Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb.

1. 8.3 Tabulka kritických hodnot χ²-rozdělení

   sv	p = 0,05	p = 0,01
   1	3,841	6,635
   2	5,991	9,210
   3	7,815	11,345
   4	9,488	13,277
   5	11,070	15,086
   6	12,592	16,812
   7	14,067	18,475
   8	15,507	20,090
   9	16,919	21,666
   10	18,307	23,209
   11	19,675	24,725
   12	21,026	26,217
   13	22,362	27,688
   14	23,685	29,141
   15	24,996	30,578
   16	26,296	32,000
   20	31,410	37,566
   25	37,652	44,314
   30	43,773	50,892
   40	55,758	63,691

   Pokud je pozorovaná hodnota větší než tabelovaná, je test považován za statisticky významný (horní řádek, p = 0,05) nebo vysoce statisticky významný (dolní řádek, p = 0,01).

   1. Počítačový postup: Nechť x2 je vypočtená hodnota χ² a sv stupně volnosti, pak p-hodnotu vypočte postup:

      Je-li sv sudé	Je-li sv liché
      s=1 : t=exp (-x2/2)	x=sqr(x2) : s=0
      for i=2 to sv step 2	t=x*exp(-x2/2) / sqr(pi/2)
      s=s+t	for i=3 to sv step 2
      t=t*x2/i	s=s+t : t=t*x2/i
      next i	next i
      p=1-s	p=1-s-2*phi (x)

      1. kde phi je hodnota kumulativní distribuční funkce normálního rozdělení Φ (viz část 8.4).

1. 8.4 Tabulka kritických hodnot Φ-rozdělení

   x	Φ
   0,00	0,500
   0,05	0,520
   0,10	0,540
   0,15	0,560
   0,20	0,579
   0,25	0,599
   0,30	0,618
   0,35	0,637
   0,40	0,655
   0,45	0,674
   0,50	0,691
   0,55	0,709
   0,60	0,726
   0,65	0,742
   0,70	0,758
   0,75	0,773
   0,80	0,788
   0,85	0,802
   0,90	0,816
   0,95	0,829
   1,00	0,841
   1,05	0,853
   1,10	0,864
   1,15	0,875
   1,20	0,885
   1,25	0,894
   1,30	0,903
   1,35	0,911
   1,40	0,919
   1,45	0,926
   1,50	0,933
   1,55	0,939
   1,60	0,945
   1,65	0,951
   1,70	0,955
   1,75	0,960
   1,80	0,964
   1,85	0,968
   1,90	0,971
   1,95	0,974
   2,00	0,977
   2,05	0,980
   2,10	0,982
   2,15	0,984
   2,20	0,986
   2,25	0,988
   2,30	0,989
   2,35	0,991
   2,40	0,992
   2,45	0,993
   2,50	0,994
   2,55	0,995
   2,60	0,995
   2,65	0,996
   2,70	0,997
   2,75	0,997
   2,80	0,997
   2,85	0,998
   2,90	0,998
   2,95	0,998

   Pro záporná x je: Φ(x) = 1 - Φ(-x).

   Počítačový postup: Následující postup vypočte pro 0 ≤ x ≤ 8,15 odpovídající hodnotu funkce Φ. Je-li větší než 8,15, pak se položí Φ = 1. Pokud je x záporné, je možno použít výše zmíněný vzorec. Tento postup předpokládá, že počítač pracuje asi s patnácti platnými místy. Pokud je použit jiný počet platných čísel, je nutno provést jisté prosté úpravy postupu.

   s=0 : t=x : i=1

   repeat

   s=s+t : i=i+2 : t=t*x*x/i

   until t<1E-16

   phi=0.5+s*exp(-x*x/2)/sqr(2*pi)

1. 8.5 Náhodné permutace

   Pro plán náhodných bloků se potřebují náhodné permutace. Následující algoritmus ukazuje, jak použít zabudovaný generátor náhodných čísel k vytvoření náhodných permutací N ošetření.

   1. 1. Do řádku se zapíše všech Ν ošetření.
   2. 2. Získá se celé náhodné číslo r z intervalu 1 ≤ r ≤ N,
   3. 3. V řádku se vymění r-té ošetření s N-tým.
   4. 4. Položí se N = N – 1 a zopakují se kroky 2 až 4, dokud nebude N = 1.
   5. Příklad algoritmu pro 6 ošetření

      1	N = 6		S1	S2	S3	T1	T2	T3
      2	r = 2		→					←
      3			S1	T3	S3	T1	T2	S2
      4	N = 5
      2	r = 4		→				←
      3			S1	T3	S3	T2	T1	S2
      4	N = 4
      2	r = 4					↓
      3			S1	T3	S3	T2	T1	S2
      4	N = 3
      2	r = 1		→		←
      3			S3	T3	S1	T2	T1	S2
      4	N = 2
      2	r = 1		→	←
      3			T3	S3	S1	T2	T1	S2
      4	N = 1

1. 8.6 Latinské čtverce

   Dále je uvedeno použití tří nezávislých permutací k vytvoření latinského čtverce.

   1. 1. Vygeneruje se jedna náhodná permutace N ošetření (viz část 8.5):

      T3

      S3

      S1

      T2

      T1

      S2

   1. 2. Nyní se dá jednoduchý latinský čtverec vytvořit pomocí „rotace“ této permutace doprava. To se provede následujícím způsobem. Napíše se permutace nalezená při prvním kroku do prvního řádku. Druhý řádek obsahuje tutéž permutaci, ale se všemi ošetřeními posunutými doprava. Ošetření, které bylo nejvíce vpravo, se zapíše do levého volného políčka. Tento postup se zopakuje pro každou řádku tolikrát, aby v každém sloupci byla všechna ošetření, ale pouze jedenkrát.

      T3	S3	S1	T2	T1	S2
      S2	T3	S3	S1	T2	T1
      T1	S2	T3	S3	S1	T2
      T2	T1	S2	T3	S3	S1
      S1	T2	T1	S2	T3	S3
      S3	S1	T2	T1	S2	T3

   1. 3. Vygenerují se dvě náhodné permutace čísel 1 až N:
      1. jednu pro řádky

      2

      3

      6

      1

      4

      5

      1. a druhou pro sloupce

      3

      4

      6

      2

      5

      1

   1. 4. Latinský čtverec se nyní získá seřazením řádků a sloupců latinského čtverce podle těchto dvou permutací pro řádky a sloupce:

      	3	4	6	2	5	1
      2	T3	S3	S1	T2	T1	S2
      3	S2	T3	S3	S1	T2	T1
      6	T1	S2	T3	S3	S1	T2
      1	T2	T1	S2	T3	S3	S1
      4	S1	T2	T1	S2	T3	S3
      5	T3	S1	T2	T1	S2	T3

      	1	2	3	4	5	6
      1	S1	T3	T2	T1	S3	S2
      2	S2	T2	T3	S3	T1	S1
      3	T1	S1	S2	T3	T2	S3
      4	S3	S2	S1	T2	T3	T1
      5	T3	T1	S3	S1	S2	T2
      6	T2	S3	T1	S2	S1	T3

1. 9 Slovník symbolů

   Symbol	Definice
   a	průsečík lineárních regresních přímek závislosti odpovědi na dávce nebo ln dávky
   b	sklon v modelu lineární regrese závislosti odpovědi na dávce nebo logaritmu dávky, společný pro všechny přípravky ve zkoušce
   d	počet úrovní dávek pro každý přípravek ve vyvážené zkoušce (bez nulové dávky v modelu sklonu)
   e	základ přirozených logaritmů (e = 2,71828182845905...)
   g	veličina používaná ve Fiellerově větě
   h	počet přípravků zkoušky včetně standardu
   m	odhad účinnosti získaný jako podíl efektů v obecném lineárním modelu
   n	počet opakování každého ošetření
   p	pravděpodobnost, že daná statistika je větší než pozorovaná hodnota; v probitové analýze je použito též pro podíl r/n
   r	počet odpovědí na jednotlivá ošetření v kvantálních zkouškách
   s	odhad směrodatné odchylky
   s2	odhad reziduálního rozptylu určený z analýzy rozptylu
   t	Studentova testovací statistika (tabulka 8.2)
   v11, v12, v22	rozptyly a kovariance použité ve jmenovateli a čitateli ve Fiellerově větě
   w	váhový koeficient
   x	logaritmus dávky
   y	jednotlivá odpověď nebo transformovaná odpověď
   A	předpokládaná účinnost použitá pro přípravu dávek zkoušeného přípravku
   B	průměrná odpověď na nulovou dávku v modelu sklonu
   C	statistika užívaná pro výpočet mezí spolehlivosti:
   C1, ...Cn	průměrná odpověď v každém sloupci v modelu latinských čtverců
   D1, D2	průměrná odpověď v čase 1 nebo 2 v křížovém pokuse
   F	podíl nezávislých odhadů rozptylů (tabulka 8.1)
   Gs, GT	efekty ošetření v analýze rozptylu pro model poměru sklonů
   HP, HL	veličiny použité v analýze rozptylu v modelu rovnoběžnosti
   HB, HI	veličiny použité v analýze rozptylu v modelu poměru sklonů
   I	v modelu rovnoběžnosti logaritmus poměru sousedních dávek; v modelu poměru sklonů interval mezi sousedními dávkami
   JS, JT	lineární kontrasty používané v analýze rozptylu pro model poměru sklonů
   K	korekční faktor používaný k výpočtu součtu čtverců v analýze rozptylu
   L	šířka intervalu spolehlivosti v logaritmech
   LS, ...LT	lineární kontrasty standardu a zkoušeného přípravku
   M´	logaritmus účinnosti daného zkoušeného přípravku
   N	celkový počet odpovědí zkoušky (= d.h)
   PS, PT	součet pro standard a zkoušený přípravek
   R	odhadovaná účinnosti daného zkoušeného přípravku
   R´	relativní účinnost daného zkoušeného přípravku
   R1 ...Rn	průměrná odpověď v každém řádku v modelu latinských čtverců nebo v každém bloku v modelu náhodných bloků
   S	standardní přípravek
   S1,., Sd	průměrné odpovědi od nejmenší dávky 1 do největší dávky d na standardní přípravek
   SS	součet čtverců (daného zdroje variability)
   T, U, V	zkoušené přípravky
   T1,., Td	průměrné odpovědi od nejmenší dávky 1 do největší dávky d zkoušeného přípravku T
   V	variační koeficient používaný pro výpočet mezí spolehlivosti
   W	statistické váhy používané ke kombinaci výsledků zkoušek
   X	lineární strukturální matice plánu zkoušky používaná v obecném lineárním modelu
   Y, Y´	vektor (transformovaných) odpovědí v obecném lineárním modelu
   Z	první derivace Φ
   π	3,141592653589793238...
   Φ	kumulativní distribuční funkce normálního rozložení (tabulka 8.4)
   χ2	testovací statistika chi-kvadrát (tabulka 8.3)

1. 10 Literatura
   1. Seznam literatury doporučené pro další studium:
      1. Finney, D. J. (1971). Probit analysis. 3^rd Ed. Cambridge University Press, Cambridge.
      2. Nelder, J. A. & Wedderburn, R. W. M. (1972). Generalized linear models, Journal of the Royal Statistical Society, Series A 135, 370-384.
      3. Finney D. J. (1978) Statistical Method id Biological Assay, 3^rd Ed. Griffin, London.
      4. Sokal, R. R. & Rohlf, F. R. (1981). Biometry: Principles and Practice of Statistics in Biological Research, 2^nd Ed. W. H. Freemann & CO, New York.
      5. Peace K. E. (1988). Biopharmaceutical Statistics for Drug Development, Marcel Dekker Inc., New York/Basel.
      6. Bowerman, B. L. & O´Connell, R. T. (1990). Linear Statistical Models an Appleid Approach, 2^nd Ed. PWS-KENT Publishing Company, Boston.
      7. Roth Z., Josífko M., Malý V., Trčka V. (1962). Statistické metody experimentální medicíny, Státní zdravotnické nakladatelství.

“