Platné znění

Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb.

vyhlášené znění

  1. A. Zákrov tvoří protáhle vejčité listeny, na konci zašpičatělé, s brvitým okrajem. Jazykovité květy mají redukovaný kalich, nahoře s lesklým bělavým pentlicovitým chmýrem s malými hrubými chlupy. Koruna jazykovitých květů je oranžově žlutá, se sedmi až deseti souběžně probíhajícími žilkami, na konci jazyka se třemi malými zuby. Tyčinky s volnými prašníky jsou neúplně vyvinuty. Úzký hnědý semeník s dvojklannou nazpět obrácenou bliznou. Trubkovité květy jsou paprsčitě souměrné. Semeník i kalich jsou stejné jako u jazykovitých květů. Krátká koruna je pětičetná, korunní cípy trojúhelníkovité, nazpět obrácené, pět fertilních tyčinek je spojeno s prašníky.
  2. B. Úbor se rozdělí na jednotlivé části a upráškuje se (355). Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Droga je charakteristická těmito znaky: pokožka zákrovních listenů s průduchy a chlupy na vnější straně četnějšími; chlupy jsou různých typů: jednořadé mnohobuněčné krycí chlupy, délky 50 µm až 500 µm, jsou četnější na okraji listenů; žláznaté chlupy s jednořadou nebo dvouřadou mnohobuněčnou nohou a mnohobuněčnou kulovitou hlavičkou, délky asi 300 µm, jsou četnější na vnější straně listenu; žláznaté chlupy s jednořadou mnohobuněčnou nohou a mnohobuněčnou kulovitou hlavičkou, délky asi 80 µm, jsou četnější na vnitřní straně listenu. Jazykovitá koruna s pokožkou z laločnatých nebo protáhlých buněk, roztroušenými průduchy a chlupy různých typů: krycí chlupy, ostře zašpičatělé, na bázi s jednou až třemi buňkami se stěnami ztlustlými a dvěma až čtyřmi tenkostěnnými koncovými buňkami, chlupy mohou být delší než 500 µm; žláznaté chlupy s dvouřadou mnohobuněčnou hlavičkou; žláznaté chlupy s mnohobuněčnou nohou a mnohobuněčnou kulovitou hlavičkou. Na okraji jazyka jsou okrouhlé papilózní buňky. Pokožka semeníku se žláznatými chlupy s krátkou nohou a mnohobuněčnou kulovitou hlavičkou; krycí chlupy obvykle tvoří dvě protáhlé, podélně srostlé buňky, většinou s tečkovanými stěnami na konci jsou chlupy zašpičatělé, někdy dvojklanné. Pokožka kalicha z protáhlých buněk, s krátkými jednobuněčnými krycími chlupy, pentlicovitě protáhlými. Pylová zrna okrouhlá, o průměru asi 30 µm, s ostnitou exinou a třemi klíčními póry.
  3. C. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky na čistotu Calendula officinalis L. - Heterotheca inuloides. Na chromatogramu zkoušeného roztoku ve střední části je modře fluoreskující skvrna odpovídající polohou skvrně kyseliny chlorogenové na chromatogramu porovnávacího roztoku, nad touto skvrnou jsou tri skvrny fluoreskující žlutohnědě až oranžově žlutě a nad nimi skvrna fluoreskující zelenožlutě (astragalin). Skvrna pod astragalinem odpovídá isokvercitrosidu a skvrna těsně pod ní luteolin-7-glukosidu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je pod skvrnou odpovídající kyselině kávové na chromatogramu porovnávacího roztoku zelenomodře fluoreskující skvrna.

Zkoušky na čistotu

Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 5,0 %.

Calendula officinalis L. - Heterotheca inuloides. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

Zkoušený roztok. 2,00 g práškované drogy (710) se smíchají s 10 ml methanolu R a zahřívají se 5 min ve vodní lázni při 60 °C, za protřepávání. Po ochlazení se zfiltruje.

Porovnávací roztok. 2,0 mg kyseliny kávové R, 2,0 mg kyseliny chlorogenové R a 5,0 mg rutinu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 30 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů po 15 µl obou roztoků. Vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R, 2-butanonu R a ethylacetatu R (10 + 10 + 30 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se suší na vzduchu několik min, postříká se roztokem difenylboryloxyethylaminu R (10 g/l) v methanolu R a pak roztokem makrogolu 400 R (50 g/l) v methanolu R a zahřívá se 5 min při 100 °C až 105 °C. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Na chromatogramu porovnávacího roztoku je v dolní části oranžově žlutě fluoreskující skvrna (rutin), ve střední části světle modře fluoreskující skvrna (kyselina chlorogenová) a v horní části světle modře fluoreskující skvrna (kyselina kávová). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není patrná skvrna odpovídající polohou a fluorescencí skvrně rutinu na chromatogramu porovnávacího roztoku, ani žádná další skvrna pod ní.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %. 1,000 g práškované drogy (355) se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 10,0 %.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) za použití santoninu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 0,010 g santoninu R přesně odváženého se bezprostředně před použitím rozpustí v 10,0 ml methanolu R.

Zkoušený roztok. 1,00 g práškované drogy (355) se převede do 250ml baňky s kulatým dnem, smíchá se s 50 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zahřívá se 30 min pod zpětným chladičem za častého protřepávání ve vodní lázni při 50 °C až 60 °C. Po ochlazení se zfiltruje papírovým filtrem. Filtrační papír nastříhaný na kousky se přidá ke zbytku v baňce, smíchá se s 50 ml směsi objemových dílů methanolu R a vody R (1 + 1) a zahřívá se 30 min pod zpětným chladičem ve vodní lázni při 50 °C až 60 °C, za častého protřepávání. Stejný postup se opakuje ještě dvakrát. Ke spojeným filtrátům se přidají 3,00 ml roztoku vnitřního standardu a roztok se odpaří za sníženého tlaku na 18 ml. Baňka s kulatým dnem se promyje vodou R a touto promývací tekutinou se roztok zředí na 20,0 ml. Roztok se převede na chromatografickou kolonu o délce asi 0,15 m a o vnitřním průměru asi 30 mm naplněnou 15 g křemeliny pro chromatografii R. Po 20 min stání se promývá 200 ml směsi stejných objemových dílů ethylacetatu R a dichlormethanu R. Eluát se odpaří do sucha v 250ml baňce s kulatým dnem. Zbytek se rozpustí v 10,0 ml methanolu R, přidá se 10,0 ml vody R a 7,0 g oxidu hlinitého neutrálního R, protřepává se 120 s a po odstředění (10 min při 5000 gn) se zfiltruje papírovým filtrem. 10,0 ml filtrátu se odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve 3,0 ml směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zfiltruje se.

  1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
    1. - ocelové nerezové kolony délky 0,12 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (4 µm),
    2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,2 ml/min:
    3. - mobilní fáze A - voda R,
    4. - mobilní fáze B - methanol R,
      Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu
      Čas
      (min)      		 Mobilní fáze A
      % (V/V)      		 Mobilní fáze B
      % (V/V)      		 Poznámky
      0 - 3 62 38 izokraticky
      3 - 20 62 → 55 38 → 45 lineární gradient
      20 - 30 55 45 izokraticky
      30 - 55 55 → 45 45 → 55 lineární gradient
      55 - 57 45 → 0 55 → 100 lineární gradient
      57 - 70 0 100 izokraticky
      70 - 90 62 38 izokraticky
    1. - spektrofotometrického detektoru, 225 nm,
    2. - injektorové smyčky, 20 µl.
  1. Obsah seskviterpenlaktonů, vyjádřeno jako helenalintiglat, se vypočítá podle vzorce:
    2. v němž značí:
      1. SLS - plochu všech píků odpovídajících seskviterpenlaktonům, které mají vyšší retenční čas než pík santoninu na chromatogramu zkoušeného roztoku,
      2. SS - plochu píku odpovídajícího santoninu na chromatogramu zkoušeného roztoku,
      3. M - hmotnost zkoušené drogy v gramech,
      4. C - koncentraci santoninu v roztoku vnitřního standardu přidaného ke zkoušenému roztoku (mg/ml),
      5. V - objem roztoku vnitřního standardu přidaného ke zkoušenému roztoku v mililitrech,
      6. 1,187 - korelační faktor pro přepočet mezi helenalintiglatem a santoninem.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

  1. “
  1. 50. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Benserazidi hydrochloridum zní:
    1. „

    † Benserazidi hydrochloridum Obrázek

    Benserazidiumchlorid

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum
    C10H16ClN3O5 Mr 293,71 CAS 14919-77-8

    Je to (RS)-2-hydroxy-1-[(2,3,4-trihydroxybenzyl)hydrazinokarbonyl]ethylamoniumchlorid. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C10H16ClN3O5.

    Vlastnosti

    Bílý nebo žlutobílý či oranžovobílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v ethanolu, prakticky nerozpustný v acetonu.

    Vykazuje polymorfismus.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety benserazidiumchloridu CRL. Jestliže se získaná spektra liší, rozpustí se zkoušená látka a referenční látka odděleně v horkém methanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
    2. B. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok S.

    Optická otáčivost (2.2.7). -0,05° až +0,05°; měří se roztok S.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    K přípravě roztoků se použije mobilní fáze ochlazená na 4 °C a vzorky se nastřikují ihned po přípravě.

    Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok. 5,0 mg benserazidiumchloridu nečistoty A CRL a 5,0 mg benserazidiumchloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, která je směsí připravenou následujícím způsobem: 4,76 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí v 800 ml vody R. Přidá se 200 ml acetonitrilu R a 1,22 g dekansulfonanu sodného R; pH se upraví na hodnotu 3,5 kyselinou fosforečnou R; průtoková rychlost je 1,2 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

    Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky nečistoty A (první pík) a benserazidiumchloridu (druhý pík) je nejméně 2,0.

    Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající devítinásobku retenčního času benserazidiumchloridu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty A není větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty A, není větší než plocha píku benserazidiumchloridu na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku nečistoty A, není větší než dvojnásobek plochy píku benserazidiumchloridu na chromatogramu porovnávacího roztoku (1 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy píku benserazidiumchloridu na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Aby se zabránilo přehřátí během titrace, je nutno roztok pečlivě míchat a titraci ukončit ihned po dosažení bodu ekvivalence.

    0,250 g se rozpustí v 5 ml kyseliny mravenčí bezvodé R. Přidá se 70 ml kyseliny octové bezvodé R a ihned se titruje kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 29,37 mg C10H16ClN3O5.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. (RS)-2-amino-3-hydroxypropionohydrazid,
    Obrázek
    1. B. (RS)-2-amino-3-hydroxy-2',2'-bis(2,3,4-trihydroxybenzyl)propionohydrazid,
    Obrázek
    1. C. (RS)-2-amino-3-hydroxy-2'-(2,3,4-trihydroxybenzyliden)propionohydrazid.
    1. “
  1. 51. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Benzathini benzylpenicillinum doplňuje článek Benzbromaronum, který zní:
    1. „

    † Benzbromaronum Obrázek

    Benzbromaron

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum
    C17H12Br2O3 Mr 424,09 CAS 3562-84-3

    Je to (3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-2-ethyl-3-benzo[b]furanylketon. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C17H12Br2O3.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a dichlormethanu, mírně rozpustný v lihu 96%.

    Taje při asi 152 °C.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. benzbromaronu.
    2. B. Malé množství látky se na předem vyžíhaném měděném drátku vloží do nesvítivé části plamene; plamen se zbarví zeleně.

    Zkoušky na čistotu

    Vzhled roztoku. 1,25 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 25 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. 0,5 g se 1 min třepe s 10 ml vody prosté oxidu uhličitého R a zfiltruje se. K 2,0 ml filtrátu se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je červený. Přidá se 0,3 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý.

    Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 0,125 g se rozpustí v 30 ml methanolu R a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.

    Porovnávací roztok (b). 10 mg benzaronu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20 ml.

    Porovnávací roztok (c). K 5 ml porovnávacího roztoku (b) se přidá 1 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 100 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, acetonitrilu R, vody R a methanolu R (5 + 25 + 300 + 990); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 231 nm.

    Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (c). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky hlavních píků na chromatogramu byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi prvním pikem (nečistota C) a druhým pikem (benzbromaron) je nejméně 10,0.

    Nastříkne se odděleně 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času benzbromaronu. Pokud na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou, kromě hlavního píku, i jiné píky, může jít o píky nečistoty A nebo nečistoty B. Pokud jsou chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, jsou relativní retenční časy: nečistoty A asi 0,6 a nečistoty B asi 2.

    Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty A není větší než čtyřnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,4 %); plocha píku nečistoty B není větší než desetinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku, píku nečistoty A a píku nečistoty B, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %) a součet ploch všech takových píků není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Halogenidy vyjádřené jako chloridy (2.4.4). 1,25 g se třepe se směsí 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a 15 ml vody R a zfiltruje se. Filtr se promyje vodou R a filtrát se zředí vodou R na 25 ml. 2,5 ml se zředí vodou R na 15 ml. Získaný roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (400 µg/g).

    Železo (2.4.9). Zbytek získaný ve zkoušce na síranový popel se navlhčí 2 ml kyseliny chlorovodíkové R a odpaří se do sucha na vodní lázni. Přidá se 0,05 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R a zahřívá se 1 min k varu. Nechá se ochladit, kelímek se promyje vodou R, promývací tekutiny se spojí a zředí vodou R na 25 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (125 µg/g).

    Těžké kovy (2.4.8). 0,5 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 1 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně ve vakuu při 50 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,300 g se rozpustí v 60 ml methanolu R, míchá se do úplného rozpuštění a přidá se 10 ml vody R. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l KS odpovídá 42,41 mg C17H12Br2O3.

    Uchovávání

    Chráněn před světlem.

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. R1 = R2 = R4 = H, R3 = Br: (3-brom-4-hydroxyfenyl)-2-ethyl-3-benzo[b]furanylketon,
    2. B. R1 = R3 = R4 = Br, R2 = H: (6-brom-2-ethyl-3-benzo[b]mranyl)-3,5-dibrom-4-hydroxyfenylketon,
    3. C. R1 = R2 = R3 = R4 = H: (2-ethyl-3-benzo[b]furanyl)-4-hydroxyfenylketon (benzaron).
    1. “
  1. 52. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Betulae folium doplňují články Bezafibratum a Bifonazolum, které znějí:
    1. „

    † Bezafibratum Obrázek

    Bezafibrat

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum
    C19H20ClNO4 Mr 361,82 CAS 41859-67-0

    Je to kyselina 2-{4-[2-[(4-chlorbenzoyl)amino]ethyl]fenoxy}-2-methylpropanová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C19H20ClNO4.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu, mírně rozpustný v acetonu a v lihu 96%. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

    Vykazuje polymorfismus.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a B.

    Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Teplota tání (2.2.14). 181 °C až 185 °C.
    2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety bezafibratu CRL. Pokud spektra vykazují rozdíly, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v methanolu R a odpaří se do sucha. Zbytky se suší 1 h ve vakuu při 80 °C a zaznamenají se nová spektra.
    3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.
      1. Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.
      2. Porovnávací roztok. 10 mg bezafibratu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.
      3. Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, 2-butanonu R a xylenu R (2,7 + 30 + 60) po dráze 10 cm. Vrstva se suší nejméně 15 min při 120 °C a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku polohou a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 1,0 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 20 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ5 (2.2.2, Metoda II).

    Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 10,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). K 1 ml zkoušeného roztoku se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a odpaří se do sucha na horké misce. Zbytek se rozpustí ve 20 ml mobilní fáze.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (2,72 g/l) s pH upraveným na hodnotu 2,3 kyselinou fosforečnou R a methanolu R (40 + 60); průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 228 nm.

    Nastříkne se odděleně 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacích roztoků (a), (b) a (c). Pokud je chromatogram zaznamenáván za předepsaných podmínek, jsou retenční časy: nečistoty A asi 3 min, nečistoty B asi 3,5 min, bezafibratu asi 6,0 min, nečistoty C asi 9 min, nečistoty D asi 14 min a nečistoty E asi 37 min. Chromatogram se zaznamenává po dobu nutnou k detekci případného esteru, kterým, v závislosti na způsobu syntézy, může být nečistota C, D nebo E. Zkoušku lze hodnotit, pokud na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je rozlišení mezi dvěma hlavními píky nejméně 5,0 a hlavní pík na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) má poměr signálu k šumu nejméně 5. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,75 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Chloridy (2.4.4). 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 50 ml. Vzniklá suspenze se zfiltruje přes vlhký filtr, předem promývaný vodou R, až je prostý chloridů. 15 ml filtrátu vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (300 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 9 ml základního roztoku chloridů (5 µg Cl/ml) a 6 ml vody R.

    Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 ug/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,300 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů vody R a lihu 96% R (25 + 75) a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS do růžového zbarvení za použití 0,1 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška.

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 36,18 mg C19H20ClNO4.

    Uchovávání

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. 4-chlor-N-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]benzamid (chlorbenzoyltyramin),
    Obrázek
    1. B. kyselina 4-chlorbenzoová,
    Obrázek
    1. C. R = CH3: methyl-2-{4-[2-[(4-chlorbenzoyl)amino]ethyl]fenoxy}-2-methylpropanoat,
    2. D. R = CH2-CH3: ethyl-2-{4-[2-[(4-chlorbenzoyl)amino]ethyl]fenoxy}-2-methylpropanoat,
    3. E. R = CH2-CH2-CH2-CH3: butyl-2-{4-[2-(4-chlorbenzoyl)amino]ethyl]fenoxy}-2-methylpropanoat.

    † Bifonazolum Obrázek

    Bifonazol

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum
    C22H18N2 Mr 310,40 CAS 60628-96-8

    Je to 1-[(RS)-(4-bifenylyl)fenylmethyl]imidazol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 100,5 % sloučeniny C22H18N2.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v ethanolu.

    Vykazuje polymorfismus.

    Zkoušky totožnosti

    Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem bifonazolu CRL. V případě, že se spektra látek získaná v pevném stavu liší, rozpustí se zkoušená a referenční látka jednotlivě v minimálním množství 2-propanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.

    Zkoušky na čistotu

    Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,20 g ve 20,0 ml methanolu R.

    Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Tlumivý roztok o pH 3,2. 2,0 ml kyseliny fosforečné R se smíchá s vodou R a zředí se jí na 1000,0 ml. pH se upraví triethylaminem R na hodnotu 3,2 (2.2.3).

    Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu R a zředí se tlumivým roztokem o pH 3,2 na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 0,25 ml zkoušeného roztoku se zředí tlumivým roztokem o pH 3,2 na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 25,0 mg imidazolu R (nečistota C) se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 25,0 ml. 0,25 ml tohoto roztoku se zředí tlumivým roztokem o pH 3,2 na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 34,2 mg [(RS)(4-bifenylyl)fenylmethyl]imidazoltrifluoracetatu CRL (odpovídající 25,0 mg báze nečistoty B) se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 25,0 ml.

    Porovnávací roztok (d). 0,25 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí tlumivým roztokem o pH 3,2 na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (e). 0,25 ml zkoušeného roztoku a 0,25 ml porovnávacího roztoku (c) se smíchá a zředí se tlumivým roztokem o pH 3,2 na 50,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1 ml/min a s gradientovým programem za následujících podmínek:
      3. - mobilní fáze A - směs objemových dílů acetonitrilu R a tlumivého roztoku o pH 3,2 (20 + 80),
      4. - mobilní fáze B - směs objemových dílů tlumivého roztoku o pH 3,2 a acetonitrilu R (20 + 80),
        Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
        Čas
        (min)        		 Mobilní fáze A
        % (V/V)        		 Mobilní fáze B
        % (V/V)        		 Poznámka
        0 - 8 60 40 izokraticky
        8 - 12 60 → 10 40 → 90 lineární gradient
        12 - 30 10 90 izokraticky
        30 - 32 10 → 60 90 → 40 přechod na původní
        eluční podmínky
        32 - 40 60 40 ustalování
        40 = 0 60 40 opětovné spuštění
        izokratické eluce
      1. - spektrofotometrického detektoru, 210 nm.

    Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

    Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku bifonazolu na chromatogramu získaném s 50 μl porovnávacího roztoku (e) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (e). Je-li chromatogram zaznamenán za předepsaných podmínek, jsou retenční časy: nečistoty B asi 4 min a bifonazolu asi 4,5 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je rozlišení mezi píky nečistoty B a bifonazolu nejméně 2,5.

    Nastříkne se odděleně 50 μl zkoušeného roztoku a po 50 μl porovnávacích roztoků (a), (b) a (d). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku nečistoty C větší než odpovídající pík na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); plocha píku nečistoty B není větší než trojnásobek plochy odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (1,5 %); žádný pík, kromě hlavního píku a píků nečistot B a C, není větší než pík na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než čtyřnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (2 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,250 g se rozpustí v 80 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 31,04 mg sloučeniny C22H18N2.

    Uchovávání

    Separandum.

    Nečistoty

    Hodnocené nečistoty

    Obrázek
    1. A. (RS)-(4-bifenylyl)fenylmethanol,
    Obrázek
    1. B. 4-[(RS)-(4-bifenylyl)fenylmethyl]imidazol,
    Obrázek
    1. C. imidazol,
    Obrázek
    1. D. 1,3-bis[(4-bifenylyl)fenylmethyl]imidazoliumchlorid.
    1. “
  1. 53. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Boldo folium zní:
    1. „

    Boldo folium

    Boldovníkový list

    Synonymum. Folium boldo

    Je to celý usušený list druhu Peumus boldus MOLINA nebo jeho úlomky.

    Obsahuje 20,0 ml až 40,0 ml silice v 1 kilogramu nerozdrobněné drogy a nejméně 15,0 ml silice v 1 kilogramu rozdrobněné drogy. Obsahuje nejméně 0,1 % alkaloidů, vyjádřeno jako boldin (C19H21NO4; Mr 327,4), vztaženo na vysušenou drogu.

    Vlastnosti

    Droga má, zejména po rozetření, aromatický pach.

    Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. List je vejčitý nebo oválný, obvykle 5 cm dlouhý, krátce řapíkatý, nahoře tupý nebo slabě zašpičatělý nebo hrotitý, na bázi uťatý nebo zaokrouhlený. Čepel celokrajná, mírně zvlněná, okraj čepele ztlustlý, více nebo méně podvinutý. Čepel je šedozelená, silná, tuhá a křehká. Svrchní strana drsná s četnými malými vyniklými hrbolky a s vpadlou žilnatinou. Spodní strana jemně ochmýřená, s hrbolky méně zřetelnými a s vyniklou zpeřenou žilnatinou.
    2. B. Droga se upráškuje (355). Prášek je šedozelený. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: úlomky pokožky ze svrchní strany listu a pod ní ležící hypodermis z buněk s rovnými nebo mírně zprohýbanými, růžencovitě ztlustlými stěnami; pokožka na spodní straně listu s četnými průduchy provázenými čtyřmi až sedmi buňkami; jednotlivé dvojklanné nebo hvězdovitě uspořádané jednobuněčné krycí chlupy s více nebo méně ztlustlými zdřevnatělými stěnami; úlomky čepele s dvouřadým palisádovým parenchymem; úlomky houbového mezofylu s velkými okrouhlými siličnými buňkami a parenchymem obsahujícím jemné jehličkovité krystaly; ztlustlá vlákna a zdřevnatělé tečkované parenchymatické buňky provázené cévními svazky.
    3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografíe (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.
      1. Zkoušený roztok. 0,5 g práškované drogy (355) se smíchá s 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 20 ml vody R a zahřívá se 10 min na vodní lázni pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zfiltruje. K filtrátu se přidají 2 ml amoniaku zředěného RS1 a protřepává se dvakrát 20 ml etheru R tak, aby nedocházelo k tvorbě emulze. Organické vrstvy se spojí a odpaří se na vodní lázni. Zbytek se rozpustí v 1,0 ml methanolu R.
      2. Porovnávací roztok. 2 mg boldinu R se rozpustí v 5 ml methanolu R.
      3. Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů 20 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R, diethylaminu R a toluenu R (10+ 10 + 80) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se jodovizmutitanem draselným RS2 a po 5 min se postříká dusitanem sodným RS. Pozoruje se v denním světle. Na chromatogramech zkoušeného i porovnávacího roztoku je v dolní třetině hnědá až červenohnědá skvrna odpovídající boldinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je několik nahnědlých skvrn nad i pod skvrnou odpovídající boldinu.

    Zkoušky na čistotu

    Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 4 % větviček a nejvýše 2 % ostatních cizích příměsí.

    Voda (2.2.13). Nejvýše 10,0 %. Stanoví se destilací 20,0 g práškované drogy (355).

    Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 13,0 %.

    Stanovení obsahu

    Silice. Provede se Stanovení silic v rostlinných drogách (2.8.12) v 1000ml baňce s 10,0 g čerstvě rozdrobněné drogy a 300 ml vody R jako destilační tekutiny. Destiluje se 3 h rychlostí 2 ml/min až 3 ml/min.

    Alkaloidy. Provede se kapalinová chromatografíe (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 1,000 g (m1) práškované drogy (355) se smíchá s 50 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a protřepává se 30 min ve vodní lázni při 80 °C. Pak se zfiltruje a zbytek se smíchá s 50 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a protřepává se 30 min ve vodní lázni při 80 °C. Tento postup se opakuje ještě jednou. Spojené vychladlé filtráty se protřepávají 100 ml směsi objemových dílů ethylacetatu R a hexanu R (1 + 1). Vodná vrstva se upraví amoniakem zředěným RS1 na hodnotu pH 9,5 a protřepává se postupně 100 ml, 50 ml a 50 ml dichlormethanu R. Spojené horní vrstvy se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok. 12 mg (m2) boldinu R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - ocelové nerezové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku A a roztoku B (16 + 84), průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
      3. - roztok A - 99,8 ml acetonitrilu R se smíchá s 0,2 ml diethylaminu R,
      4. - roztok B - 99,8 ml vody R se smíchá s 0,2 ml diethylaminu R a pH se upraví kyselinou mravenčí R na hodnotu 3,0,
      5. - spektrofotometrického detektoru, 304 nm.

    Nastříkne se odděleně po 20 μl obou roztoků. Provede-li se chromatografie za předepsaných podmínek, relativní retenční časy vztažené k boldinu jsou: isoboldin asi 0,9 min; isokorydin-N-oxid asi 1,8 min; laurotetanin asi 2,2 min; isokorydin asi 2,8 min; N-methyllaurotetanin asi 3,2 min; na chromatogramech mohou být další píky.

    1. Obsah alkaloidů v procentech, vyjádřeno jako boldin (C19H21NO4), se vypočítá podle vzorce:
      2. v němž značí:
        1. m1 - hmotnost zkoušené drogy v gramech,
        2. m2 - hmotnost boldinu R v gramech,
        3. ΣA1 - součet ploch píků odpovídajících šesti alkaloidům na chromatogramu zkoušeného roztoku,
        4. A2 - plochu píku odpovídajícího boldinu na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    1. “
  1. 54. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Bromocriptini mesilas doplňuje článek Bromperidoli decanoas, který zní:
    1. „

    † Bromperidoli decanoas Obrázek

    Bromperidoldekanoat

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas
    C31H41BrFNO3 Mr 574,57 CAS 75067-66-2

    Je to 4-(4-bromfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl-dekanoat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C31H41BrFNO3.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v lihu 96%.

    Taje při asi 60 °C.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem bromperidoldekanoatu CRL. Zkouší se látky ve formě suspenze v parafinu tekutém R.
    2. B. K 0,1 g v porcelánovém kelímku se přidá 0,5 g uhličitanu sodného bezvodého R. Zahřívá se nad plamenem 10 min. Po ochlazení se zbytek převede do 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R. Takto připravený roztok vyhovuje zkoušce (a) na bromidy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Vzhled roztoku. 2,0 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H5 (2.2.2, Metoda II).

    Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Roztoky se připraví bezprostředně před použitím a chrání se před světlem.

    Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 2,5 mg bromperidoldekanoatu CRL a 2,5 mg haloperidoldekanoatu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 µm),
      2. - mobilní fáze o průtokové rychlosti 1,5 ml/min s následujícím gradientovým programem:
      3. - mobilní fáze A - roztok tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (27 g/l),
      4. - mobilní fáze B - acetonitril R,
        Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
        Čas
        (min)        		 Mobilní fáze A
        % (V/V)        		 Mobilní fáze B
        % (V/V)        		 Poznámka
        0 - 30 80 → 40 20 → 60 lineární gradient
        30 - 35 40 60 izokraticky
        35 - 40 40 → 80 60 → 20 přepnutí na počáteční složení eluentu
        40 = 0 80 20 opětovné spuštění gradientu
      1. - spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

    Kolona se promývá 30 min acetonitrilem R a dále se ustaluje počátečním složením eluentu po dobu asi 5 min.

    Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu získaného s 10 µl porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

    Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Je-li chromatogram zaznamenán za předepsaných podmínek, jsou retenční časy: haloperidoldekanoatu asi 24 min; bromperidoldekanoatu asi 24,5 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je rozlišení mezi píky haloperidoldekanoatu a bromperidoldekanoatu nejméně 1,5. V případě potřeby se upraví gradientový nebo časový program pro lineární gradientovou eluci.

    Nastříkne se odděleně 10 µl methanolu R jako slepá zkouška, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než trojnásobek plochy hlavního píku, na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,5 %). Nepřihlíží se k píkům získaným při slepé zkoušce a k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší ve vakuu při 30 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

    Stanovení obsahu

    0,450 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru.

    1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/ VS odpovídá 57,46 mg C31H41BrFNO3.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech při teplotě nižší než 25 °C, chráněn před světlem.

    Separandum.

    Nečistoty

    Stanovované nečistoty

    Obrázek
    1. A. 4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl-dekanoat,
    Obrázek
    1. B. 4-(4-bromfenyl)-1-[4-(2-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl-dekanoat,
    Obrázek
    1. C. 4-(4-bromfenyl)-1-[4-(3-ethyl-4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl-dekanoat,
    Obrázek
    1. D. 4-(4-bromfenyl)-1-{4-[4-[4-(4-bromfenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]fenyl]-4-oxobutyl}piperidin-4-yl-dekanoat,
    Obrázek
    1. E. 4-(4'-brombifenyl-4-yl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl-dekanoat,
    Obrázek
    1. F. 4-(4-bifenylyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl-dekanoat,
    2. G. 4-[4-(4-bromfenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon (bromperidol),
    Obrázek
    1. H. 4-(4-bromfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl-oktanoat,
    Obrázek
    1. I. 4-(4-bromfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl-nonanoat,
    Obrázek
    1. J. 4-(4-bromfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl-undekanoat,
    Obrázek
    1. K. 4-(4-bromfenyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobutyl]piperidin-4-yl-dodekanoat.

    Ostatní zjistitelné nečistoty

    Obrázek
    1. L. (4-fluorfenyl)methylketon.
    1. “
  1. 55. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Bufexamacum doplňuje článek Buflomedili hydrochloridum, který zní:
    1. „

    † Buflomedili hydrochloridum Obrázek

    Buflomediliumchlorid

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buflomedili hydrochloridum
    C17H26ClNO4 Mr 343,86 CAS 35543-24-9

    Je to 1-[4-oxo-4-(2,4,6-trimethoxyfenyl)butyl]pyrrolidiniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C17H26ClNO4.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý mikrokrystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, velmi těžce rozpustný v acetonu.

    Taje při asi 195 °C, za rozkladu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: B a D.

    Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1,2).

    1. A. 25,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 50 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 25,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 220 nm až 350 nm; roztok vykazuje maximum při 275 nm. Specifická absorbance v maximuje 143 až 149.
    2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety buflomediliumchloridu CRL.
    3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.
      1. Zkoušený roztok. 40 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 2 ml.
      2. Porovnávací roztok. 40 mg buflomediliumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 2 ml.
      3. Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů triethylaminu R, isopropanolu R a toluenu R (5 + 50 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.
    1. D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H6 (2.2.2 Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,5; měří se roztok S.

    Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 2 mg buflomedilu nečistoty B CRL se rozpustí v mobilní fázi. Přidá se 0,5 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 100 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii bazických látek R (5 μm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (9,25 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 (45 + 55); průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 210 nm.

    Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

    Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je rozlišení mezi píky buflomedilu a nečistoty B nejméně 5,0.

    Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času buflomedilu, jenž je asi 5 min. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než je 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; s 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,300 g se rozpustí v 15 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 35 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 34,39 mg C17H26C1NO4.

    Uchovávání

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. R1 = OH, R2 = OCH3: 1-(2-hydroxy-4,6-dimethoxyfenyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-1-butanon,
    2. B. R1 = OCH3, R2 = OH: 1-(4-hydroxy-2,6-dimethoxyfenyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-1-butanon,
    3. C. R1 = OH, R2 = OH: 1-(2,4-dihydroxy-6-methoxyfenyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-1-butanon.
    1. “
  1. 56. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Calcifediolum monohydricum zní:
    1. „

    † † Calcifediolum monohydricum Obrázek

    Monohydrát kalcifediolu

    Synonymum. Calcifediolum

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buflomedili hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † † Calcifediolum monohydricum
    C27H44O2.H2O Mr 418,66 CAS 63283-36-3

    Je to monohydrát (5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-3β,25-diolu. Počítáno na bezvodou látku obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C27H44O2.

    Vlastnosti

    Bílé nebo téměř bílé krystaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, dobře rozpustný v mastných olejích. Je citlivý na vzduch, teplo a světlo.

    V roztoku může docházet v závislosti na teplotě a času k reverzibilní izomerizaci na pre-kalcifediol.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. kalcifediolu. Tableta se připraví ze 2 mg zkoušené látky a 225 mg bromidu draselného R.
    2. B. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky Stanovení obsahu. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčním časem a přibližnou velikostí hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Zkoušky na čistotu

    Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu. Metodou normalizace se z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku vypočte procentuální obsah příbuzných látek, kromě pre-kalcifediolu, které jsou eluovány během dvojnásobku retenčního času kalcifediolu. Obsah žádné jednotlivé příbuzné látky není větší než 0,5 % a součet příbuzných látek není větší než 1,0 %. Nepřihlíží se k píkům pod 0,1 %.

    Voda, mikrostanovení (2.5.32). 3,8 % až 5,0 %, stanoví se s 10,0 mg zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Stanovení se provádí co nejrychleji, aby se zabránilo vlivu aktinického světla a vzduchu.

    Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 1,0 mg se rozpustí bez zahřívání v 10,0 ml mobilní fáze.

    Porovnávací roztok (a). 1,0 mg kalcifediolu CRL se rozpustí bez zahřívání v 10,0 ml mobilní fáze.

    Porovnávací roztok (b). Porovnávací roztok (a) se stokrát zředí mobilní fází.

    Porovnávací roztok (c). 2 ml porovnávacího roztoku (a) se zahřívají 2 h na vodní lázni pod zpětným chladičem při 80 °C a ochladí se.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. -kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatograjii R1 (5 μm),
      2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů vody R a methanolu R (200 + 800), průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 265 nm,
      4. - injektorové smyčky.

    Nastříkne se po 50 μl porovnávacího roztoku (c) a zaznamenává se chromatogram. Celkem se udělá šest nástřiků. Pokud jsou chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, je relativní retenční čas prekalcifediolu vzhledem ke kalcifediolu asi 1,3. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka odezvy kalcifediolu je nejvýše 1 % a rozlišení mezi píky pre-kalcifediolu a kalcifediolu je alespoň 5,0; pokud je nutné, upraví se poměr složek mobilní fáze, aby se dosáhlo tohoto rozlišení.

    Uchovávání

    Uchovává se pod dusíkem ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C.

    Po otevření se ihned spotřebuje.

    Venenum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. 9β,10α-cholesta-5,7-dien-3β,25-diol,
    Obrázek
    1. B. (6Z)-9,10-sekocholesta-5(10),6,8-trien-3β,25-diol (pre-kalcifediol),
    Obrázek
    1. C. cholesta-5,7-dien-3β,25-diol,
    Obrázek
    1. D. (6E)-9,10-sekocholesta-5(10),6,8-trien-3β,25-diol,
    Obrázek
    1. E. (5E,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-3β,25-diol.
    1. “
  1. 57. V příloze Části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Calcii folinas hydricus zní:
    1. „

    Calcii folinas hydricus Obrázek

    Hydrát kalciumfolinatu

    Synonymum. Calcii folinas, hydrát vápenaté soli kyseliny folinové

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buflomedili hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † † Calcifediolum monohydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii folinas hydricus
    C20H21CaN7O7.nH2O Mr bezvodého 511,51 CAS 1492-18-8

    Je to hydrát kalcium-(2S)-2-{4-[[[(6RS)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydropteridin-6-yl]methyl]amino]benzamido}pentadioatu. Obsahuje 7,54 % až 8,14 % Ca a 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C20H21CaN7O7, obojí počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku.

    Vlastnosti

    Bílý nebo světle žlutý amorfní nebo krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v acetonu a v lihu 96%. Amorfní forma může tvořit ve vodě přesycené roztoky.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A, B a D.

    Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
    2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety hydrátu kalciumfolinatu CRL. Pokud spektra vykazují rozdíly, zkoušená látka a referenční látka se odděleně rozpustí v co nejmenších objemech vody R a po kapkách se přidává takové množství acetonu R, aby vznikla sraženina. Směsi se nechají 15 min stát, sraženiny se oddělí odstředěním, promyjí se dvakrát malým množstvím acetonu R, vysuší se a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
    3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii F254 R.
      1. Zkoušený roztok. 15 mg se rozpustí v roztoku amoniaku 17,5% RS 3% (V/V) a zředí se jím na 5 ml.
      2. Porovnávací roztok. 15 mg hydrátu kalciumfolinatu CRL se rozpustí v roztoku amoniaku 17,5% RS 3% (V/V) a zředí se jím na 5 ml.
      3. Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se spodní vrstvou směsi objemových dílů isoamylalkoholu R a roztoku kyseliny citrónové R (50 g/l), jehož pH bylo předem upraveno amoniakem 17,5% RS na hodnotu 8, (1 + 10) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně a chromatogramu porovnávacího roztoku.
    1. D. Vyhovuje zkoušce (b) na vápník (2.3.1).
      1. Zkoušky na čistotu a Stanovení obsahu se provedou co nejrychleji a za ochrany před aktinickým světlem.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 1,25 g se rozpustí, je-li třeba, zahřátím na 40 °C, ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance (2.2.25) roztoku S měřená při 420 nm za použití vody R jako kontrolní tekutiny není vyšší než 0,60.

    Hodnota pH (2.2.3). 6,8 až 8,0; měří se roztok S.

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). +14,4° až +18,0°; počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku; měří se roztok S.

    Aceton, ethanol a methanol. Nejvýše 0,5 % acetonu, nejvýše 3,0 % ethanolu a nejvýše 0,5 % methanolu. Stanoví se plynovou head-space chromatografií (2.2.28, Metoda B).

    Zkoušený roztok. 0,25 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok. 0,125 g acetonu R, 0,750 g ethanolu R a 0,125 g methanolu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - křemenné kolony délky 10 m a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřní stěnou pokrytou styrendivinylbenzen-kopolymerem R,
      2. - dusíku pro chromatografií R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 4 ml/min,
      3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se zvyšuje ze 125 °C na 185 °C rychlostí 10 °C/min a udržuje se na 185 °C až do celkové doby analýzy 15 min. Teplota nástřikového prostoru se udržuje na 250 °C a teplota detektoru na 250 °C. Vzorky se vloží do komory s řízenou teplotou na dobu 20 min při 80 °C a tlakují se 30 s. Nástřiky se opakují nejméně třikrát.

    Příbuzné látky. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího kyselině formyllistové větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (1,0 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku kyseliny formyllistové, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).

    Chloridy (2.4.4). 67 mg se rozpustí v 10 ml vody R a přidají se 3 ml kyseliny octové R. Sraženina se odfiltruje a postupně se pětkrát promyje 5 ml vody R. Filtrát a promývací tekutiny se spojí a zředí se vodou R na 100 ml. 15 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,5 %).

    Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce F na těžké kovy (50 (μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 5 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

    Platina. Nejvýše 20 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

    Zkoušený roztok. 1,00 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

    Porovnávací roztoky. Porovnávací roztoky se připraví za použití základního roztoku platiny (30 μg Pt/ml), je-li třeba, zředí se směsí objemových dílů kyseliny dusičné R a vody R (1 + 99).

    Měří se absorbance při 265,9 nm za použití platinové lampy s dutou katodou jako zdroje záření.

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 17,0 %; stanoví se s 0,200 g velmi jemně upráškované látky, která se před vlastní titrací 6 min míchá v rozpouštědle. Použije se vhodné titrační činidlo, které neobsahuje pyridin.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,5 m.j. endotoxinu v miligramu.

    Stanovení obsahu

    Vápník. 0,400 g se rozpustí ve 150 ml vody R, zředí se jí na 300 ml a provede se chelatometrická titrace vápníku (2.5.11).

    1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 4,008 mg Ca.

    Hydrát kalciumfolinatu. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 10,0 mg hydrátu kalciumfolinatu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 10,0 mg kyseliny formyllistové CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se mobilní fází na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (d). 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí vodou R na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (e). 5,0 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí porovnávacím roztokem (b) na 10,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs připravená takto: 220 ml methanolu R se smíchá se 780 ml roztoku obsahujícího 2,0 ml tetrabutylamoniumhydroxidu RS a 2,2 g hydrogenfosforečnanu sodného R, jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 7,8; v případě potřeby dosažení předepsaného rozlišení se upraví koncentrace methanolu; průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, při 280 nm.

    Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

    Odděleně se nastříkne po 10 μl každého roztoku a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími hydrátu kalciumfolinatu a kyselině formyllistové na chromatogramu porovnávacího roztoku (e) je nejméně 2,2 a když relativní směrodatná odchylka ploch hlavního píku pro šest opakovaných nástřiků porovnávacího roztoku (a) je nejvýše 2,0 %.

    Obsah C20H21CaN7O7 v procentech se vypočte z ploch píků a deklarovaného obsahu hydrátu kalciumfolinatu CRL.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem. Jestliže je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Označování

    1. V označení na obalu se uvede, zda je látka:
      1. - sterilní,
      2. - prostá bakteriálních endotoxinů.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. kyselina (2S)-2-(4-aminobenzamido)pentandiová,
    Obrázek
    1. B. kyselina (2S)-2-{4-[[[(6RS)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydropteridin-6-yl]methyl]formylamino]benzamido}pentandiová (kyselina 5,10-diformyltetrahydrolistová),
    2. C. kyselina listová,
    Obrázek
    1. D. kyselina (2S)-2-{4-[[(2-amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6-yl)methyl]formylamino]benzamido}pentandiová (kyselina 10-formyllistová),
    Obrázek
    1. E. kyselina 4-{[[(6RS)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydropteridin-6-yl]methyl]amino}benzoová (kyselina 5-formyltetrahydropteroová),
    Obrázek
    1. F. R = CHO: kyselina (2S)-2-{4-[[(2-amino-4-oxo-1,4,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methyl]formylamino]benzamido}pentandiová (kyselina 10-formyldihydrolistová),
    2. G. R = H: kyselina (2S)-2-{4-[[(2-amino-4-oxo-1,4,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methyl]amino]benzamido}pentandiová (kyselina dihydrolistová).
    1. “
  1. 58. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Calcii folinas hydricus doplňuje článek Calcii glucoheptonas, který zní:
    1. „

    Calcii glucoheptonas Obrázek

    Kalciumglukoheptonat

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buflomedili hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † † Calcifediolum monohydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii folinas hydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Calcii glucoheptonas
    C14H26CaO16 Mr 490,43 CAS 17140-60-2

    Je to kalcium-di(2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoat), který je směsí různých poměrů kalcium-di(D-glycero-D-gulo-heptonatu) a kalcium-di(D-glycero-D-ido-heptonatu). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C14H26CaO16.

    Vlastnosti

    Bílý nebo velmi slabě nažloutlý amorfní prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v acetonu a v lihu 96%.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R1.
      1. Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v 1 ml vody R.
      2. Porovnávací roztok (a). 20 mg kalciumglukoheptonatu CRL se rozpustí v 1 ml vody R.
      3. Porovnávací roztok (b). 10 mg kalciumglukonatu CRL se rozpustí v 0,5 ml zkoušeného roztoku a zředí se vodou R na 1 ml.
      4. Na vrstvu se nanese odděleně do proužku 20 mm × 2 mm po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se čerstvě připravenou směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R, acetonu R a 1-butanolu R (20 + 20 + 30 + 30) v komoře sycené 10 min po dráze 12 cm. Potom se vrstva usuší na vzduchu a postříká manganistanem draselným 0,02 mol/l RS. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.
    1. B. 0,2 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (b) na vápník (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 8,0; měří se roztok S.

    Redukující cukry. 1,0 g se rozpustí mírným zahřátím v 5 ml vody R, ochladí se, přidá se 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Směs se během 4 min uvede do varu a vaří se 3 min. Rychle se ochladí, přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4 % (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/ VS. Za stálého protřepávání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94). Po rozpuštění sraženiny se nadbytek jodu titruje thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS přidaného před koncem titrace jako indikátor. Při titraci se spotřebuje nejméně 12,6 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (1 %, vyjádřeno jako glukosa).

    Kyanidy. 5,0 g se v destilační baňce rozpustí v 50 ml vody R, přidají se 2,0 g kyseliny vinné R, baňka se připojí k destilačnímu přístroji (2.2.11), jehož nástavec na konci chladiče má vertikální trubici dostatečně dlouhou, aby zasahovala 1 cm nad dno 50ml zkumavky, do které se jímá destilát Do zkumavky se přenese 10 ml vody R a 2 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS. Předesti-luje se 25 ml a zředí se vodou R na 50 ml. K 25 ml tohoto roztoku se přidá 25 mg síranu železnatého R a krátce se povaří. Po ochlazení asi na 70 °C se přidá 10 ml kyseliny chlorovodíkové RS, po 30 min se roztok zfiltruje a filtr se promyje. Na filtru lze pozorovat žlutou skvrnu, ne však modrou nebo zelenou.

    Chloridy (2.4.4). K 5 ml roztoku S se přidá 10 ml vody R. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 µ/g).

    Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na sírany (100 (µg/g).

    Železo (2.4.9). 2,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (40 µg/g).

    Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí v 10 ml tlumivého roztoku o pH 3,5 a zředí se vodou R na 20 ml. 12 ml takto připraveného roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 µg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li v gramu nejvýše 167 m.j. endotoxinu.

    Stanovení obsahu

    0,800 g se rozpustí ve směsi 150 ml vody R a 2 ml kyseliny chlorovodíkové 3 mol/l RS. Za stálého míchání se přidá 12,5 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS, 15 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 0,3 g modři hydroxynaftolové sodné soli R a titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS do změny fialového zbarvení na čistě modré.

    1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 49,04 mg C14H26CaO16.

    Označování

    1. V označení na obalu se uvede:
      1. - zda je látka sterilní,
      2. - zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.
    1. “
  1. 59. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Calcii stearas zní:
    1. ”

    Calcii stearas 1) Obrázek

    Stearan vápenatý

    CAS 1592-23-0

    Je to směs vápenatých solí různých mastných kyselin obsahující hlavně stearan vápenatý [(C17H35COO)2Ca; Mr 607,03] a palmitan vápenatý [(C15H31COO)2Ca; Mr 550,92] s menším množstvím vápenatých solí jiných mastných kyselin. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 6,4 % až 7,4 % Ca (Ar 40,08). Podíl mastných kyselin obsahuje nejméně 40 % kyseliny stearové a součet kyseliny stearové a kyseliny palmitové je nejméně 90,0 %.

    Výroba

    Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

    Vlastnosti

    Jemný bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, v lihu 96% a v etheru.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: C a D.

    Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Teplota tuhnutí (2.2.18) zbytku získaného při přípravě roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, není nižší než 53 °C.
    2. B. Číslo kyselosti (2.5.1) mastných kyselin je 195 až 210; stanoví se s 0,200 g zbytku získaného při přípravě roztoku S rozpuštěného v 25 ml předepsané směsi rozpouštědel.
    3. C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Podíl mastných kyselin, viz Stanovení obsahu. Retenční časy hlavních píků na chromatogramu zkoušeného roztoku se shodují s retenčními časy píků kyseliny stearové a kyseliny palmitové na chromatogramu porovnávacího roztoku.
    4. D. 5 ml roztoku S se neutralizuje hydroxidem sodným koncentrovaným RS za použití papíru lakmusového červeného R. Tento roztok vyhovuje zkoušce (b) na vápník (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. K 5,0 g se přidá 50 ml etheru prostého peroxidických látek R, 20 ml kyseliny dusičné zředěné RS a 20 ml vody destilované R. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem až do úplného rozpuštění a nechá se ochladit. Převede se do dělicí nálevky, oddělí se vodná vrstva a etherová vrstva se protřepe dvakrát 5 ml vody destilované R. Spojené vodné vrstvy se promyjí 15 ml etheru prostého peroxidických látek R a vodná vrstva se zředí vodou destilovanou R na 50 ml (roztok S). Etherová vrstva se odpaří, zbytek se suší při 100 °C až 105 °C a použije se ke zkoušce totožnosti A a B.

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 1,0 g se přidá 20 ml vody prosté oxidu uhličitého R, vaří se 1 min za stálého míchání, ochladí se a zfiltruje. K 10 ml filtrátu se přidá 0,05 ml modři bromthymolové RS1. Na změnu zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS nebo 0,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

    Chloridy (2.4.4). 0,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,1 %).

    Sírany (2.4.13). 0,5 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,3 %).

    Kadmium. Nejvýše 3 µg Cd/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

    Zkoušený roztok. 50,0 mg se umístí do polytetrafluorethylenové digesční nádoby a přidá se 0,5 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a kyseliny dusičné prosté olova a kadmia R (1 + 5). Digeruje se 5 h při 170 °C. Po ochlazení se zbytek rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 5,0 ml.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku kadmia (10 µg Cd/ml) a zředí se podle potřeby roztokem kyseliny chlorovodíkové R 1% (V/V).

    Měří se absorbance při 228,8 nm za použití kadmiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření.

    Olovo. Nejvýše 10 µg Pb/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

    Zkoušený roztok. Použije se roztok popsaný pro zkoušku totožnosti na kadmium.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku olova (10 µg Pb/ml) a zředí se podle potřeby vodou R.

    Měří se absorbance při 283,3 nm za použití olověné lampy s dutou katodou jako zdroje záření. V závislosti na přístroji se může měřit při 217,0 nm.

    Nikl. Nejvýše 5 µg Ni/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

    Zkoušený roztok. Použije se roztok popsaný pro zkoušku totožnosti na kadmium.

    Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku niklu (10 µg Ni/ml) a zředí se podle potřeby vodou R.

    Měří se absorbance při 232,0 nm za použití niklové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 6,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Mikrobiální znečištění (2.6.12). Nejvýše 103 živých aerobních mikroorganismů v gramu; stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli (2.6.13).

    Stanovení obsahu

    Vápník. K 0,500 g v 250ml kuželové baňce se přidá 50 ml směsi stejných objemových dílů 1-butanolu R a ethanolu R, 5 ml amoniaku 26% R, 3 ml tlumivého roztoku s chloridem amonným o pH 10,0, 30,0 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS a 15 mg černi eriochromové T s chloridem sodným RS. Zahřívá se při 45 °C až 50 °C, dokud není roztok čirý. Po ochlazení se titruje síranem zinečnatým 0,1 mol/l VS do změny modrého zbarvení na fialové. Provede se slepá zkouška.

    1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 4,008 mg Ca.

    Podíl mastných kyselin. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).

    Zkoušený roztok. 0,100 g se v kuželové baňce s nasazeným zpětným chladičem rozpustí v 5 ml fluoridu boritého v methanolu RS a vaří se 10 min pod zpětným chladičem. Přidají se 4 ml heptanu R, znovu se vaří 10 min pod zpětným chladičem a ochladí se. Přidá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného R, protřepe se a nechají se oddělit vrstvy. Odeberou se asi 2 ml organické vrstvy a vysuší se nad 0,2 g síranu sodného bezvodého R. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí heptanem R na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok. Připraví se stejným způsobem jako zkoušený roztok za použití 50,0 mg kyseliny stearové CRL a 50,0 mg kyseliny palmitové CRL místo zkoušené látky.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - křemenné kolony 30 m dlouhé a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřní stěnou pokrytou makrogolem 20 000 R (tlouštka filmu 0,5 µm),
      2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 2,4 ml/min,
      3. - plamenoionizačního detektoru,
      4. s následujícím teplotním programem:
        Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buflomedili hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † † Calcifediolum monohydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii folinas hydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Calcii glucoheptonas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Označování Calcii stearas 1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu
        Čas
        (min)         		Teplota
        (°C)         		Rychlost zahřívání
        (°C/min)         		Poznámka
        kolona 0 - 2 70 - izotermicky
        2 - 36 70 → 240 5 lineární gradient
        36 - 41 240 - izotermicky
        nástřik 220
        detektor 260

    Nastříkne se 1 µl porovnávacího roztoku. Pokud jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, relativní retenční čas methylpalmitatu vzhledem k methylstearatu je asi 0,88. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku rozlišení mezi píky methylstearatu a methylpalmitatu je nejméně 5,0.

    Nastříkne se 1 µl zkoušeného roztoku a vypočítá se procentuální obsah kyseliny stearové a kyseliny palmitové z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku metodou normalizace, nepřihlíží se k píku rozpouštědla

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech.

  2. 1) Pharmeuropa 12,1,52 (2000). Závazné od 1. 1. 2000.
    1. “
  1. 60. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Calcitoninum salmonis zní:
    1. ”

    † Calcitoninum salmonis Obrázek

    Lososí kalcitonin

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buflomedili hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † † Calcifediolum monohydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii folinas hydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Calcii glucoheptonas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Označování Calcii stearas 1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis
    C145H240N44O48S2 Mr 3431,88 CAS 47931-85-1

    Je to syntetický polypeptid, jehož struktura odpovídá lososímu kalcitoninu I. Snižuje koncentraci vápníku v plazmě savců tím, že snižuje vyplavování vápníku z kostí. Získává se chemickou syntézou a je dostupný jako octan. Počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku, obsahuje 90,0 % až 105,0 % peptidu C145H240N44O48S2. 1 mg lososího kalcitoninu odpovídá 6000 m.j. účinnosti.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý lehký prášek. Je snadno rozpustný ve vodě.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R1.
      1. Zkoušený roztok. 4 mg se rozpustí ve 2 ml směsi objemových dílů kyseliny octové R a vody R (2 + 98). Připraví se bezprostředně před použitím.
      2. Porovnávací roztok. Obsah lahvičky lososího kalcitoninu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů kyseliny octové R a vody R (2 + 98) tak, aby se získala koncentrace 2,0 mg/ml. Připraví se bezprostředně před použitím.
      3. Na vrstvu se nanese po 1 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, pyridinu R, vody R a 1-butanolu R (6 + 20 + 24 + 30) po dráze 15 cm. Vrstva se 1 h suší volně na vzduchu, potom se 10 min zahřívá při 110 °C a ještě horká vrstva se postříká čerstvě připraveným chlornanem sodným RS zředěným před použitím vodou R na koncentraci obsahující v litru 5 g aktivního chloru. Vrstva se suší v proudu studeného vzduchu tak dlouho, až na postříkané části vrstvy pod startem po nanesení kapky škrobu s jodidem draselným RS vzniká nejvýše velmi slabě modré zbarvení; další sušení v proudu vzduchu se zastaví. Potom se deska postříká škrobem s jodidem draselným RS do zřetelného objevení skvrn. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, barvou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.
    1. B. Hodnotí se chromatogramy získané ze zkoušky Příbuzné peptidy. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčnímu času hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    Zkoušky na čistotu

    Kyselina octová. 4,0 % až 15,0 %. Provede se plynová chromatografie (2.2.28) za použití dioxanu R jako vnitřního standardu.

    Zkoušený roztok (a). Připraví se roztok obsahující 10,0 mg/ml zkoušené látky.

    Zkoušený roztok (b). Připraví se roztok obsahující 10,0 mg/ml zkoušené látky a 0,1 % (V/V) dioxanu R.

    Porovnávací roztok. Připraví se roztok kyseliny octové ledové R (1 g/l) obsahující 0,1 % (V/V) dioxanu R.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - skleněné kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (125 µm až 180 µm),
      2. - dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu,
      3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje na 150 °C, teplota detektoru na 200 °C a teplota nástřikového prostoru na 180 °C.

    Nastříkne se 1 µl každého roztoku. Vypočte se obsah kyseliny octové v lososím kalcitoninu.

    Aminokyseliny. Stanoví se pomocí analyzátoru aminokyselin. Přístroj se kalibruje pomocí směsi obsahující ekvimolární množství amoniaku, glycinu a následujících L-aminokyselin:

    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buflomedili hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † † Calcifediolum monohydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii folinas hydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Calcii glucoheptonas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Označování Calcii stearas 1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    lysin histidin arginin
    serin methionin kyselina glutamová
    isoleucin prolin leucin
    kyseliny asparagová alanin tyrosin
    threonin valin fenylalanin
    1. společně s polovinou ekvimolárního množství L-cystinu. K validaci metody se použije vhodný vnitřní standard, např. DL-norleucinu R.

    Zkoušený roztok. 1,0 mg se smíchá v pečlivě vymyté silnostěnné zkumavce délky 100 mm a vnitřního průměru 6 mm. Přidá se vhodné množství roztoku kyseliny chlorovodíkové R 50% (V/V). Zkumavka se ponoří do chladicí směsi při -5 °C a evakuuje na tlak nižší než 133 Pa. Potom se těsně uzavře a zahřívá 16 h při 110 °C až 115 °C. Po ochlazení se otevře a obsah se přenese do 10ml baňky za použití pětkrát 0,2 ml vody R. Potom se obsah baňky odpaří do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R; postup se opakuje ještě jednou. Zbytek se převede do tlumivého roztoku vhodného pro analyzátor aminokyselin a zředí se na vhodný objem stejným tlumivým roztokem.

    Přesně změřený vhodný objem zkoušeného roztoku se vpraví do analyzátoru aminokyselin. Objem by měl být takový, aby výška píku nejvíce zastoupené aminokyseliny zaujímala větší část stupnice zapisovače.

    Obsah každé aminokyseliny se vyjádří v molech. Relativní podíl jednotlivých aminokyselin se vypočte za předpokladu, že dvacetina molárního množství kyseliny asparagové, kyseliny glutamové, prolinu, glycinu, valinu, leucinu, histidinu, argininu a lysinu se rovná jedné. Relativní obsah jednotlivých aminokyselin je v rozmezí: kyselina asparagová 1,8 až 2,2; kyselina glutamová 2,7 až 3,3; prolin 1,7 až 2,3; glycin 2,7 až 3,3; valin 0,9 až 1,1; leucin 4,5 až 5,3; histidin 0,9 až 1,1; arginin 0,9 až 1,1; lysin 1,8 až 2,2; serin 3,2 až 4,2; threonin 4,2 až 5,2; tyrosin 0,7 až 1,1; polovina množství cystinu 1,4 až 2,1.

    Příbuzné peptidy. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným v odstavci Stanovení obsahu.

    Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku. Na získaném chromatogramu plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než 3,0 % celkové plochy píků. Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 5,0 % celkové plochy píků. Nepřihlíží se k píku rozpouštědla a k píkům s plochou menší než 0,1 % plochy hlavního píku.

    Voda. Nejvýše 10 %. Provede se plynová chromatografie (2.2.28) za použití methanolu bezvodého R jako vnitřního standardu.

    Během zkoušky se používají dokonale suché skleněné nádoby (mohou být silikonované).

    Roztok vnitřního standardu. 50 µl methanolu bezvodého R se zředí 2-propanolem R1 na 100 ml.

    Zkoušený roztok (a). 2,0 mg se rozpustí v 0,5 ml 2-propanolu R1.

    Zkoušený roztok (b). 2,0 mg se rozpustí v 0,5 ml roztoku vnitřního standardu.

    Porovnávací roztok. 10 µl vody R se přidá k 50 ml roztoku vnitřního standardu.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 1 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (180 µm až 250 µm),
      2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu,
      3. - tepelně vodivostního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje na 114 °C, teplota detektoru na 150 °C. Nastříkne se odděleně zvolené množství každého roztoku. Vypočítá se obsah vody s předpokládanou hustotou (2.2.5) 0,9972 g/cm3 při 20 °C a s nalezeným množstvím celkového obsahu vody v roztoku vnitřního standardu.

    Kyselina octová a voda. Nejvýše 20 %. Vypočítá se z hodnot získaných ve zkouškách Kyselina octová a Voda.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 1000 m.j. endotoxinu v miligramu lososího kalcitoninu.

    Stanovení obsahu

    Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok. Zkoušená látka se rozpustí v mobilní fázi A tak, aby se získala koncentrace 1,0 mg/ml.

    Porovnávací roztok. Obsah lahvičky lososího kalcitoninu CRL se rozpustí v molibní fázi A tak, aby se získala koncentrace 1,0 mg/ml.

    Roztok pro rozlišení. Obsah lahvičky N-acetyl-cys1kalcitonin CRL se rozpustí ve 400 µl mobilní fáze A a přidá se 100 µl zkoušeného roztoku.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min:
      3. - mobilní fáze A - 3,26 g tetramethylamoniumhydroxidu R se rozpustí v 900 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 a promíchá se s 100 ml acetonitrilu pro chromatografii R, zfiltruje se a odplyní,
      4. - mobilní fáze B - 1,45 g tetramethylamoniumhydroxidu R se rozpustí ve 400 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 a promíchá se s 600 ml acetonitrilu pro chromatografii R, zfiltruje se a odplyní,
        Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buflomedili hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † † Calcifediolum monohydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii folinas hydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Calcii glucoheptonas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Označování Calcii stearas 1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu
        Čas
        (min)        		 Mobilní fáze A
        % (V/V)        		 Mobilní fáze B
        % (V/V)        		 Poznámka
        0 - 30 72 → 48 28 → 52 lineární gradient
        30 - 32 48 → 72 52 → 28 návrat k počátečním podmínkám
        32 - 55 72 28 ustalování
      1. - spektrometrického detektoru, 220 nm.

    Teplota kolony se udržuje na 65 °C.

    Kolona se ustaluje směsí objemových dílů mobilní fáze A a mobilní fáze B (72 + 28).

    Nastříkne se 20 µl roztoku pro rozlišení. Pokud je chromatogram zaznamenán za předepsaných podmínek, relativní retenční čas píku N-acetyl-cys1kalcitoninu vztažený k hlavnímu píku je asi 1,15.

    Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími kalcitoninu a N-acetyl-cys1kalcitoninu je nejméně 5,0 a faktor symetrie pro pík N-acetyl-cys1kalcitoninu není větší než 2,5. Je-li třeba, upraví se počáteční poměr mobilní fáze A a B.

    Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku.

    Obsah lososího kalcitoninu se vypočítá z plochy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku a z deklarovaného obsahu (C145H240N44O48S2) v lososím kalcitoninu CRL. Provede se tangenciální integrace ploch píků.

    Uchovávání

    V obalech dobře uzavřených, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Separandum.

    Označování

    1. V označení na obalu se uvede:
      1. - obsah peptidu kalcitoninu (C145H240N44O48S2),
      2. - zda je látka sterilní,
      3. - zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.
    1. “
  1. 61. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Calendulae flos doplňuje článek Camphora D, který zní:
    1. ”

    Camphora D Obrázek

    D-Kafr

    Synonyma. D-Camphora, Camphora naturalis

    Obrázek
    Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Benserazidi hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Benzbromaronum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bezafibratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Bifonazolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Boldo folium Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromperidoli decanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buflomedili hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † † Calcifediolum monohydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii folinas hydricus Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Calcii glucoheptonas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Označování Calcii stearas 1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Camphora D
    C10H16O Mr 152,24 CAS 464-49-3

    Je to (1R,4R)-1,7,7-trimethylbicyklo[2,2,1]heptan-2-on.

    Vlastnosti

    Bílý krystalický prášek nebo drolivá krystalická hmota, vysoce těkavá i při pokojové teplotě. Je těžce rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v lihu 96% a petrolejovém etheru, snadno rozpustný v mastných olejích, velmi těžce rozpustný v glycerolu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a C.

    Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Zkouška Optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
    2. B. Teplota tání (2.2.14): 175 °C až 179 °C.
    3. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) se shoduje se spektrem racemického kafru CRL.
    4. D. 1,0 g se rozpustí ve 30 ml methanolu R, přidá se 1,0 g hydroxylamoniumchloridu R, 1,0 g octanu sodného bezvodého R a zahřívá se 2 h pod zpětným chladičem k varu. Po ochlazení se přidá 100 ml vody R, zfiltruje se, získaná sraženina se promyje 10 ml vody R a překrystaluje se z 10 ml směsi objemových dílů lihu 96% R a vody R (40 + 60). Krystaly vysušené ve vakuu tají (2.2.14) při 118 °C až 121 °C.

    Zkoušky na čistotu

    Navažování je třeba provádět rychle.

    Roztok S. 2,50 g se rozpustí v 10 ml lihu 96% R a zředí se jím na 25,0 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

    Optická otáčivost (2.2.7). +40,0° až +43,0°; měří se roztok S.

    Příbuzné látky. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

    Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 50 mg zkoušené látky a 50 mg bornylacetatu R se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí hexanem R na 200,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné křemelinou pro chromatografii R impregnovanou 10 % makrogolu 20 000 R,
      2. - dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 ml/min,
      3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje na 130 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru na 200 °C.

    Nastříkne se odděleně po 1 µl každého roztoku a upraví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu získaném se zkoušeným roztokem byla asi 80 % celé stupnice zapisovače. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času kafru. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) rozlišení mezi píky kafru a bornylacetatu je nejméně 1,5; na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) poměr signálu hlavního píku k šumu není menší než 5. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch píků, kromě hlavního píku, není větší než 4 % plochy hlavního píku; žádný z píků, kromě hlavního píku, nemá plochu větší než 2 % plochy hlavního píku. Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než jedna desetina plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

    Halogenidy. 1,0 g se rozpustí v 10 ml 2-propanolu R v destilační baňce. Přidá se 1,5 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 50 mg niklu Raneyova R. Zahřívá se na vodní lázni do odpaření 2-propanolu R. Po vychladnutí se přidá 5 ml vody R, promíchá se a filtruje se přes vlhký filtr, před použitím promývaný vodou R do negativní reakce na chloridy. Filtrát se zředí vodou R na 10,0 ml. K 5,0 ml se přidává po kapkách kyselina dusičná R do rozpuštění vytvořené sraženiny a zředí se vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (2.4.4) (100 µg/g).

    Voda. 1 g se rozpustí v 10 ml etheru petrolejového R; roztok je čirý (2.2.1).

    Zbytek po odpaření. 2,0 g se odpaří na vodní lázni a 1 h se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C. Zbytek váží nejvýše 1 mg (0,05 %).

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech.

    1. “
  1. 62. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Carmellosum calcicum zní:
    1. ”

    Carmellosum calcicum Obrázek

    Vápenatá sůl karmelosy

    Synonymum. Vápenatá sůl karboxymethylcelulosy

    CAS 9050-04-8

    Je to vápenatá sůl částečně O-karboxymethylované celulosy. Může obsahovat nejvýše 0,6 % oxidu křemičitého (SiO2).

    Vlastnosti

    Bílý nebo nažloutlý prášek, po vysušení hygroskopický. Je prakticky nerozpustná v acetonu, v lihu 96%, v etheru a v toluenu. Ve vodě bobtná a tvoří suspenzi.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 0,1 g se důkladně protřepe s 10 ml vody R, přidá se 12 ml hydroxidu sodného zředěného RS a nechá se 10 min stát (roztok A). 1 ml roztoku A se zředí vodou R na 5 ml. K 0,05 ml se přidá 0,5 ml roztoku kyseliny chromotropové sodné soli R (0,5 g/l) v roztoku kyseliny sírové R (75%) a 10 min se zahřívá na vodní lázni; vzniká červenofialové zbarvení.
    2. B. 5 ml roztoku A získaného ve Zkoušce totožnosti A se třepe s 10 ml acetonu R; vznikne bílá vločkovitá sraženina.
    3. C. 5 ml roztoku A získaného ve Zkoušce totožnosti A se třepe s 1 ml chloridu železitého RS1; vznikne hnědá vločkovitá sraženina.
    4. D. 1 g se spálí a zbytek se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny octové R a 10 ml vody R. V případě potřeby se roztok zfiltruje a filtrát se několik minut povaří. Po ochlazení se zneutralizuje amoniakem zředěným RS1. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na vápník (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 1,0 g se třepe s 50 ml vody destilované R, přidá se 5 ml hydroxidu sodného zředěného RS a zředí se vodou destilovanou R na 100 ml.

    Zásaditě reagující látky. 1,0 g se důkladně třepe s 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R a přidá se 0,05 ml fenolftaleinu RS; nevznikne červené zbarvení.

    Oxid křemičitý. Nejvýše 0,6 %. Ke zbytku získanému ve zkoušce Síranový popel, viz Zkoušky na čistotu, se přidá tolik lihu 96% R, aby byl zbytek dokonale zvlhčen. Potom se přidá po malých dávkách 6 ml kyseliny fluorovodíkové R a odpaří se opatrně do sucha při 95 °C až 105 °C tak, aby se zabránilo ztrátám prskáním. Po chlazení se stěny platinového kelímku omyjí 6 ml kyseliny fluorovodíkové R, přidá se 0,5 ml kyseliny sírové R a odpaří se do sucha. Za postupného zvyšování teploty se zbytek spálí při 900 °C, pak se ochladí v exsikátoru a zváží se. Rozdíl mezi hmotností zbytku získaného ve zkoušce Síranový popel a hmotností konečného zbytku odpovídá množství oxidu křemičitého.

    Chloridy (2.4.4). 20 ml roztoku S se zahřívá na vodní lázni s 10 ml kyseliny dusičné zředěné RS, dokud se nevytvoří vločkovitá sraženina. Po ochlazení se odstředí a slije se supernatantní tekutina. Sraženina se promyje třikrát 10 ml vody R a pokaždé se znovu odstředí. Supernatantní tekutina se spojí s promývacími tekutinami a zředí se vodou R na 100 ml. K 25 ml tohoto roztoku se přidá 6 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zředí se vodou R na 50 ml. 10 ml tohoto roztoku zředěného vodou R na 15 ml vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,5 %).