;
    7. g) klinické příznaky, pokud možno podle konvenčních kritérií;
    8. h) přesné určení složení veterinárního přípravku použitého v klinickém hodnocení a výsledky fyzikálních a chemických zkoušek pro příslušnou šarži či příslušné šarže;
    9. i) dávkování veterinárního přípravku, způsob, cesta a frekvence podávání a případná opatření přijatá při podávání (délka podání injekce atd.);
    10. j) délka trvání ošetřování přípravkem a období následného pozorování;
    11. k) veškeré podrobnosti týkající se jiných veterinárních přípravků, které byly podávány v období probíhajícího klinického hodnocení před nebo současně se zkoušeným přípravkem, a v případě současného podání podrobnosti o všech pozorovaných interakcích;
    12. l) veškeré výsledky klinických hodnocení s úplným popisem výsledků na základě kritérií účinnosti a bodů pro vyřazení konkrétně uvedených v protokolu klinického hodnocení a popřípadě včetně výsledků statistických hodnocení;
    13. m) veškeré podrobnosti o všech nezamýšlených účincích, ať jsou škodlivé či nikoliv, a o všech opatřeních přijatých v jejich důsledku; pokud je to možné, prošetří se příčinný vztah;
    14. n) účinek na užitkovost zvířat, pokud se takový účinek projeví;
    15. o) účinky na kvalitu potravin získaných z ošetřených zvířat, zejména jde-li o veterinární přípravky určené k použití jako stimulátory užitkovosti;
    16. p) závěr týkající se bezpečnosti a účinnosti v každém jednotlivém případě nebo shrnutí závěrů z hlediska frekvencí nebo jiných vhodných proměnných v případě konkrétního hromadného ošetření.

    Pokud jedna nebo více položek a) až p) chybí, musí být podáno odůvodnění.

    Držitel rozhodnutí o registraci učiní veškerá nezbytná opatření, aby byly původní dokumenty, které tvořily základ předložených údajů, uchovány po dobu nejméně pěti let od uplynutí platnosti registrace veterinárního přípravku.

    Pro každé klinické hodnocení se klinická pozorování shrnou v přehledu hodnocení a jejich výsledků, s uvedením zejména:

    1. a) počtu zvířat v kontrolních skupinách a počtu pokusných zvířat ošetřovaných individuálně nebo hromadně, s rozlišením podle druhu, plemene nebo linie, věku a pohlaví;
    2. b) počtu zvířat vyřazených předčasně z hodnocení a důvodů pro takové vyřazení;
    3. c) v případě zvířat z kontrolních skupin, zda:
      1. - nebyla nijak ošetřována nebo
      2. - jim bylo podáno placebo nebo
      3. - jim byl podáván jiný veterinární přípravek registrovaný ve Společenství pro stejnou indikaci k použití u stejných cílových druhů zvířat nebo
      4. - jim byla podávána stejná zkoušená léčivá látka ve formě přípravku odlišného složení nebo odlišnou cestou;
    1. d) frekvence pozorovaných nežádoucích účinků;
    2. e) popřípadě pozorování týkajících se účinku na užitkovost zvířat;
    3. f) podrobností týkajících se pokusných zvířat, u kterých může být zvýšené riziko v důsledku jejich věku, způsobu chovu nebo krmení, nebo účelu, pro který jsou určena, nebo zvířat, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní zřetel;
    4. g) statistických hodnocení výsledků.

    Zkoušející na závěr vypracuje obecné závěry týkající se účinnosti a bezpečnosti veterinárního přípravku za navrhovaných podmínek použití, spolu s veškerými informacemi týkajícími se indikací a kontraindikací, dávkování a průměrné délky léčby a popřípadě veškerých pozorovaných interakcí s ostatními veterinárními přípravky nebo doplňkovými látkami v krmivech a veškerých zvláštních opatření, která mají být přijímána v průběhu léčby, a popřípadě pozorovaných klinických příznaků předávkování.

    V případě fixních kombinací léčivých látek zkoušející dále vypracuje závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku ve srovnání s odděleným podáváním dotčených léčivých látek.