registrační vyhláška o léčivých přípravcích, 288/2004 Sb., účinné od 11. 5. 2004

Zkoušení bezpečnosti a reziduíČÁST 3

Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona musí být předloženy v souladu s níže uvedenými požadavky.

Zkoušky bezpečnosti se provádí ve shodě s pravidly správné laboratorní praxe.

A. ZKOUŠENÍ BEZPEČNOSTI
Provedení zkoušekKapitola I
1. 1. Úvod
  Dokumentace týkající se bezpečnosti musí prokázat
  1. a) možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u zvířat; tyto účinky by měly být hodnoceny s ohledem na závažnost příslušných patologických stavů;
  2. b) možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku nebo látky v potravinách získaných od ošetřených zvířat pro člověka a problémy, které mohou tato rezidua působit při průmyslovém zpracování potravin;
  3. c) možná rizika, která mohou vznikat v důsledku vystavení osob přípravku, například při jeho podávání zvířeti;
  4. d) možná rizika vznikající v důsledku použití přípravku pro životní prostředí.
  Veškeré výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kdykoliv je to na místě, použijí se při navrhování experimentálních metod a hodnocení výsledků matematické a statistické postupy. Klinickým lékařům se dále poskytne informace o léčebných možnostech přípravku a o rizicích spojených s jeho použitím.
  V některých případech může být nezbytné zkoušet metabolity původní látky, pokud tyto metabolity představují rezidua, která je nutno vzít v úvahu.
  S pomocnou látkou použitou v oblasti léčiv poprvé se musí zacházet jako s léčivou látkou.
1. 2. Farmakologie
  Farmakologické studie mají základní význam pro objasňování mechanismů, které vyvolávají léčebné účinky přípravku, a proto jsou farmakologické studie prováděné na laboratorních a cílových druzích zvířat uvedeny v části 4.
  Farmakologické studie však mohou rovněž napomáhat porozumění toxikologickým jevům. Pokud má přípravek farmakologické účinky, které nejsou provázeny toxickou odpovědí, nebo je působí v dávkách nižších, než jsou dávky nutné k vyvolání toxické odpovědi, musí být navíc tyto farmakologické účinky zohledněny při posuzování bezpečnosti přípravku.
  Dokumentaci týkající se bezpečnosti vždy předcházejí podrobnosti o farmakologických zkouškách prováděných na laboratorních zvířatech a veškeré významné informace pozorované při klinických hodnoceních u cílového zvířete.
1. 3. Toxikologie
  1. 3.1. Toxicita po jedné dávce
    Studie akutní toxicity mohou být použity ke stanovení
    1. – možných účinků akutního předávkování u cílových druhů zvířat,
    2. – možných účinků náhodného podání lidem,
    3. – dávek, které mohou být využity ve zkouškách po opakovaných dávkách.
    Zkoušky toxicity po jedné dávce musí odhalit akutní toxické účinky látky a časový průběh jejich začátku a odeznění.
    Zkouška toxicity po jedné dávce se za běžných okolností provede nejméně na dvou druzích savců. Jeden druh savce může být popřípadě nahrazen druhem zvířete, pro které je přípravek určen. Za normálních okolností se zkoušejí nejméně dvě rozdílné cesty podání. Jedna z těchto cest smí být shodná s cestou nebo podobná cestě, která je navrhovaná pro cílové druhy. Jestliže se předpokládá významná expozice uživatele přípravku, například inhalací nebo kontaktem s kůží, musí být tyto cesty zkoušeny.
    K omezení počtu a utrpení zvířat zařazených do zkoušení jsou vyvíjeny stále nové protokoly pro zkoušení toxicity po jedné dávce. Zkoušky prováděné v souladu s těmito novými postupy budou přijaty, pokud budou řádně validovány, stejně jako studie prováděné v souladu se zavedenými mezinárodně uznávanými pokyny.
  1. 3.2. Toxicita po opakovaných dávkách
    Zkoušky toxicity po opakovaných dávkách jsou určeny k odhalení jakýchkoli fyziologických a/nebo patologických změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.
    V případě látek nebo přípravků určených výlučně k použití u zvířat, která nejsou určena k produkci potravin, je za normálních okolností dostatečná jedna zkouška toxicity po opakovaných dávkách u jednoho druhu laboratorních zvířat. Tuto zkoušku lze nahradit zkouškou prováděnou u cílového druhu zvířat. Frekvence a cesta podání a trvání zkoušky se zvolí s ohledem na navrhované podmínky klinického použití. Zkoušející uvede důvody pro rozsah a trvání zkoušky a zvolené dávky.
    V případě látek nebo přípravků určených k použití u zvířat určených k produkci potravin musí být zkouška provedena nejméně u dvou druhů zvířat, z nichž jeden není hlodavec. Zkoušející uvede důvody pro volbu druhů, s ohledem na dostupné znalosti o metabolismu přípravku u zvířat a u člověka. Zkoušená látka se podává dutinou ústní. Trvání zkoušky musí být nejméně 90 dnů. Zkoušející zřetelně uvede své důvody pro volbu metody, frekvence podávání a délku zkoušek.
    Nejvyšší dávka se za normálních okolností zvolí tak, aby se ukázaly škodlivé účinky. Nejnižší dávka by neměla vyvolat žádné známky toxického působení.
    Hodnocení toxických účinků musí být založeno na sledování chování, růstu, hematologických parametrů a fyziologických zkoušek, zejména zkoušek vztahujících se k exkrečním orgánům, a dále na pitevních zprávách a doprovodných histologických údajích. Volba a rozsah každé skupiny zkoušek závisí na použitém druhu zvířat a na stavu vědeckého poznání v daném čase.
    V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny v souladu s ustanoveními zákona a jeho prováděcích předpisů, smí zkoušející zkoušky toxicity po opakovaných dávkách, po předložení svých důvodů, vhodně pozměnit, s výjimkou případů, kdy zkoušky toxicity prokázaly zesílení toxických účinků nebo nové toxické účinky.
  1. 3.3. Snášenlivost u cílových druhů zvířat
    Musí být předloženy podrobnosti o veškerých příznacích nesnášenlivosti, které byly pozorovány při studiích provedených u cílových druhů zvířat v souladu s požadavky části 4 kapitoly I, oddílu B. Uvedou se příslušné zkoušky, dávky, při kterých se nesnášenlivost projevila, a příslušné druhy a plemena. Dále se uvedou podrobnosti o veškerých neočekávaných fyziologických změnách.
  1. 3.4. Reprodukční toxicita, včetně teratogenních účinků
    1. 3.4.1. Studie účinků na reprodukci
      Účelem této studie je stanovení možného zhoršení reprodukční funkce samců nebo samic nebo škodlivých účinků na potomstvo v důsledku podávání zkoušeného přípravku nebo látky.
      V případě látek nebo přípravků určených pro použití u zvířat určeným k produkci potravin musí být zkouška účinků na reprodukci provedena formou dvougenerační studie nejméně u jednoho druhu, obvykle hlodavce. Zkoušená látka nebo přípravek se podává samcům a samicím po přiměřené časové období před pářením. Podávání musí pokračovat až do odstavu F2 generace. Použijí se nejméně tři různé dávky. Nejvyšší dávka je zvolena tak, aby se ukázaly škodlivé účinky. Nejnižší dávka nesmí vyvolat žádné známky toxického působení.
      Hodnocení účinků na reprodukci musí být založeno na plodnosti, březosti a mateřském chování, sání mateřského mléka, růstu a vývoji potomstva F1 generace od oplození do dospělosti, vývoji F2 generace do odstavu.
    1. 3.4.2. Studie embryotoxických/fetotoxických účinků, včetně teratogenních účinků
      V případě látek nebo přípravků určených k podání zvířatům určeným k produkci potravin musí být provedeny studie embryotoxických/fetotoxických účinků, včetně teratogenních účinků. Tyto studie provedou nejméně u dvou druhů savců, obvykle hlodavce a králíka. Podrobnosti o zkoušce (počet zvířat, dávky, doba, ve které jsou podávány, a kritéria pro hodnocení výsledků) se stanoví vzhledem ke stavu vědeckého poznání v době, kdy je předložena žádost a na úrovni statistické významnosti, kterou by měly výsledky dosáhnout. Zkoušku na hlodavcích lze spojit se zkouškou účinků na reprodukční funkce.
      V případě látek nebo přípravků, které nejsou určeny pro použití u zvířat určených k produkci potravin musí být studie embryotoxických/fetotoxických účinků, včetně teratogenních účinků, provedena na nejméně jednom druhu, který může být cílovým druhem, pokud je přípravek určen k použití u zvířat, která by mohla být použita k dalšímu chovu.
  1. 3.5. Mutagenní účinky
    Zkoušky mutagenních účinků mají hodnotit potenciál látky působit přenosné změny v genetické výbavě buněk.
    Veškeré nové látky určené k použití ve veterinárních přípravcích se hodnotí s ohledem na mutagenní vlastnosti.
    Počet a typ zkoušek a kritéria pro hodnocení výsledků závisí na stavu vědeckého poznání v době předložení žádosti.
  1. 3.6. Karcinogenní účinky
    Dlouhodobé zkoušky karcinogenity u zvířat se obvykle vyžadují u látek, kterým budou vystaveni lidé, a to
    1. – u látek, které mají blízkou chemickou podobnost se známými karcinogeny,
    2. – u látek, které při zkoušení mutagenních účinků poukázaly na možnou přítomnost karcinogenních účinků,
    3. – u látek, které vyvolaly podezřelé projevy v rámci zkoušení toxicity.
    Při navrhování zkoušek karcinogenity a hodnocení jejich výsledků se zohlední stav vědeckých znalostí v době podání žádosti.
  1. 3.7. Výjimky
    Pokud je přípravek určen k topickému použití, posoudí se systémová absorpce u cílových druhů zvířat. Pokud se prokáže, že je systémová absorpce zanedbatelná, nemusí být prováděny zkoušky toxicity po opakované dávce, zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity, s výjimkou případů, kdy
    1. – lze za stanovených podmínek použití, očekávat pozření přípravku zvířetem, nebo
    2. – přípravek může být přítomen v potravinách získaných z ošetřených zvířat (přípravky určené k podání do vemene).
1. 4. Další požadavky
  1. 4.1. Imunotoxicita
    Pokud účinky pozorované při zkouškách toxicity po opakované dávce u zvířat zahrnují specifické změny hmotnosti lymfoidních orgánů nebo histologické změny a změny v buněčném profilu lymfoidních tkání, kostní dřeně nebo periferních leukocytů, zkoušející posoudí potřebu provedení dalších zkoušek účinků přípravku na imunitní systém.
    Při navrhování těchto zkoušek a hodnocení jejich výsledků se zohlední stav vědeckých znalostí v době podání žádosti.
  1. 4.2. Mikrobiologické vlastnosti reziduí
    1. 4.2.1. Možné účinky na střevní mikroflóru člověka
      Mikrobiologické riziko, které představují rezidua antimikrobních látek pro střevní mikroflóru člověka, se zkouší v souladu se stavem vědeckých znalostí v době podání žádosti.
    1. 4.2.2. Možné účinky na mikroorganismy používané pro průmyslové zpracování potravin
      V některých případech může být nezbytné provést zkoušky ke stanovení, zda rezidua neovlivňují nepříznivě technologické postupy při průmyslovém zpracování potravin.
  1. 4.3. Pozorování u lidí
    Předloží se informace o tom, zda jsou složky veterinárního přípravku používány jako léčivé přípravky pro léčbu lidí; pokud tomu tak je, vypracuje se zpráva o veškerých pozorovaných účincích (včetně nežádoucích účinků) u lidí a o jejich příčinách v rozsahu, který může být důležitý pro hodnocení veterinárního přípravku, případně s ohledem na výsledky hodnocení v literatuře; pokud složky veterinárního přípravku samy o sobě nejsou používány nebo nejsou nadále používány jako léčivé přípravky pro léčbu lidí, uvedou se důvody, proč tomu tak je.
1. 5. Ekotoxicita
  1. 5.1. Účelem studie ekotoxicity veterinárního přípravku je hodnocení možných škodlivých účinků, které může přípravek mít na životní prostředí, a stanovení veškerých opatření, která mohou být nezbytná ke snížení těchto rizik.
  2. 5.2. Hodnocení ekotoxických vlastností je povinné pro každou žádost o registraci veterinárního přípravku, kromě žádostí předkládaných podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona.
  3. 5.3. Hodnocení se za běžných okolností provádí ve dvou fázích.
    1. V první fázi zkoušející zhodnotí možný rozsah vystavení životního prostředí přípravku, jeho léčivým látkám nebo významným metabolitům při zohlednění
      1. – cílových druhů zvířat a navrhovaného způsobu použití (například hromadná léčba nebo individuální léčba zvířat),
      2. – způsobu podávání, zejména pravděpodobného rozsahu, ve kterém bude přípravek vstupovat přímo do systémů životního prostředí,
      3. – možného vylučování přípravku, jeho léčivých látek nebo významných metabolitů z ošetřených zvířat do životního prostředí; přetrvávání v exkretech,
      4. – zneškodňování nepoužitého přípravku nebo odpadů pocházejících z přípravku.
  1. 5.4. Ve druhé fázi, s ohledem na rozsah vystavení životního prostředí přípravku a na dostupné informace o fyzikálně-chemických, farmakologických nebo toxikologických vlastnostech látky, které byly získány při provádění dalších zkoušek a hodnocení požadovaných zákonem a jeho prováděcími předpisy, zkoušející následně posoudí, zda je nezbytné, aby byly provedeny další specifické zkoušky účinků přípravku na určité ekosystémy.
  2. 5.5. Podle potřeby mohou být další zkoušky požadovány pro
    1. – osud a chování v půdě,
    2. – osud a chování ve vodě a vzduchu,
    3. – účinky na vodní organismy,
    4. – účinky na další necílové organismy.
    Tyto doplňující zkoušky musí být prováděny v souladu se zkušebními postupy stanovenými v příloze V směrnice Rady č. 67/348/EHS ze dne 27. června 1967 o sbližování právních a správních předpisů týkajících se klasifikace, balení a označování nebezpečných látek, nebo pokud tyto zkoušky nepostihují dostatečně konečné chování, provedou se, podle potřeby, v souladu s mezinárodně uznanými postupy pro veterinární přípravky nebo pro léčivé látky nebo vylučované metabolity. Počet a typ zkoušek a kritéria pro jejich hodnocení závisí na stavu vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost o registraci.
Forma předložení údajů a dokumentůKapitola II
Jako každá odborná práce musí dokumentace týkající se zkoušek bezpečnosti obsahovat následující náležitosti
1. a) úvod, ve kterém je definován předmět, spolu s veškerými využitelnými odkazy na publikované údaje;
2. b) podrobné určení sledované látky, včetně
  1. – mezinárodního nechráněného názvu (INN),
  2. – názvu dle Mezinárodní unie pro čistou a užitou chemii (IUPAC),
  3. – CAS čísla (Chemical Abstract Service)
  4. – léčebného a farmakologického zatřídění,
  5. – synonym a zkratek,
  6. – strukturního vzorce,
  7. – molekulárního vzorce,
  8. – molekulové hmotnosti,
  9. – čistoty,
  10. – kvalitativního a kvantitativního složení nečistot,
  11. – popisu fyzikálních vlastností,
  12. – bodu tání,
  13. – bodu varu,
  14. – tenze par,
  15. – rozpustnosti ve vodě a v organických rozpouštědlech vyjádřené v g/l, s uvedením teploty,
  16. – hustoty,
  17. – indexu lomu, optické otáčivosti atd.;
1. c) podrobný experimentální protokol uvádějící důvody, proč nebyly provedeny některé z výše uvedených zkoušek, popis metod, použitých zařízení a látek, podrobnosti o druhu, plemeni nebo linii zvířat, kde byla získána, jejich počet a podmínky, za kterých byla držena a krmena, z nichž mimo jiné vyplývá, zda byla prosta specifikovaných patogenů (SPF);
2. d) veškeré získané výsledky, ať příznivé nebo nepříznivé. Původní údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby bylo možné kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem. Výsledky mohou být provázeny názornými příklady;
3. e) statistické hodnocení výsledků, pokud to vyžaduje zkušební protokol, a rozptyl dat;
4. f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, vedoucí k závěru o bezpečnosti látky, o její šíři bezpečnosti u pokusných zvířat a u cílových zvířat a její možné vedlejší účinky, o možnostech jejího využití, o jejích aktivních hladinách dávkování a veškerých možných inkompatibilitách;
5. g) podrobný popis a vyčerpávající diskusi o výsledcích studie bezpečnosti reziduí v potravinách a o jejich významu pro hodnocení možných rizik, která představují rezidua pro člověka. Po této diskusi musí následovat návrhy, kterými se zajistí, aby bylo veškeré nebezpečí pro člověka odstraněno využitím mezinárodně uznaných kritérií pro hodnocení, jak jsou například neúčinné toxické dávky u zvířat, návrhy na volbu bezpečnostního faktoru a na přijatelnou denní dávku (ADI);
6. h) vyčerpávající diskusi o veškerých rizicích pro osoby, které připravují přípravek nebo jej podávají zvířatům, následovanou návrhy na příslušná opatření k omezení těchto rizik;
7. i) vyčerpávající diskusi o rizicích, která mohou použití veterinárního přípravku představovat pro životní prostředí, následovanou vhodnými návrhy k omezení těchto rizik;
8. j) veškeré informace nezbytné k co nejpodrobnějšímu seznámení klinických lékařů s využitelností navrhovaného přípravku. Diskuse bude doplněna informacemi týkajícími se vedlejších účinků a možné léčby akutních toxických reakcí u zvířat, kterým byl přípravek podán;
9. k) závěrečnou expertní zprávu, ve které je uvedena podrobná kritická analýza výše uvedených informací s ohledem na stav vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost, spolu s podrobným souhrnem všech výsledků příslušných zkoušek bezpečnosti a s přesnými odkazy na publikované údaje.

B. ZKOUŠENÍ REZIDUÍ
Provedení zkoušekKapitola I
1. 1. Úvod
  Pro účely této přílohy znamenají „rezidua“ veškeré léčivé látky nebo jejich metabolity, které zůstávají v mase nebo v dalších potravinách získaných od zvířat, kterým byl příslušný přípravek podán.
  Účelem sledování reziduí je stanovení, zda a případně za jakých podmínek a v jakém rozsahu, přetrvávají rezidua v potravinách získaných od ošetřených zvířat, a zjištění ochranných lhůt, které musí být dodrženy k zabránění všem rizikům pro zdraví člověka nebo potížím při průmyslovém zpracování potravin.
  Hodnocení rizika spojeného s rezidui zahrnuje stanovení, zda jsou rezidua přítomná ve zvířatech ošetřených za doporučených podmínek, a zjištění účinků těchto reziduí.
  1. V případě veterinárních přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin, musí dokumentace týkající se reziduí prokázat,
    1. a) v jakém rozsahu a po jakou dobu přetrvávají rezidua veterinárního přípravku nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřených zvířat nebo v potravinách získaných od těchto zvířat;
    2. b) že k prevenci veškerých rizik pro zdraví spotřebitele potravin získaných od ošetřených zvířat nebo potíží při průmyslovém zpracování potravin je možné stanovit reálnou ochrannou lhůtu, kterou lze za praktických podmínek chovu zvířat dodržet;
    3. c) že jsou k ověření dodržování ochranné lhůty dostupné praktické analytické metody vhodné pro rutinní použití.
1. 2. Metabolismus a kinetika reziduí
  1. 2.1. Farmakokinetika (absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování)
    Účelem farmakokinetických studií ve vztahu k reziduím veterinárních přípravků je hodnocení absorpce, distribuce, biotransformace a vylučování přípravků u cílových druhů zvířat. Cílovým zvířatům se podává v maximální doporučené dávce konečný přípravek nebo přípravek, který je bioekvivalentní.
    S ohledem na způsob podání se plně popíše rozsah absorpce přípravku. Pokud je prokázáno, že systémová absorpce přípravků pro topické podání je zanedbatelná, nejsou další studie reziduí požadovány.
    Popíše se distribuce přípravku u cílových druhů zvířat; zohlední se možnost vazby na bílkoviny plazmy nebo pasáž do mléka nebo vajec a akumulace lipofilních látek.
    Popíší se cesty vylučování přípravku z cílových druhů zvířat. Stanoví se a charakterizují hlavní metabolity.
  1. 2.2. Snižování obsahu (deplece) reziduí
    Účelem těchto studií, kterými se měří rychlost snižování obsahu reziduí v cílových zvířatech po posledním podání přípravku, je stanovení ochranných lhůt.
    V různých časových obdobích po podání konečné dávky přípravku pokusným zvířatům se příslušnými fyzikálními, chemickými nebo biologickými metodami stanoví přítomné množství reziduí; uvedou se technické postupy a spolehlivost a citlivost použitých metod.
1. 3. Rutinní analytické metody pro stanovení reziduí
  Musí být navrženy analytické postupy, které mohou být provedeny v rámci rutinního vyšetřování a které mají hladinu citlivosti umožňující, aby byla s jistotou stanovena překročení maximálních limitů reziduí povolených v právních předpisech.
  Navržená analytická metoda se podrobně popíše. Musí být validována a musí být dostatečně robustní pro použití za běžných podmínek rutinního monitorování reziduí.
  1. Popíší se následující charakteristiky:
    1. – specifičnost,
    2. – správnost, včetně citlivosti,
    3. – přesnost,
    4. – mez detekce,
    5. – mez stanovitelnosti,
    6. – praktičnost a použitelnost za běžných laboratorních podmínek,
    7. – vnímavost k interferenci.
  Vhodnost navrhované analytické metody se hodnotí s ohledem na stav vědeckých a technických znalostí v době, kdy je předložena žádost.
Forma předložení údajů a dokumentůKapitola II
Jako v případě jiných vědeckých prací musí dokumentace týkající se zkoušení reziduí obsahovat následující náležitosti
1. a) úvod definující předmět, včetně veškerých použitelných publikovaných odkazů;
2. b) podrobné určení přípravku, včetně
  1. – složení,
  2. – čistoty,
  3. – identifikace šarže,
  4. – vztahu ke konečnému přípravku,
  5. – zvláštní aktivity a radiologické čistoty značených látek,
  6. – umístění značených atomů v molekule;
1. c) podrobný experimentální protokol uvádějící důvody, proč nebyly provedeny některé výše uvedené zkoušky, popis použitých metod, přístrojů a látek, podrobnosti o druhu, plemeni a linii zvířat, odkud byla zvířata získána, počet zvířat a podmínky, za kterých byla zvířata držena a krmena;
2. d) veškeré získané výsledky, příznivé i nepříznivé. Původní údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby by bylo možné kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem. Výsledky mohou být provázeny názornými prostředky;
3. e) statistické hodnocení výsledků, pokud to vyžaduje zkušební protokol, a rozptyl dat;
4. f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, spolu s návrhy na maximální limity reziduí pro léčivé látky obsažené v přípravku, s uvedením příslušných indikátorových reziduí a cílových tkání a s návrhy na ochranné lhůty nezbytné k zajištění toho, aby v potravinách získaných od ošetřených zvířat nebyla přítomna žádná rezidua, která by mohla představovat riziko pro spotřebitele;
5. g) závěrečnou zprávu experta, ve které je uvedena podrobná kritická analýza výše uvedených informací s ohledem na stav vědeckých znalostí v době, kdy je předložena žádost, spolu s podrobným souhrnem výsledků zkoušek reziduí a přesnými odkazy na publikované údaje.

Předklinické zkoušení a klinické hodnoceníČÁST 4

Údaje a dokumentace přikládané k žádostem o registraci podle § 24 odst. 5 písm. i) zákona a § 24 odst. 6 až 8 zákona musí být předloženy v souladu s ustanoveními této části.

Požadavky na předklinické zkoušeníKapitola I

Předklinické studie jsou nezbytné ke stanovení farmakologické aktivity a snášenlivosti přípravku.

A. FARMAKOLOGIE
1. A.1. Farmakodynamika
  1. Studie farmakodynamiky musí sledovat dvě rozdílná hlediska:
    1. Za prvé se dostatečně popíše mechanismus působení a farmakologické účinky, na kterých je založeno doporučené používání v praxi. Výsledky se vyjadřují kvantitativně (s využitím například křivek postihujících závislost účinku na dávce, účinku na čase apod.) a pokud možno ve srovnání s látkou se známou účinností. Pokud se pro danou léčivou látku uvádí větší účinnost, musí být rozdíl prokázán a musí být prokázáno, že je statisticky významný.
    2. Za druhé zkoušející uvede obecné farmakologické hodnocení léčivé látky, se zvláštním odkazem na možné vedlejší účinky. Obecně musí být sledovány hlavní funkce.
  Zkoušející stanoví vliv, který má cesta podání, složení přípravku atd. na farmakologickou aktivitu léčivé látky.
  Hodnocení se posílí, pokud se doporučená dávka blíží dávce, která může působit nežádoucí účinky.
  Experimentální techniky, nejedná-li se o standardní postupy, se popíší tak podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející stanoví jejich platnost. Experimentální výsledky se zřetelně vyloží a v případě některých zkoušek se uvede jejich statistická významnost.
  Pokud nejsou uvedeny dobré důvody pro opačný postup, rovněž se zhodnotí jakékoliv kvantitativní změny odpovědí vznikající v důsledku opakovaného podání látky.
  Kombinace léčivých látek může vyplývat buď z farmakologických údajů a/nebo z klinických indikací. V prvním případě musí farmakodynamické nebo farmakokinetické studie prokázat ty interakce, které mohou činit samotnou kombinaci výhodnou pro klinické použití. V druhém případě, pokud je vědecké odůvodnění kombinace léčivých látek hledáno na základě klinického sledování, zkoušející stanoví, zda lze účinky očekávané od kombinace prokázat u zvířat, a alespoň se prověří významnost veškerých nežádoucích účinků. Jestliže kombinace obsahuje novou léčivou látku, musí být tato látka předem podrobně studována.
1. A.2. Farmakokinetika
  V klinickém kontextu jsou obecně užitečné základní farmakokinetické informace týkající se nové léčivé látky.
  1. Farmakokinetické cíle lze rozdělit do dvou hlavních oblastí:
    1. a) popisná farmakokinetika, která vede k hodnocení základních parametrů, jako je vylučování látky z těla, distribuční objem nebo objemy, průměrný retenční čas atd.
    2. b) použití těchto parametrů ke sledování vztahů mezi režimem dávkování, plazmatickými a tkáňovými koncentracemi a farmakologickými, léčebnými nebo toxickými účinky.
  U cílových druhů zvířat je provedení farmakokinetických studií v zásadě nezbytné, aby byla používána léčiva s nejvyšší možnou účinností a bezpečností. Tyto studie jsou zvláště užitečné jako pomoc klinickým lékařům při stanovení režimu dávkování (cesta a místo podání, dávka, interval dávkování, počet podání atd.) a k přijetí režimů dávkování v souladu s některými populačními proměnnými (např. věk, onemocnění). Tyto studie mohou být účinnější u více zvířat a obecně poskytují více informací než klasické studie ke stanovení dávky.
  V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny dle ustanovení zákona a jeho prováděcích předpisů, se farmakokinetické studie kombinace nepožadují, pokud může být zdůvodněno, že podání léčivých látek v dané kombinaci nemění jejich farmakokinetické vlastnosti.
  1. A.2.1. Biologická dostupnost/bioekvivalence
    1. Vhodné studie biologické dostupnosti ke stanovení bioekvivalence se provedou
      1. – v případě, kdy se provádí srovnání přípravku s upraveným složením s existujícím přípravkem,
      2. – v případě, kdy se provádí srovnání nového způsobu nebo cesty podání se zavedeným způsobem či zavedenou cestou podání,
      3. – ve všech případech uvedených v § 24 odst. 6 až 8 zákona.
1. B. SNÁŠENLIVOST U CÍLOVÝCH DRUHŮ ZVÍŘAT
  Účelem této studie, která se provádí u všech druhů zvířat, pro která je přípravek určen, je provést u všech těchto druhů místní a celková hodnocení snášenlivosti určená ke stanovení tolerovaných dávek, které musí být natolik široké, aby umožnily dostatečné meze bezpečnosti, a klinických příznaků nesnášenlivosti za použití doporučené cesty nebo cest podání, pokud toho lze dosáhnout zvyšující se léčebnou dávkou nebo trváním léčby. Zprávy o těchto hodnoceních obsahují co nejpodrobnější údaje o očekávaných farmakologických účincích a nežádoucích účincích; hodnocení nežádoucích účinků se provede s nutným zohledněním skutečnosti, že použitá zvířata mohou mít velmi vysokou hodnotu.
  Přípravek musí být podáván alespoň doporučenou cestou podání.
1. C. REZISTENCE
  Údaje o výskytu rezistentních organismů jsou nezbytné v případě léčivých přípravků použitých k prevenci nebo léčbě infekčních chorob nebo parazitárních invazí zvířat.

Požadavky na klinické hodnoceníKapitola II

1. Obecné zásady
Účelem klinických hodnocení je prokázat nebo doložit účinek veterinárního přípravku po podání doporučené dávky, určit jeho indikace a kontraindikace podle druhu, věku, plemene a pohlaví, pokyny k jeho použití, veškeré nežádoucí účinky, které může mít, a jeho bezpečnost a snášenlivost za normálních podmínek použití.
Pokud nejsou předloženy řádné důvody, musí být klinické hodnocení provedeno s využitím zvířat v kontrolních skupinách (kontrolovaná klinická hodnocení). Dosažený účinek se porovná s účinkem placeba nebo žádného ošetření nebo s účinkem registrovaného přípravku, o kterém je známo, že má léčebný účinek. Musí být podány zprávy o všech získaných výsledcích, příznivých i nepříznivých.
Uvedou se metody použité ke stanovení diagnózy. Výsledky se uvedou s využitím kvantitativních nebo konvenčních klinických kritérií. Použijí se a odůvodní se odpovídající statistické metody.
V případě veterinárního přípravku určeného primárně k použití jako stimulátor užitkovosti se zvláštní pozornost věnuje
1. – užitkovosti zvířat,
2. – kvalitě živočišné produkce (smyslové, výživové, hygienické a technologické vlastnosti),
3. – konverzi živin a růstu zvířete,
4. – obecnému zdravotnímu stavu zvířete.
Experimentální údaje musí být potvrzeny údaji získanými za praktických terénních podmínek.
Pokud může žadatel prokázat, že není schopen v případě konkrétních léčebných indikací předložit komplexní údaje o léčebném účinku, protože
1. – indikace, pro které je příslušný přípravek určen, se vyskytují tak vzácně, že u žadatele nelze oprávněně očekávat, že předloží vyčerpávající doklady,
2. – za aktuálního stavu vědeckých znalostí nelze předložit vyčerpávající informace,
3. smí být rozhodnutí o registraci vydáno pouze za následujících podmínek:
  1. – veterinární přípravek smí být dodáván pouze na veterinární předpis a smí být v určitých případech podáván pouze za přísného veterinárního dozoru;
  2. – příbalová informace a veškeré další informace musí upozornit praktického veterinárního lékaře na skutečnost, že v některých konkrétních ohledech nejsou dostupné údaje týkající se příslušného přípravku doposud úplné.

2. Provedení hodnocení
Všechna veterinární klinická hodnocení musí být provedena v souladu s plně posouzeným podrobným protokolem hodnocení, který je písemně zaznamenán před zahájením hodnocení. Pohoda zvířat zařazených do hodnocení je předmětem veterinárního dozoru a je plně zohledňována při přípravě jakéhokoliv protokolu hodnocení a v průběhu celého provádění hodnocení.
Požadují se předem vypracované systematické písemné postupy pro organizaci, provádění, sběr dat, dokumentaci a ověřování klinických hodnocení.
Před zahájením jakéhokoliv hodnocení musí být získán a zaznamenán informovaný souhlas majitele zvířat. Majitel zvířat musí být zejména písemně informován o důsledcích, které má zařazení zvířat do hodnocení pro následné zacházení s ošetřenými zvířaty a pro získávání potravin od ošetřených zvířat. Kopie tohoto oznámení podepsaná a datovaná majitelem zvířat se zařadí do dokumentace hodnocení.
Pokud není hodnocení prováděno s využitím zaslepení, ustanovení zákona a jeho prováděcích předpisů (např. § 26c zákona), které se týkají údajů pro označování na obalu veterinárních přípravků, se uplatní obdobně pro označování na obalu přípravků určených k použití ve veterinárních klinických hodnoceních. Ve všech případech se v označení na obalu uvedou výrazně a nesmazatelně slova „Pouze k použití ve veterinárním klinickém hodnocení“.

Údaje a dokumentyKapitola III

Jako každá vědecká práce musí dokumentace týkající se účinnosti obsahovat úvod, ve kterém je definován předmět, spolu s uvedením veškerých užitečných odkazů na odbornou literaturu. Celá předklinická a klinická dokumentace musí být dostatečně podrobná, aby umožnila objektivní úsudek. Žadateli musí být podány zprávy o všech studiích a hodnoceních, příznivých i nepříznivých.

1. Záznamy o předklinických pozorováních
Vždy, když je to možné, uvedou se údaje o výsledcích
1. a) zkoušek prokazujících farmakologické působení;
2. b) zkoušek prokazujících farmakologické mechanismy, které jsou podkladem léčebného účinku;
3. c) zkoušek prokazujících hlavní farmakokinetické procesy.
Pokud se v průběhu zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky, tyto výsledky se podrobně popíší.
1. Dále se u všech předklinických studií uvedou následující údaje:
  1. a) shrnutí;
  2. b) podrobný experimentální protokol, ve kterém je uveden popis metod, použitého zařízení a látek, podrobnosti jako druh, věk, hmotnost, pohlaví, počet, plemeno nebo linie zvířat, identifikace zvířat, dávka, cesta a rozvrh podávání;
  3. c) případné statistické hodnocení výsledků;
  4. d) objektivní diskuse o získaných výsledcích vedoucí k závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.
  Pokud některý z těchto údajů úplně nebo částečně chybí, podá se vysvětlení.

2.1. Záznamy o klinických pozorováních
Veškeré údaje každý zkoušející předloží v případě individuálního ošetření na individuálních záznamových arších a v případě hromadného ošetření na hromadných záznamových arších.
1. Předložené údaje mají následující formu:
  1. a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného zkoušejícího;
  2. b) místo a datum provedení ošetření; jméno a adresa majitele zvířat;
  3. c) podrobnosti o protokolu hodnocení s uvedením popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a zaslepení, podrobnosti jako cesta podání, časový rozvrh podávání, dávka, identifikace zvířat zařazených do hodnocení, druhy, plemena nebo linie, věk, hmotnost, pohlaví, fyziologický stav;
  4. d) způsob chovu a krmení, s uvedením složení krmiva a povahy a množství všech doplňkových látek obsažených v krmivu;
  5. e) anamnéza (co možná nejúplnější), výskyt a průběh všech interkurentních onemocnění;
  6. f) diagnóza a použité prostředky pro její stanovení;
  7. g) příznaky a závažnost onemocnění, pokud je v souladu s konvenčními kritérii;
  8. h) přesné určení přípravku pro klinické hodnocení použitého v hodnocení;
  9. i) dávkování přípravku, způsob, cesta a frekvence podávání a případná opatření přijatá při podávání (délka podání injekce atd.)
  10. j) délka trvání ošetřování a období následného pozorování;
  11. k) veškeré podrobnosti týkající se přípravků (jiných než zkoušený přípravek), které byly podány v období, kdy jsou zvířata vyšetřována, před nebo současně se zkoušeným přípravkem, a v případě současného podání podrobnosti o pozorovaných interakcích;
  12. l) veškeré výsledky klinických hodnocení (včetně nepříznivých nebo negativních výsledků) s úplným uvedením klinických pozorování a výsledků objektivních zkoušek působení (laboratorní vyšetření, fyziologické zkoušky) požadovaných pro hodnocení žádosti; uvedou se použité techniky a vysvětlí se význam všech odchylek ve výsledcích (například odchylky v metodě, odchylky mezi jednotlivci nebo účinek medikace) doložení farmakodynamického účinku u zvířat není samo o sobě dostatečné k odůvodnění závěrů týkajících se jakéhokoliv léčebného účinku;
  13. m) veškeré údaje o všech nezamýšlených účincích, ať jsou škodlivé či nikoliv, a o všech opatřeních přijatých v jejich důsledku; pokud je to možné, prošetří se příčinný vztah;
  14. n) účinek na užitkovost zvířat (např. snáška vajec, produkce mléka a reprodukční ukazatele);
  15. o) účinky na kvalitu potravin získaných od ošetřených zvířat, zejména jde-li o přípravky určené k použití jako stimulátory užitkovosti;
  16. p) závěr o každém individuálním případu, nebo, u hromadného ošetřování o každém hromadném případu.
Pokud jedna nebo více položek a) až p) chybí, podá se odůvodnění.
Držitel rozhodnutí o registraci učiní veškerá nezbytná opatření, kterými zajistí, aby byly původní dokumenty, které tvořily základ předložených údajů, uchovány po dobu nejméně pěti roků po uplynutí platnosti registrace veterinárního přípravku.

2.2 Shrnutí a závěry klinických pozorování
1. U každého klinického hodnocení musí být klinická pozorování shrnuta v přehledu, ve kterém jsou uvedena hodnocení a jejich výsledky, s uvedením zejména
  1. a) počtu zvířat v kontrolních skupinách, počtu zvířat ošetřovaných individuálně nebo hromadně, s rozlišením podle druhu, plemene nebo linie, věku a pohlaví;
  2. b) počtu zvířat vyřazených předběžně z hodnocení a důvodů pro takové vyřazení;
  3. c) v případě zvířat z kontrolních skupin, zda
    1. – nebyla nijak ošetřována,
    2. – jim bylo podáváno placebo,
    3. – jim byl podáván jiný registrovaný přípravek o známém účinku,
    4. – jim byla podávána zkoušená léčivá látka ve formě přípravku odlišného složení nebo odlišnou cestou;
  1. d) frekvence pozorovaných nežádoucích účinků;
  2. e) pozorování týkajících se účinku na užitkovost (např. snášku vajec, produkci mléka, reprodukční ukazatele a kvalitu potravin);
  3. f) podrobností týkajících se pokusných zvířat, u kterých může být zvýšené riziko v důsledku jejich věku, způsobu chovu nebo krmení, nebo účelu, pro který jsou určena, nebo zvířat, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní zřetel;
  4. g) statistické hodnocení výsledků, pokud to požaduje program zkoušení.
Zkoušející na závěr vypracuje z experimentálních podkladů obecné závěry vyjadřující jeho stanovisko týkající se neškodnosti přípravku za navrhovaných podmínek použití, léčebného účinku přípravku, spolu s veškerými užitečnými informacemi vztahujícími se k indikacím a kontraindikacím, dávkování a průměrné délce léčby a popřípadě k veškerým pozorovaným interakcím s ostatními přípravky nebo doplňkovými látkami a veškerým zvláštním opatřením, která mají být přijímána v průběhu léčby, a klinickým příznakům předávkování.
V případě přípravků obsahujících kombinaci léčivých látek zkoušející dále vypracuje závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku ve srovnání s odděleným podáváním příslušných léčivých látek.

3. Závěrečná expertní zpráva
V závěrečné expertní zprávě se uvede podrobné kritické hodnocení celé předklinické a klinické dokumentace s ohledem na stav vědeckého poznání v době předložení žádosti spolu s podrobným shrnutím předložených výsledků zkoušek a hodnocení a přesnými odkazy na odbornou literaturu.

Následující stránka