Platné znění

Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb.

vyhlášené znění

Sírany (2.4.13). 20 ml roztoku S se zahřívá na vodní lázni s 1 ml kyseliny chlorovodíkové R, dokud se nevytvoří vločkovitá sraženina. Po ochlazení se odstředí a slije se supernatantní tekutina. Sraženina se promyje třikrát 10 ml destilované vody R a pokaždé se znovu odstředí. Supernatantní tekutina se spojí s promývacími tekutinami a zředí se vodou destilovanou R na 100 ml. K 25 ml tohoto roztoku se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se vodou destilovanou R na 50 ml. 15 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce na sírany (1 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). 10,0 % až 20,0 %, počítá se na vysušenou látku; stanoví se s 1,00 g v platinovém kelímku. Látka se zvlhčí směsí stejných objemových dílů kyseliny sírové R a vody R.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

  1. “
  1. 63. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Carmellosum natricum conexum zní:
    1. ”

    Carmellosum natricum conexum Obrázek

    Sodná sůl kroskarmelosy

    Synonyma. Carboxymethylcellulosum natricum conexum, Croscarmellosum natricum, sodná sůl síťované karboxymethylcelulosy

    Je to sodná sůl síťované, částečně O-karboxymethylované celulosy.

    Vlastnosti

    Bílý nebo našedlý prášek. Je prakticky nerozpustná v acetonu, v ethanolu a v toluenu.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 1 g se třepe se 100 ml roztoku modři methylenové R (4 µg/ml) a pak se nechá směs usadit. Zkoušená látka absorbuje methylenovou modř a usadí se jako modrá vláknitá hmota.
    2. B. 1 g se třepe s 50 ml vody R. 1 ml směsi se přenese do zkumavky, přidá se 1 ml vody R a 0,05 ml čerstvě připraveného roztoku 1-naftolu R (40 g/l) v methanolu R. Zkumavka se nakloní a po vnitřní stěně se opatrně přidají 2 ml kyseliny sírové R tak, aby se vytvořila spodní vrstva; na rozhraní vrstev vznikne červenofialové zbarvení.
    3. C. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,0; měří se suspenze připravená třepáním 1 g se 100 ml vody prosté oxidu uhličitého R po dobu 5 min.

    Stupeň substituce. 1,000 g se převede do 500ml kuželové baňky, přidá se 300 ml roztoku chloridu sodného R (100 g/l), 25,0 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS, baňka se uzavře a nechá se 5 min stát za občasného zatřepání. Přidá se 0,05 ml purpuru m-kresolového RS a z byrety asi 15 ml kyseliny chlorovodíkově 0,1 mol/l VS. Vloží se zátka a protřepe se. Pokud je roztok fialový, přidává se po 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS, až je roztok žlutý, třepe se po každém přidání. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS, až se barva změní na fialovou.

    Vypočte se počet miliekvivalentů (M) zásady potřebné pro neutralizaci 1 g vysušené látky.

    1. Vypočte se stupeň karboxymethyl substituce (A) podle vzorce:
      2. v němž značí:
        1. C - síranový popel v procentech.
    1. Vypočte se stupeň natriumkarboxymethyl substituce (S) podle vzorce:

    Stupeň substituce se vypočte jako součet A + S a pohybuje se mezi 0,60 a 0,85, počítáno na vysušenou látku.

    Chlorid sodný a glykolan sodný. Součet obsahu chloridu sodného a glykolanu sodného v procentech není větší než 0,5 %, počítáno na vysušenou látku.

    Chlorid sodný. 5,00 g se převede do 250ml kuželové baňky, přidá se 50 ml vody R, 5 ml peroxidu vodíku koncentrovaného RS a zahřívá se 20 min na vodní lázni za občasného protřepání, aby nastala úplná hydratace. Po ochlazení se přidá 100 ml vody R a 10 ml kyseliny dusičné R a titruje se dusičnanem stříbrným 0,05 mol/l VS za stálého míchání a potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) za použití stříbrné elektrody jako indikační a dvojité srovnávací elektrody, obsahující roztok dusičnanu draselného R (100 g/l) ve vnějším plášti a naplněné standardním roztokem ve vnitřním plášti.

    1 ml dusičnanu stříbrného 0,05 mol/l VS odpovídá 2,922 mg NaCl.

    Glykolan sodný. Množství odpovídající 0,500 g vysušené látky se převede do 100ml kádinky, přidá se 5 ml kyseliny octové ledové R a 5 ml vody R. Míchá se, aby nastala úplná hydratace (asi 15 min). Pak se přidá 50 ml acetonu R a 1 g chloridu sodného R. Míchá se několik minut do úplného vysrážení karboxymethylcelulosy. Směs se zfiltruje do odměrné baňky přes řídký papírový filtr smočený acetonem R. Kádinka a filtr se promyjí 30 ml acetonu R, filtrát se zředí acetonem R na 100,0 ml a směs se nechá stát bez třepání 24 h. Čirá supernatantní tekutina se použije jako zkoušený roztok.

    Porovnávací roztoky se připraví následujícím způsobem. Ve 100ml odměrné baňce se rozpustí 0,100 g kyseliny glykolové R předem vysušené ve vakuu nad oxidem fosforečným R ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. Roztok je stálý 30 dní. Do odměrných baněk se odměří 1,0 ml, 2,0 ml, 3,0 ml a 4,0 ml tohoto roztoku, zředí se obsah každé baňky vodou R na 5,0 ml, přidá se 5 ml kyseliny octové ledové R a obsah baněk se zředí acetonem R na 100,0 ml.

    2,0 ml zkoušeného roztoku a 2,0 ml každého porovnávacího roztoku se převedou do 25ml odměrných baněk. Otevřené baňky se zahřívají 20 min na vodní lázni do odpaření acetonu. Po ochlazení se přidá do každé baňky 5,0 ml 2,7-dihydroxynaftalenu RS, promíchá se a přidá se dalších 15,0 ml 2,7-dihydroxynaftalenu RS a znovu se promíchá. Pak se baňky uzavřou hliníkovou fólií a zahřívají se 20 min na vodní lázni. Po ochlazení se obsah baněk zředí kyselinou sírovou R na 25,0 ml.

    Měří se absorbance (2.2.25) každého roztoku při 540 nm. Připraví se kontrolní roztok za použití 2,0 ml roztoku obsahujícího 5 % (V/V) kyseliny octové ledové R a 5 % (V/V) vody R v acetonu R. Sestrojí se kalibrační křivka za použití absorbancí porovnávacích roztoků. Z kalibrační křivky a absorbance zkoušeného roztoku se zjistí hmotnost (a) kyseliny glykolové ve zkoušené látce v miligramech a množství glykolanu sodného se vypočítá ze vzorce:

    2. v němž značí:
      1. 1,29 - faktor pro přepočet kyseliny glykolové na glykolan sodný,
      2. b - ztrátu sušením v procentech,
      3. m - navážku zkoušené látky v gramech.

    Látky rozpustné ve vodě. Nejvýše 10,0 %. 10,00 g se disperguje v 800,0 ml vody R a prvních 30 min se každých 10 min míchá 1 min. Pak se nechá stát 1 h a v případě potřeby se odstřeďuje. 200,0 ml supernatantní tekutiny se zfiltruje za použití vakua přes řídký filtrační papír. 150,0 ml získaného filtrátu se odpaří do sucha a suší se 4 h při 100 °C až 105 °C.

    Těžké kovy (2.4.8). Ke zbytku získanému při zkoušce Síranový popel se přidá 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a odpaří se na vodní lázni. Odparek se převede do 20 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 µg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g se suší 6 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Síranový popel (2.4.14). 14,0 % až 28,0 %, počítáno na vysušenou látku; stanoví se s 2,000 g za použití směsi stejných objemových dílů kyseliny sírové R a vody R.

    Sedimentační objem. Do 100ml odměrného válce se odměří 75 ml vody R a přidá se po 0,5 g částech celkem 1,5 g zkoušené látky. Po každém přidání se silně protřepe. Směs se zředí vodou R na 100,0 ml a opět se třepe, pokud látka není homogenně rozptýlena. Pak se nechá 4 h stát. Objem usazené látky je 10,0 ml až 30,0 ml.

    Mikrobiální znečištění. Celkový počet živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je nejvýše 103 bakterií a 102 hub v gramu, stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli (2.6.13).

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech.

    1. “
  1. 64. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Cefalotinum natricum doplňují články Cefamandoli nafas a Cefatrizinum propylenglycolum, které zní:
    1. ”

    † Cefamandoli nafas Obrázek

    Cefamandolnafat

    Obrázek
    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas
    C19H17N6NaO6S2 Mr 512,49 CAS 42540-40-9

    Je to natrium-(6R,7R)-7-[(2R)-2-fenyl-2-formyloxyacetamido]-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat. Obsahuje uhličitan sodný. Počítáno na bezvodou a uhličitanu sodného prostou látku, obsahuje 84,0 % až 93,0 % cefamandolu (C18H18N6O5S2; Mr 462,51).

    Výroba

    Pokud je vyráběn způsobem, který může v látce zanechat zbytky kyseliny 2-ethylhexanové, vyhovuje následující zkoušce:

    Kyselina 2-ethylhexanová (2.4.28). Nejvýše 0,3 %.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety cefamandolnafatu CRL.
    2. B. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance roztoku S měřená při 475 nm (2.2.25) není větší než 0,03.

    Hodnota pH. 6,0 až 8,0; měří se roztok S po 30 min.

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). Měří se roztok připravený takto: 1,00 g se rozpustí v tlumivém roztoku octanovém o pH 4,7 R a zředí se jím na 10,0 ml. Specifická optická otáčivost je -25,0° až -33,0°, počítáno na bezvodou látku prostou uhličitanu sodného.

    Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29). Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

    Rozpouštěcí směs. Smíchají se objemové díly acetonitrilu R a roztoku triethylaminu R 10% (V/V), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 (18 + 75).

    Zkoušený roztok. 0,100 g zkoušené látky se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí rozpouštěcí směsí na 10 ml. Roztok se 30 min zahřívá při 60 °C.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí rozpouštěcí směsí na 100,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min:

    Roztok triethylamoniumfosfatu: 2,0 g pentansulfonanu sodného R se rozpustí ve 350 ml vody R, přidá se 40 ml triethylaminu R, pH se upraví na hodnotu 2,5 kyselinou fosforečnou R a zředí se vodou R na 700 ml,

    1. - mobilní fáze A - smíchají se objemové díly roztoku triethylamoniumfosfatu a vody R (1 + 2),
    2. - mobilní fáze B - smíchají se objemové díly roztoku triethylamoniumfosfatu, methanolu R a acetonitrilu R (1 + 1 + 1),
      Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
      Čas
      (min)      		 Mobilní fáze A
      % (V/V)      		 Mobilní fáze B
      % (V/V)      		 Poznámka
      0 - 1 100 0 izokraticky
      1 - 35 100 → 0 0 → 100 lineární gradient
      35 - 45 0 100 izokraticky
      45 - 50 0 → 100 100 → 0 lineární gradient
    1. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

    Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (a). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou hlavních píků byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi píky cefamandolu a cefamandolnafatu je nejméně 5,0. Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního a píku cefamandolu, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %) a součet ploch všech takových píků není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

    Cefamandol (volná kyselina). Nejvýše 9,5 %, počítáno na bezvodou látku prostou uhličitanu sodného. Stanoví se kapalinovou chromatografií postupem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.

    Uhličitan sodný. 4,8 % až 6,4 %. 0,500 g se rozpustí v 50 ml vody R a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS odpovídá 10,6 mg Na2CO3.

    Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 2,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,15 m.j. endotoxinu v miligramu.

    Stanovení obsahu

    Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29). Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

    Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 50,0 mg cefamandolnafatu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml a zahřívá se 30 min při 60 °C.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku triethylaminu R 10% (V/V) s předem upraveným pH na hodnotu 2,5 kyselinou fosforečnou R (25 + 75); průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

    Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou píků byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi dvěma píky je nejméně 7,0. Je-li to nutné, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi. Šestkrát se nastříkne porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, pokud relativní směrodatná odchylka plochy píku cefamandolnafatu je nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).

    Obsah cefamandolu (C18H18N6O5S2) v procentech se vypočte ze součtu obsahů cefamandolnafatu a cefamandolu volné kyseliny. 1 mg cefamandolnafatu odpovídá 0,9025 mg cefamandolu.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Separandum.

    Označování

    1. V označení na obalu se uvede:
      1. - že látka obsahuje uhličitan sodný,
      2. - zda je látka sterilní,
      3. - zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. kyselina (6R,7R)-7-[(2R)-2-fenyl-2-formyloxyacetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová (kyselina formylmandeloyl-7-amino-deacetoxycefalosporanová),
    Obrázek
    1. B. R = H: kyselina (6R,7R)-7-[(2R)-2-fenyl-2-hydroxyacetamido]-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová [cefamandol (volná kyselina)],
    2. C. R = H3C-CO: kyselina (6R,7R)-7-[(2R)-2-acetoxy-2-fenylacetamido]-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová (O-acetylcefamandol),
    Obrázek
    1. D. 1-methyl-1H-tetrazol-5-thiol,
    Obrázek
    1. E. kyselina (6R,7R)-7-[(2R)-2-fenyl-2-formyloxyacetamido]-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová (formylmandeloyl-7-ACA).

    † Cefatrizinum propylenglycolum Obrázek

    Cefatrizin-propylenglykol

    Synonymum. Cefatrizini propylen glycolum

    Obrázek
    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum
    C18H18N6O5S2.(C3H8O2)n Mr 462,51 (báze) CAS 64217-62-5

    Je to cefatrizin a 1,2-propandiol v molekulárním poměru asi 1 : 1. Cefatrizin je kyselina (6R,7R)-7-[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)acetamido]-8-oxo-3-{[(1H-1,2,3-triazol-4-yl)thio]methyl}-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová.

    Počítáno na bezvodou a propylenglykolu prostou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % cefatrizinu C18H18N6O5S2; Mr 462,51). Obsahuje 13,0 % až 18,0 % propylenglykolu.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96% a v dichlormethanu.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem cefatrizinpropylenglykolu CRL.
    2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Propylenglykol, viz Zkoušky na čistotu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

    Zkoušky na čistotu

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). +63° až +69°, počítáno na bezvodou a propylenglykolu prostou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,400 g v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředěním stejným rozpouštědlem na 20,0 ml.

    Propylenglykol. 13,0 % až 18,0 %. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití dimethylacetamidu R jako vnitřního standardu.

    Roztok vnitřního standardu. 1,0 g dimethylacetamidu R se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

    Zkoušený roztok. 0,40 g se převede do zkumavky se zabroušenou zátkou, přidají se 3,0 ml roztoku vnitřního standardu, 1,0 ml směsi objemových dílů acetonu R a vody R (20 + 80) a 2,0 ml kyseliny chlorovodíkové R. Zkumavka se uzavře a roztok se protřepe.

    Porovnávací roztok (a). 2,0 g propylenglykolu R se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejným rozpouštědlem na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se převede do zkumavky se zabroušenou zátkou a přidá se 1,0 ml roztoku vnitřního standardu.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzenem kopolymerem R (150 µm až 180 µm),
      2. - dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu o průtokové rychlosti asi 30 ml/min,
      3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje na 200 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru na 250 °C.

    Nastříkne se odděleně 1 µl zkoušeného roztoku a 1 µl porovnávacího roztoku (b).

    7-ACA triazol nebo jiné příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) popsaná ve zkoušce Stanovení obsahu. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu získaného s 20 µl porovnávacího roztoku (c) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající nejméně dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku odpovídajícího cefatrizinu nečistotě A není větší než plocha píku cefatrizinu nečistoty A na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,5 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku cefatrizinu nečistoty A, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,6 %); součet ploch takových píků není větší než 3,5násobku plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (2,1 %). Nepřihlíží se k žádnému píku s plochou menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,5 %, stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %, stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 60,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 60,0 mg cefatrizin-propylenglykolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 30,0 mg cefatrizinu nečistoty A CRL se rozpustí v tlumivém roztoku o pH 7,0 a zředí se jím na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 0,6 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (d). 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí tlumivým roztokem o pH 7,0 na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (e). K 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) a zředí se mobilní fází na 10,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (2,72 g/l) (5 + 95); průtoková rychlost je 2 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 272 nm.

    Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (a). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je relativní směrodatná odchylka ploch píku nevýše 1,0 %. Nastříkne se porovnávací roztok (e). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem cefatrizinu a píkem cefatrizinu nečistoty A je nejméně 5,0.

    Nastřikuje se střídavě 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku (a) a vypočítá se obsah cefatrizinu v procentech za použití chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Uchovávání

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. kyselina 7-amino-(6R,7R)-3-[(1H-1,2,3-triazol-4-yl)thio]methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová (7-ACA triazol).
    1. “
  1. 65. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Cefiximum trihydricum doplňuje článek Cefoperazonum natricum, který zní:
    1. ”

    † Cefoperazonum natricum Obrázek

    Sodná sůl cefoperazonu

    Obrázek
    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum
    C25H26N9NaO8S2 Mr 667,65 CAS 62893-20-3

    Je to natrium-(6R,7R)-7-{(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)karbonyl]amino]-2-(4-hydroxyfenyl)acetamido}-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat. Počítáno na bezvodou a acetonu prostou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % sloučeniny C25H26N9NaO8S2.

    Vlastnosti

    Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek, hygroskopický. Je snadno rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v methanolu, těžce rozpustná v lihu 96%.

    Vykazuje polymorfismus.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Zkoušená látka se rozpustí v methanolu R a odpaří se do sucha. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spekrem referenčního spektra Ph. Eur. sodné soli cefoperazonu.
    2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) odpovídají retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
    3. C. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Vzhled roztoku. 2,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25,0 ml. Tento roztok je čirý (2.2.1). Absorbance roztoku měřeného při 430 nm (2.2.25) je nejvýše 0,15.

    Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,5 g zkoušené látky ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu. Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku (b). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající nejméně 2,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,5 %); součet ploch všech takových píků není větší než 4,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (4,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

    Aceton. Nejvýše 2,0 %; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití metody standardního přídavku.

    Zkoušený roztok. 0,500 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.

    Roztok rozpouštědla. 0,350 g acetonu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

    1. Do lahviček se připraví 4 roztoky podle níže uvedené tabulky:
      Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
      Číslo lahvičky Zkoušený roztok (ml) Roztok rozpouštědla Voda R (ml)
      1 1,0 0 4,0
      2 1,0 1,0 3,0
      3 1,0 2,0 2,0
      4 1,0 3,0 1,0
    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití Systému B podle zkoušky na zbytková rozpouštědla (2.4.24) s následujícími podmínkami pro statický head-space nástřik:
      1. - doba ustalování: 15 min,
      2. - teplota spojovacího vedení: 110 °C,
      3. - udržování teploty kolony na 40 °C po dobu 10 min.

    Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (5 µg/g).

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 5,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,20 m.j. endotoxinu v miligramu.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

    Zkoušený roztok (a). 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 250,0 ml.

    Zkoušený roztok (b). 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 25,0 mg cefoperazondihydrátu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 250,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů vody R, acetonitrilu R, roztoku kyseliny octové R (60 g/l), roztoku triethylamoniumacetatu připraveného zředěním 14 ml triethylaminu R a 5,7 ml kyseliny octové ledové R vodou R na 100 ml (884 + 110 + 3,5 + 2,5); průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

    Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (a). Pokud jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, je retenční čas cefoperazonu asi 15 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na tomto chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) počet teoretických pater počítaných pro hlavní pík nejméně 5000 a faktor symetrie píku je nejvýše 1,6. V případě potřeby se upraví množství acetonitrilu R v mobilní fázi.

    Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je relativní směrodatná odchylka ploch píku nejvýše 1,0 %. Nastřikují se střídavě zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (a).

    Obsah sodné soli cefoperazonu v procentech se vypočítá vynásobením procentuálního obsahu cefoperazonu faktorem 1,034.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsném obalu, chráněna před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilním vzduchotěsném zabezpečeném obalu.

    Separandum.

    Označování

    1. V označení na obalu se uvede, zda je látka:
      1. - sterilní,
      2. - prostá bakteriálních endotoxinů.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. (2R)-N-[(5aR,6R)-1,7,-dioxo-1,4,6,7-tetrahydro-3H,5aH-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl]-2-{[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)karbonyl]amino}-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid,
    Obrázek
    1. B. kyselina (6R,7R)-7-{(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)karbonyl]amino]-2-(4-hydroxyfenyl)acetamido}-3-[(4-methyl-5-thioxo-4,5-dihydro-1H-tetrazol-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová,
    Obrázek
    1. C. 1-methyl-1H-tetrazol-5-thiol.
    1. “
  1. 66. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Cefradinum doplňuje článek Ceftazidimum pentahydricum, který zní:
    1. ”

    † Ceftazidimum pentahydricum Obrázek

    Pentahydrát ceftazidimu

    Synonymum. Ceftazidimum

    Obrázek
    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum
    C22H22N6O7S2.5H2O Mr 636,65 CAS 78439-06-2

    Je to pentahydrát (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-karboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylatu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % sloučeniny C22H22N6O7S2.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě a v methanolu, prakticky nerozpustný v acetonu a v lihu 96%. Rozpouští se v kyselých a zásaditých roztocích.

    Zkouška totožnosti

    Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem pentahydrátu ceftazidimu CRL.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 0,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 3,0 až 4,0; měří se roztok S.

    Příbuzné látky.

    1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v roztoku hydrogenfosforečnanu sodného R (36 g/l) a zředí se jím na 2,0 ml.

      Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí roztokem hydrogenfosforečnanu sodného R (36 g/l) na 200 ml.

      Na vrstvu se nanese po 2 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů 1-butanolu R, tlumivého roztoku octanového o pH 4,5, butylacetatu R a kyseliny octové ledově R (6 + 26 + 32 + 32) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %).

    1. B. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

      Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

      Porovnávací roztok (a). 5,0 g ceftazidimu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

      Porovnávací roztok (b). 5 mg ceftazidimu nečistoty A CRL a 5 mg ceftazidimu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu amonného R (22,6 g/l) s pH upraveným na hodnotu 3,9 roztokem kyseliny fosforečné R (10% V/V) (7 + 93); průtoková rychlost je 1,3 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 255 nm.

    Teplota kolony se udržuje při 35 °C.

    Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou píků na chromatogramu byly alespoň 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi píkem ceftazidimu a píkem ceftazidimu nečistoty A na získaném chromatogramu je nejméně 5,9. Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu trojnásobku retenčního času ceftazidimu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (2 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než je 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Pyridin. Nejvýše 500 µg/g, stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

    Zkoušený roztok. 0,500 g se rozpustí v roztoku tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (4) (10 % V/V) a zředí se jím na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok. 1,00 g pyridinu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 200,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 10 ml tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (4) a zředí se vodou R na 100,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu amonného R (28,8 g/l) s předem upraveným pH amoniakem 17,5% R na hodnotu 7,0, acetonitrilu R a vody R (10 + 30 + 60); průtoková rychlost je 1,6 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 255 nm.

    Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

    Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Porovnávací roztok se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, pokud relativní směrodatná odchylka plochy hlavního píku je nejvýše 3,0 %. Střídavě se nastřikuje 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku.

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 13,0 % až 15,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,10 m.j. endotoxinu v miligramu.

    Stanovení obsahu

    Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 25,0 mg ceftazidimu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 5 mg ceftazidimu nečistoty A CRL se rozpustí v 5,0 ml porovnávacího roztoku (a).

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem hexylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs připravená takto: 4,26 g hydrogenfosforečnanu sodného R a 2,73 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí v 980 ml vody R, pak se přidá 20 ml acetonitrilu R; průtoková rychlost je 2 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 245 nm.

    Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou hlavních píků na získaném chromatogramu byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi píkem ceftazidimu a píkem ceftazidimu nečistoty A je nejméně 1,0. Střídavě se nastřikuje zkoušený roztok a porovnávací roztok (a). Vypočte se obsah ceftazidimu v procentech.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Separandum.

    Označování

    1. V označení na obalu se uvede, zda je látka:
      1. - sterilní,
      2. - prostá bakteriálních endotoxinů.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. (6R,7R)-7- {(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-karboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-3-en-2-karboxylat (delta-2-ceftazidim),
    Obrázek
    1. B. (6R,7R)-7- {(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-karboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat,
    Obrázek
    1. C. (6R,7R)-2-karboxy-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-7-ylamoniumdichlorid,
    Obrázek
    1. D. (6R,7R)-7-{(Z)-2-[2-[(trifenylmethyl)amino]thiazol-4-yl]-2-[(1,1-dimethyl-2-oxo-2-terc.butoxyethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyk-lo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat,
    Obrázek
    1. E. 4-{[2-oxo-2-[[2-karboxylato-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-7-yl]amino-[(Z)-1-[(1,1-dimethyl-2-oxo-2-terc.butoxyethoxy)imino]ethyl}thiazol-2-ylamoniumchlorid,
    2. F. pyridin.
    1. “
  1. 67. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Celiprololi hydrochloridum doplňuje článek Cellaburatum, který zní:
    1. ”

    Cellaburatum Obrázek

    Celaburat

    Synonymum. Cellulosi acetas butyras

    CAS 9004-36-8

    Je to částečně nebo úplně O-acetylovaná a O-butyrylovaná celulosa. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 2,0 % až 30,0 % acetylových skupin (C2H3O) a 16,0 % až 53,0 % butyrylových skupin (C4H7O). Obsah acetylových skupin a obsah butyrylových skupin jsou oba 90,0 % až 110,0 % deklarovaného obsahu, počítáno na vysušenou látku.

    Vlastnosti

    Bílý nažloutlý nebo našedlý prášek nebo granule. Je slabě hygroskopický, prakticky nerozpustný ve vodě a v lihu 96%, dobře rozpustný v acetonu, v kyselině mravenčí a ve směsi stejných objemových dílů methanolu a dichlormethanu.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. celaburatu. Intenzity pásů se mohou měnit v závislosti na stupni substituce.
    2. B. Zkouška Stanovení obsahu je zároveň zkouškou totožnosti.

    Zkoušky na čistotu

    Kysele reagující látky. K 5,00 g v 250ml kuželové baňce se přidá 150 ml vody prosté oxidu uhličitého R, baňka se uzavře, suspenze se opatrně zamíchá, nechá se stát 3 h a potom se zfiltruje. Baňka i filtr se promyjí vodou prostou oxidu uhličitého R, promývací tekutina se spojí s filtrátem a přidá se 0,1 ml fenolftaleinu RS1. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebují nejvýše 3,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

    Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce F na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 2,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. K 1,000 g v 500ml kuželové baňce se přidá 100 ml acetonu R a 10 ml vody R. Baňka se uzavře a obsah se míchá na magnetické míchačce až do úplného rozpuštění. Za stálého míchání se přidá 30,0 ml hydroxidu sodného 1 mol/VS. Baňka se uzavře a obsah se míchá na magnetické míchačce 30 min. Přidá se 100 ml vody R horké 80 °C, stěny baňky se opláchnou a míchá se ještě 2 min. Po ochlazení se suspenze odstřeďuje nebo zfiltruje a zbytek se promyje vodou R. Promývací tekutina se spojí s filtrátem, pH se upraví kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 3 (2.2.3) a zředí se vodou R na 500,0 ml.

    Porovnávací roztok. 0,200 g kyseliny octové ledové R a 0,400 g kyseliny máselné R se rozpustí ve vodě R, pH se upraví kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 3 (2.2.3) a zředí se vodou R na 500,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů methanolu R a tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 3,0 (1) (5 + 95). Složení mobilní fáze se po 30 min změní lineárním gradientem na směs methanolu R a tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 3,0 (1) (20 + 80) během 5 min a promývá se dalších 25 min. Počáteční složení směsi se obnovuje 1 min; průtoková rychlost je 1,2 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 210 nm.

    Nastříkne se postupně 20 µl porovnávacího roztoku a 20 µl zkoušeného roztoku.

    Z ploch píků na získaných chromatogramech se vypočítá obsah kyseliny octové a kyseliny máselné v procentech.

    Obsah acetylových (C2H3O) a butyrylových (C4H7O) skupin vyjádřený v procentech se vypočítá vynásobením procentuálního obsahu kyseliny octové, respektive máselné koeficientem 0,717, respektive 0,807.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech.

    Označování

    V označení na obalu se uvede obsah acetylových a butyrylových skupin v procentech.

    1. “
  1. 68. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cellulosi acetas zní:
    1. ”

    Cellulosi acetas Obrázek

    Acetat celulosy

    CAS 9004-35-7

    Je to částečně nebo úplně O-acetylovaná celulosa. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 29,0 % až 44,8 % acetylových skupin (C2H3O). Obsah acetylových skupin je 90,0 % až 110,0 % jmenovitého obsahu, počítáno na vysušenou látku.

    Vlastnosti

    Bílý nažloutlý nebo našedlý prášek nebo granule, hygroskopický. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v lihu 96%, dobře rozpustný v acetonu, v kyselině mravenčí a ve směsi stejných objemových dílů methanolu a dichlormethanu.

    Zkouška totožnosti

    Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. acetatu celulosy.

    Zkoušky na čistotu

    Volné kyseliny. Nejvýše 0,1 %; počítáno jako kyselina octová na vysušenou látku. K 5,00 g v 250ml kuželové baňce se přidá 150 ml vody prosté oxidu uhličitého R, baňka se uzavře, suspenze se opatrně zamíchá, nechá se 3 h stát a potom se zfiltruje. Baňka a filtr se promyjí vodou prostou oxidu uhličitého R, promývací tekutina se spojí s filtrátem a přidá se 0,1 ml fenolftaleinu RS1. Titruje se hydroxidem sodným 0,01 mol/l VS do slabě růžového zbarvení.

    1 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS odpovídá 0,6005 mg volné kyseliny, počítáno jako kyselina octová.

    Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce D na těžké kovy (10 µg). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %.

    Mikrobiální znečištění (2.6.12). Celkový počet živých aerobních mikroorganismů je nejvýše 103 mikroorganismů v gramu z toho nejvýše 102 hub v gramu; stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

    Stanovení obsahu

    1. A. Pro acetat celulosy obsahující nejvýše 42,0 % acetylových skupin.

      Ke 2,000 g v 500ml kuželové baňce se přidá 100 ml acetonu R a 10 ml vody R. Baňka se uzavře a míchá se na magnetické míchačce do úplného rozpuštění. Přidá se 30,0 ml hydroxidu sodného 1 mol/l VS za stálého míchání. Baňka se uzavře a míchá se na magnetické míchačce 30 min. Potom se přidá 100 ml vody R zahřáté na 80 °C, stěny baňky se opláchnou a míchá se ještě 2 min a ochladí se na pokojovou teplotu. Titruje se kyselinou sírovou 0,5 mol/l VS za použití 0,1 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška.

      1. Obsah acetylových skupin vyjádřený v procentech se vypočítá podle vzorce:
        2. v němž značí:
          1. d - ztrátu sušením v procentech,
          2. m - navážku zkoušené látky v gramech,
          3. n1 - spotřebu kyseliny sírové 0,5 mol/l VS zjištěnou při titraci v mililitrech,
          4. n2 - spotřebu kyseliny sírové 0,5 mol/l VS zjištěnou při slepé zkoušce v mililitrech.
    1. B. Pro acetat celulosy obsahující více než 42,0 % acetylových skupin.

      Ke 2,000 g v 500ml kuželové baňce se přidá 30 ml dimethylsulfoxidu R a 100 ml acetonu R. Baňka se uzavře a míchá se na magnetické míchačce 16 h. Přidá se 30,0 ml hydroxidu sodného 1 mol/l VS za stálého míchání. Baňka se uzavře a míchá se na magnetické míchačce 6 min. Potom se nechá 60 min stát bez míchání. Potom se přidá 100 ml vody R zahřáté na 80 °C, stěny baňky se opláchnou, míchá se ještě 2 min a ochladí se na pokojovou teplotu. Titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,5 mol/l VS za použití 0,1 ml fenolftaleinu RS jako indikátoru. Přidá se 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,5 mol/l VS jako nadbytek, 5 min se míchá a potom se nechá 30 min stát. Titruje se hydroxidem sodným 0,5 mol/l VS do trvalého růžového zbarvení za míchání na magnetické míchačce. Vypočítá se počet miliekvivalentů spotřebovaného hydroxidu sodného, v úvahu se vezme průměr ze dvou slepých titrací.

      1. Obsah acetylových skupin vyjádřený v procentech se vypočítá podle vzorce:
        2. v němž značí:
          1. d - ztrátu sušením v procentech,
          2. m - navážku zkoušené látky v gramech,
          3. n - počet miliekvivalentů hydroxidu sodného.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech.

    Označování

    V označení na obalu se uvede jmenovitý obsah acetylových skupin v procentech.

    1. “
  1. 69. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cetostearomacrogolum zní:
    1. ”

    Cetostearomacrogolum Obrázek

    Cetostearomakrogol

    Synonymum. Macrogoli aether cetostearylicus

    Je to směs etherů směsných makrogolů s lineárními mastnými alkoholy, hlavně cetylstearylalkoholem. Může obsahovat volné makrogoly a proměnné množství volného cetylstearylalkoholu. Množství ethylenoxidu zreagovaného s cetylstearylalkoholem je 2 až 33 oxyethylenových jednotek na molekulu (jmenovitá hodnota).

    Vlastnosti

    Bílá nebo nažloutle bílá voskovitá mazlavá hmota, pelety, mikrokuličky nebo vločky.

    Cetostearomakrogol s nízkým počtem oxyethylenových jednotek v molekule je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96% a v dichlormethanu.

    Cetostearomakrogol s vyšším počtem oxyethylenových jednotek v molekule je dispergovatelný nebo dobře rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96% a v dichlormethanu.

    Tuhne při 32 °C až 52 °C.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Zkouška Číslo hydroxylové, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
    2. B. Zkouška Číslo jodové, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
    3. C. Zkouška Číslo zmýdelnění, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
    4. D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

      Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky podle následující tabulky 1 se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (1 + 9) a zředí se touto směsí na 75 ml.

      Tab. 1.

      Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Cellaburatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cellulosi acetas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cetostearomacrogolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti
      Počet oxyethylenových jednotek na molekulu
      (jmenovitá hodnota)      		 Navážka
      (g)
      2 - 6 5,0
      10 - 22 10,0
      25 - 33 15,0

      Přidá se 60 ml hexanu R a protřepává se 3 min. Tvorbu pěny lze potlačit přídavkem několika kapek lihu 96% R. Hexanová vrstva se zfiltruje přes síran sodný bezvodý R, filtr se promyje třikrát 10 ml hexanu R a spojené filtráty se odpaří do sucha. 0,05 g vysušeného zbytku se rozpustí v 10 ml methanolu R (v některých případech roztok opalizuje).

      Porovnávací roztok. 25 mg stearylalkoholu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25 ml.

      Odděleně se nanese po 20 µl zkoušeného a porovnávacího roztoku a vyvíjí se ethylacetatem R po dráze 15 cm. Vrstva se usuší a postříká zkoumadlem vanilin-kyselina sírová připraveným následujícím způsobem: 0,50 g vanilinu R se rozpustí v 50,0 ml lihu 96% R a zředí se kyselinou sírovou R na 100,0 ml. Pak se vrstva usuší na vzduchu, zahřívá se 15 min při asi 130 °C a nechá se vychladnout na vzduchu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je několik skvrn, z nichž jedna odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    1. E. 0,1 g se rozpustí nebo disperguje v 5 ml lihu 96% R, přidají se 2 ml vody R, 10 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, 10 ml chloridu barnatého RS1 a 10 ml roztoku kyseliny fosfomolybdenové R (100 g/l); vznikne sraženina.

    Zkoušky na čistotu

    Vzhled roztoku. 5,0 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 50 ml. Tento roztok není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ5 (2.2.2, Metoda II).

    Zásaditě reagující látky. 2,0 g se rozpustí v horké směsi 10 ml vody R a 10 ml lihu 96% R a přidá se 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru na žluté se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS.

    Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 1,0; stanoví se s 5,0 g zkoušené látky.

    Číslo hydroxylové (2.5.3, Metoda A). Viz hodnoty uvedené v tabulce 2.

    Tab. 2.

    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Cellaburatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cellulosi acetas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cetostearomacrogolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    Počet oxyethylenových jednotek na molekulu (jmenovitá
    hodnota)    		 Číslo hydroxylové
    2 150 - 180
    3 135 - 155
    5 - 6 100 - 134
    10 75 - 90
    12 67 - 77
    15 58 - 67
    20 - 22 40 - 55
    25 36 - 46
    30 - 33 32 - 40

    Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 2,0.

    Číslo zmýdelnění (2.5.6). Nejvýše 3,0; stanoví se s 10,0 g zkoušené látky.

    Ethylenoxid a dioxan (2.4.25). Nejvýše 1 µg/g ethylenoxidu a nejvýše 10 µg/g dioxanu. K výpočtu obsahu dioxanu se použije korekční faktor 1/5.

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

    Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech.

    Označování

    V označení na obalu se uvede počet oxyethylenových jednotek na molekulu cetylstearylalkoholu (jmenovitá hodnota).

    1. “
  1. 70. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Chymotrypsinum zní:
    1. ”

    Chymotrypsinum1) Obrázek

    Chymotrypsin

    CAS 9004-07-3

    Je to proteolytický enzym získaný aktivací chymotrypsinogenu extrahovaného z hovězích slinivek (Bos taurus L.). Jeho účinnost je nejméně 5,0 mikrokatalů v miligramu. Nejvyšší účinnost je v roztoku při hodnotě pH asi 8; při hodnotě pH 3 je účinnost reverzibilně snížena, ale látka je nejstabilnější.

    Výroba

    Kde je to vhodné, vyhovuje článku Producta cum possibili transmissione vectorium encephalopathiarum spongiformium animalium.

    Zvířata, ze kterých se chymotrypsin získává, musí splňovat požadavky oprávněné autority na zdraví zvířat určených pro konzumaci lidmi.

    Musí se dokázat, v jakém rozsahu dovolí výrobní postup inaktivaci nebo odstranění jakékoliv kontaminace viry nebo jinými původci infekce.

    Metoda výroby se validuje, aby se prokázalo, že pokud bude výrobek zkoušen, vyhoví následující zkoušce.

    Histamin (2.6.10). Nejvýše 1 µg na 5 mikrokatalů chymotrypsinové účinnosti, počítáno jako histaminová báze. Před stanovením se zkoušený roztok zahřívá 30 min na vodní lázni.

    Vlastnosti

    Bílý krystalický nebo amorfní prášek. Je mírně rozpustný ve vodě. Amorfní forma je hygroskopická.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. 1 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se zředí vodou R na 10 ml. Na bílé kapkovací destičce se smíchá v jamce 0,05 ml tohoto roztoku s 0,2 ml roztoku substrátu; vzniká fialově červené zbarvení.

    Roztok substrátu pro zkoušky totožnosti. K 24,0 mg acetyltyrosinethylesteru R se přidá 0,2 ml lihu 96% R a míchá se až do rozpuštění. Přidají se 2,0 ml tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (0,067 mol/l), 1 ml červeně methylové směsného indikátoru RS a směs se zředí vodou R na 10,0 ml.

    1. B. 0,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 5 ml. Přidá se 0,10 ml roztoku tosylfenylalanylchlormethanu R (20 g/l) v lihu 96% R, upraví se pH na hodnotu 7,0 a 2 h se třepe. V jamce bílé kapkovací destičky se smíchá 0,05 ml tohoto roztoku s 0,2 ml roztoku substrátu, viz Zkouška totožnosti A; do 3 min nevznikne žádné zbarvení.

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 0,10 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 10,0 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1).

    Hodnota pH (2.2.3). 3,0 až 5,0; měří se roztok S.

    Absorbance (2.2.25). 30,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,001 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. Roztok vykazuje absorpční maximum při 281 nm a minimum při 250 nm. Specifická absorbance v maximu je 18,5 až 22,5 a v minimu není větší než 8.

    Trypsin. Do jamky bílé kapkovací destičky se přidá 0,05 ml tlumivého roztoku trometamolového o pH 8,1 a 0,1 ml roztoku S. Ke směsi se přidá 0,2 ml roztoku substrátu (zkoušený roztok). Současně a za stejných podmínek se připraví porovnávací roztok obsahující zkoušenou látku, ke které bylo přidáno nejvýše 1 % trypsinu BRP. Měří se čas; zkoušený roztok se během 3 min až 5 min po přidání roztoku substrátu nezbarví. Porovnávací roztok se zbarví fialově červeně.

    Roztok substrátu. K 98,5 mg tosylargininiummethylesterchloridu R vhodného pro stanovení trypsinu se přidá 5 ml tlumivého roztoku trometamolového o pH 8,1 a míchá se do rozpuštění. Potom se přidá 2,5 ml červeně methylové směsného indikátoru RS a zředí se vodou R na 25,0 ml.

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 0,100 g se suší 2 h při 60 °C při tlaku nepřesahujícím 0,7 kPa.

    Stanovení účinnosti

    Účinnost se stanoví porovnáním rychlosti, s jakou hydrolyzuje zkoušená látka acetyltyrosinethylester R, s rychlostí, s jakou hydrolyzuje chymotrypsin BRP za stejných podmínek stejný substrát.

    1. Přístrojové vybavení. Použije se reakční nádobka o objemu asi 30 ml vybavená:
      1. - zařízením udržující teplotu při (25,0 ± 0,1) °C,
      2. - míchadlem, např. elektromagnetickým,
      3. - víkem s otvory pro elektrody, byretu, přívod dusíku a pro přidávání zkoumadel.

    Lze použít manuální nebo automatické titrační zařízení. Při manuální titraci se použije byreta dělená po 0,005 ml a pH-metr s dostatečnou citlivostí se skleněnou a kalomelovou elektrodou.

    Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,001 mol/l RS a zředí se jí na 250,0 ml.

    Porovnávací roztok. 25,0 mg chymotrypsinu BRP se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,001 mol/l RS a zředí se jí na 250,0 ml.

    Roztoky se uchovávají při 0 °C až 5 °C. 1 ml každého roztoku se ohřeje na asi 25 °C a po 15 min se z každého roztoku použije 50 µl (odpovídá asi 25 nanokatalům) k titraci. Titrace se provádí v dusíkové atmosféře. Do reakční nádobky se přidá 10,0 ml roztoku chloridu vápenatého 0,01 mol/l RS a za míchání 0,35 ml acetyltyrosinethylesteru 0,2 mol/l RS. Když je teplota ustálena na (25,0 ± 0,1) °C (asi po 5 min), upraví se pH přesně na hodnotu 8,0 hydroxidem sodným 0,02 mol/l VS. Přidá se 50 µl zkoušeného roztoku (odpovídá asi 5 µg zkoušené látky) a měří se stopkami čas. Udržuje se pH na hodnotě 8,0 přidáváním hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS a zaznamenává se objem přidaného roztoku po 30 s. Vypočítá se spotřeba hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS za sekundu mezi 30 s a 210 s. Za stejných podmínek se provede titrace s porovnávacím roztokem a stanoví se spotřeba hydroxidu sodného 0,02 mol/ VS za sekundu.

    1. Vypočítá se účinnost v mikrokatalech na mg podle vzorce:
      2. v němž značí:
        1. m - navážku zkoušeného látky v miligramech,
        2. m' - navážku chymotrypsinu BRP v miligramech,
        3. V - spotřebu hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS za sekundu u zkoušeného roztoku,
        4. V' - spotřebu hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS za sekundu u porovnávacího roztoku,
        5. A - účinnost chymotrypsinu BRP v mikrokatalech na miligram.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech při teplotě 2 °C až 8 °C, chráněn před světlem.

    Označování

    1. V označení na obalu se uvede:
      1. - množství chymotrypsinu a celková účinnost v mikrokatalech na balení,
      2. - že amorfní látka je hygroskopická.
  2. 1) Pharmeuropa 12, 1, 52 (2000). Závazné od 1. 1. 2000
    1. “
  1. 71. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Cetylpyridinii chloridum monohydricum doplňuje článek Ciclopiroxum, který zní:
    1. ”

    † Ciclopiroxum Obrázek

    Cyklopirox

    Obrázek
    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Cellaburatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cellulosi acetas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cetostearomacrogolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Chymotrypsinum1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Označování † Ciclopiroxum
    C12H17NO2 Mr 207,27 CAS 29342-05-0

    Je to 6-cyklohexyl-1-hydroxy-4-methylpyridin-2(1H)-on. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C12H17NO2.

    Vlastnosti

    Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v ethanolu a v dichlormethanu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: B.

    Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Teplota tání (2.2.14): 140 °C až 145 °C.
    2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem cyklopiroxu CRL.
    3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

    Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    Porovnávací roztok. 20 mg cyklopiroxu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    Před použitím se vrstva vyvíjí směsí objemových dílů amoniaku 26% R, vody R a lihu 96% R (10 + 15 + 75) až dosáhne čelo vyvíjecí směsi k hornímu okraji a nechá se 5 min sušit na vzduchu. Na vrstvu se nanese odděleně po 10 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, vody R a lihu 96% R (10 + 15 + 75) po dráze 15 cm. Vrstva se 10 min suší na vzduchu a potom se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku polohou a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku. Vrstva se postříká roztokem chloridu železitého R (20 g/l) v ethanolu R. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    Zkoušky na čistotu

    Vzhled roztoku. 2,0 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).

    Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Všechny operace je třeba provádět bez přístupu aktinického světla. Všechny materiály, které přijdou do styku se zkoušenou látkou, jako je např. náplň kolony, zkoumadla, rozpouštědla a další, by měly obsahovat minimální množství extrahovatelných kationtů kovů.

    Rozpouštěcí směs. Smíchají se objemové díly acetonitrilu R a mobilní fáze (1 + 9).

    Zkoušený roztok. 30,0 mg se rozpustí v 15 ml rozpouštěcí směsi, v případě potřeby za použití ultrazvukové lázně, a stejnou směsí se zředí na 20,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 15,0 mg cyklopiroxu nečistoty A CRL a 15,0 mg cyklopiroxu nečistoty B CRL se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí rozpouštěcí směsí na 200,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí rozpouštěcí směsí na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (d). 5 ml porovnávacího roztoku (a) se smíchá s 5 ml zkoušeného roztoku.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 80 mm a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem nitrilovaným pro chromatografii R2 (5 µm),
      2. - promývací směsi složené z objemových dílů kyseliny octové ledové R, acetylacetonu R, acetonitrilu R a vody R (1 + 1 + 500 + 500),
      3. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů kyseliny octové ledové R, acetonitrilu R a roztoku edetanu disodného R (0,96 g/l) (0,1 +230 + 770). V případě, že retenční čas hlavního píku na chromatogramu zaznamenaném za předepsaných podmínek není 8 min až 11 min, upraví se vhodným způsobem poměr množství roztoku edetanu disodného (0,96 g/l) a acetonitrilu; průtoková rychlost je 0,7 ml/min,
      4. - spektrofotometrického detektoru, 220 nm a 298 nm.

    Pro zabezpečení desorpce rušivých kovových iontů musí být každá nová kolona promývána promývací směsí průtokovou rychlostí 0,2 ml/min nejméně 15 h a potom mobilní fází nejméně 5 h.

    Nastříkne se po 10 µl rozpouštěcí směsi zkoušeného roztoku a porovnávacích roztoků (b), (c) a (d) a zaznamenají se chromatogramy při 220 nm a při 298 nm. Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku.

    1. Relativní retenční časy jsou:
      1. - nečistota A: 0,5,
      2. - nečistota C: 0,9,
      3. - cyklopirox: 1,0,
      4. - nečistota B: 1,3.

    Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je rozlišení mezi píky nečistoty B a cyklopiroxu nejméně 2,0; na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) zaznamenaném při 298 nm je poměr signálu píku nečistoty B k šumu nejméně 3; na chromatogramu zkoušeného roztoku hodnota faktoru symetrie hlavního píku je 0,8 až 2,0.

    Na chromatogramu zkoušeného roztoku zaznamenaném při 220 nm není plocha píku nečistoty A větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) zaznamenaném při stejné vlnové délce (0,5 %). Na chromatogramu zkoušeného roztoku zaznamenaném při 298 nm není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha píku nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) zaznamenaném při téže vlnové délce (0,5 %); součet ploch všech píků zaznamenaných při 298 nm, kromě hlavního píku a píku nečistoty B, není větší než plocha píku nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Při 298 nm se nepřihlíží k píkům rozpouštědla a k píkům s plochou menší než je polovina plochy píku nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) získaném při stejné vlnové délce.

    Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

    Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,5 %; 1,000 g se suší ve vakuu při 60 °C nad oxidem fosforečným R.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,150 g se rozpustí ve 20 ml methanolu R, přidá se 20 ml vody R a titruje se roztokem hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Provede se slepá zkouška.

    1 ml roztoku hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 20,73 mg C12H17NO2.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. kyselina (RS)-2-(3-cyklohexyl-5-methyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)octová,
    Obrázek
    1. B. 6-cyklohexyl-4-methyl-2H-pyran-2-on,
    Obrázek
    1. C. 6-cyklohexyl-4-methylpyridin-2(1H)-on.
    1. “
  1. 72. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky se za článek Ciclosporinum doplňuje článek Cilastatinum natricum, který zní:
    1. ”

    † Cilastatinum natricum Obrázek

    Sodná sůl cilastatinu

    Obrázek
    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Cellaburatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cellulosi acetas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cetostearomacrogolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Chymotrypsinum1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Označování † Ciclopiroxum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilastatinum natricum
    C16H25N2NaO5S Mr 380,43 CAS 81129-83-1

    Je to natrium-(Z)-7-{[(R)-2-amino-2-karboxyethyl]thio}-2-{[[(1S)-2,2-dimethylcyklopropyl] karbonyl]amino]hept-2-enoat. Počítáno na bezvodou a rozpouštědel prostou látku, obsahuje 98,0 % až 101,5 % sloučeniny C16H25N2NaO5S.

    Vlastnosti

    Bílý nebo světle žlutý amorfní prášek, hygroskopický. Je velmi snadno rozpustná ve vodě a v methanolu, dobře rozpustná v dimethylsulfoxidu, těžce rozpustná v ethanolu, prakticky nerozpustná v acetonu a v dichlormethanu.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
    2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem sodné soli cilastatinu CRL.
    3. C. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 6,5 až 7,5; měří se roztok S.

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). +41,5° až +44,5°, počítáno na bezvodou a rozpouštědel pro-stou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a methanolu R (1 + 120) a zředěním stejnou směsí na 25,0 ml.

    Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 32,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se dále zředí vodou R na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se dále zředí vodou R na 20,0 ml.

    Porovnávací roztok (c). 16 mg se rozpustí v peroxidu vodíku zředěném RS, zředí se jím na 10,0 ml a nechá se stát 30 min. 1 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100 ml.

    Porovnávací roztok (d). 32 mg mesityloxidu R se rozpustí ve 100 ml vody R. 1 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 50 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze při průtokové rychlosti 2,0 ml/min připravené jako směs následujících roztoků:
      3. - mobilní fáze A - připraví se směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku kyseliny fosforečné R 0,1% (V/V) ve vodě R (300 + 700),
      4. - mobilní fáze B - roztok kyseliny fosforečné R 0,1% (V/V) ve vodě R,
        1. s následujícím gradientovým programem:
          Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Cellaburatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cellulosi acetas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cetostearomacrogolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Chymotrypsinum1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Označování † Ciclopiroxum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilastatinum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
          Čas
          (min)          		 Mobilní fáze A
          % (V/V)          		 Mobilní fáze B
          % (V/V)
          15 85
          0 - 3015 → 100 85 → 0
          30 - 46 100 0
          46 - 56 100 → 15 0 → 85
      1. - spektrofotometrického detektoru, 210 nm,
      2. - injektorové smyčky, 20 µl.

    Teplota kolony se udržuje na 50 °C.

    Kolona se ustálí promýváním směsí 15 % (V/V) mobilní fáze A a 85 % (V/V) mobilní fáze B. Nastříkne se odděleně každý roztok. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 15 % celé stupnice zapisovače.

    Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou tři hlavní píky, přičemž první dva píky (cilastatin nečistota A) nemusí být úplně rozděleny a kapacitní faktor třetího píku (cilastatin) je nejméně deset; na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je pro hlavní pík poměr signálu k šumu nejméně 5,0.

    Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %). Nepřihlíží se k píkům rozpouštědla, k píkům, jejichž plocha je menší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a k jakémukoliv píku odpovídajícímu hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).

    Mesityloxid, aceton a methanol. Nejvýše 1,0 % acetonu, 0,5 % methanolu a 0,4 % mesityloxidu. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití propanolu R jako vnitřního standardu.

    Roztok vnitřního standardu. 0,5 ml propanolu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000 ml.

    Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí ve vodě R, přidají se 2,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se vodou R na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok. 2,0 ml acetonu R, 0,5 ml methanolu R a 0,5 ml mesityloxidu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000 ml. Ke 2,0 ml tohoto roztoku se přidají 2,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se vodou R na 10,0 ml. 1 ml tohoto roztoku obsahuje 316 µg acetonu, 79 µg methanolu a 86 µg mesityloxidu.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm s vnitřním povrchem pokrytým makrogolem 20 000 R (tlouštka filmu 1,0 µm),
      2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 9 ml/min,
      3. - plamenoionizačního detektoru
        1. a následujícího teplotního programu:
          Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Cellaburatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cellulosi acetas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cetostearomacrogolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Chymotrypsinum1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Označování † Ciclopiroxum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilastatinum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
          Čas
          (min)          		 Teplota
          (°C)          		 Rychlost
          (°C/min)          		 Poznámka
          0 - 2,5 50 izotermicky
          kolona 2,5 - 5 50 → 70 8 lineární gradient
          5 - 5,5 70 izotermicky
          nástřikový prostor 160
          detektor 220

    Nastříkne se 1 µl porovnávacího roztoku a potom 1 µl zkoušeného roztoku. Vypočítá se obsah acetonu, methanolu a mesityloxidu v procentech za použití následujícího vzorce:

    2. v němž značí:
      1. C - koncentraci daného rozpouštědla v porovnávacím roztoku vyjádřenou v µg/ml,
      2. W - množství sodné soli cilastatinu ve zkoušeném roztoku vyjádřené v mg,
      3. Ru a Rs - poměry ploch píků rozpouštědla a propanolu stanovené pro zkoušený roztok a pro porovnávací roztok.

    Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2,0 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 2,0 %; stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.

    Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

    Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,17 m.j. endotoxinu v miligramu.

    Stanovení obsahu

    0,300 g se rozpustí ve 30 ml methanolu R a přidá se 5 ml vody R. Dále se přidá kyselina chlorovodíková 0,1 mol/l VS tak, aby pH roztoku mělo hodnotu asi 3,0. Provede se potenciometrická titrace (2.2.20) za použití hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS. Pozorují se tři potenciálové skoky. Titruje se do třetího bodu ekvivalence.

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 19,02 mg C16H25N2NaO5S.

    Uchovávání

    Ve vzduchotěsných obalech při teplotě nepřevyšující 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

    Separandum.

    Označování

    1. V označení na obalu se uvede:
      1. - zda je látka sterilní,
      2. - zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. kyselina (Z)-7-{(RS)-[(R)-2-amino-2-karboxyethyl]sulfinyl-2-{[[(1S)-2,2-dimethylcyklopropyl]karbonyl]amino}hept-2-enová,
    Obrázek
    1. B. kyselina (Z)-7-{[(R)-2-[[(1RS)-1-methyl-3-oxobutyl]amino-2-karboxyethyl]thio}-2-{[[(1S)-2,2-dimethylcyklopropyl]karbonyl]amino}hept-2-enová,
    Obrázek
    1. C. kyselina (Z)-7-{[(R)-2-[(1,1-dimethyl-3-oxobutyl)amino]-2-karboxyethyl]thio}-2-{[[(1S)-2,2-dimethylcyklopropyl]karbonyl]amino}hept-2-enová,
    Obrázek
    1. D. 4-methyl-3-penten-2-on (mesityloxid).
    1. “
  1. 73. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Clemastini hydrogenofumaras doplňuje článek Clenbuteroli hydrochloridum, který zní:
    1. ”

    †† Clenbuteroli hydrochloridum Obrázek

    Klenbuteroliumchlorid

    Obrázek
    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Cellaburatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cellulosi acetas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cetostearomacrogolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Chymotrypsinum1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Označování † Ciclopiroxum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilastatinum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty †† Clenbuteroli hydrochloridum
    C12H19Cl3N2O Mr 313,65 CAS 21898-19-1

    Je to (RS)-[2-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethyl]terc.butylamoniumchlorid. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C12H19Cl3N2O.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě a v lihu 96%, těžce rozpustný v acetonu.

    Taje při asi 173 °C, za rozkladu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a C.

    Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem klenbuteroliumchloridu CRL.
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLCR.

      Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v 10 ml methanolu R.

      Porovnávací roztok. 10 mg klenbuteroliumchloridu CRL se rozpustí v 10 ml methanolu R.

      Na vrstvu se nanese odděleně po 10 µl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 17,5% RS, ethanolu R a toluenu R (0,15 + 10 + 15) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se roztokem dusitanu sodného R (10 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a po 10 min se ponoří do roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (4 g/l) v methanolu R. Vrstva se usuší na vzduchu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    1. C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 0,5 g se rozpustí v 10 ml vody prosté oxidu uhličitého R.

    Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

    Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,0; měří se roztok S.

    Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,30 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml. V případě potřeby se zfiltruje.

    Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 100,0 mg se disperguje v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 0,1 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 10 mg klenbuterolu nečistoty B CRL se rozpustí ve 20 ml mobilní fáze, přidá se 5 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii s odstíněnými koncovými skupinami R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R, methanolu R a roztoku připraveného takto: 3,0 g dekansulfonanu sodného R a 5,0 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí v 900 ml vody R, pH se upraví na hodnotu 3,0 kyselinou fosforečnou zředěnou RS a zředí se vodou R na 1000 ml (200 + 200 + 600); průtoková rychlost je 0,5 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 215 nm.

    Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

    Nastříkne se 5 µl porovnávacího roztoku (a) a 5 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas klenbuterolu asi 11 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je rozlišení mezi píkem nečistoty B a pikem klenbuterolu nejméně 2,5.

    Nastříkne se 5 µl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %) a součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

    Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,250 g se rozpustí v 50 ml lihu 96% R, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 31,37 mg C12H19Cl3N2O.

    Uchovávání

    Venenum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. R1 = H, R2 = Cl: 4-amino-3,5-dichlorbenzaldehyd,
    2. B. R1 = CH2-NH-C(CH3)3, R2 = Cl: 1-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-(terc.butylamino)ethanon (klenbuterolketon),
    3. C. R1 = CH3, R2 = Cl: 1-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)ethanon,
    4. D. R1 = CH3, R2 = H: 1-(4-aminofenyl)ethanon,
    5. E. R1 = CH2Br, R2 = Cl: 1-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-bromethanon.
    1. “
  1. 74. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Cocaini hydrochloridum doplňují články Cocois oleum raffinatum a Cocoylis octanodecanoas, které znějí:
    1. ”

    Cocois oleum raffinatum Obrázek

    Kokosový olej čištěný

    Synonymum. Oleum cocois raffinatum

    Je to čištěný mastný olej získaný z usušené pevné části endospermu druhu Cocos nucifera L.

    Vlastnosti

    Bílá nebo téměř bílá mastná hmota. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu a v etheru petrolejovém (TV: 65 °C až 70 °C), velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

    Index lomu je asi 1,449; při teplotě 40 °C.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Zkouška Teplota tání, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
    2. B. Zkouška Podíl mastných kyselin, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

    Zkoušky na čistotu

    Teplota tání (2.2.14). 23 °C až 26 °C.

    Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 0,5; stanoví se s 20,0 g.

    Číslo peroxidové (2.5.5). Nejvýše 5,0.

    Nezmýdelnitelné látky (2.5.7). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 5,0 g.

    Zásaditě reagující látky v mastných olejích (2.4.19). Vyhovuje zkoušce Zásaditě reagující látky v mastných olejích.

    Podíl mastných kyselin. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda B).

    Kokosový olej se před vzorkováním roztaví mírným zahříváním na homogenní tekutinu.

    Porovnávací roztok. 15,0 mg trikaproinu CRL, 80,0 mg tristearinu CRL, 0,150 g trikaprinu CRL, 0,200 g trikaprylinu CRL, 0,450 g trimyristinu CRL a 1,25 g trilaurinu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů dichlormethanu R a heptanu R (2 + 8) a zředí se touto směsí zahřátou na 45 °C až 50 °C na 50 ml. 2 ml se převedou do 10 ml odstřeďovací nádobky se šroubovacím uzávěrem a rozpouštědlo se odpaří v proudu dusíku R. Zbytek se rozpustí v 1 ml heptanu R a 1 ml dimethylkarbonatu R, zahřívá se opatrně při 50 °C až 60 °C za silného míchání. Do ještě horkého roztoku se přidá 1 ml roztoku sodíku R (12 g/l) v methanolu bezvodém R připraveném za nezbytné opatrnosti a silně se míchá asi 5 min. Přidají se 3 ml vody destilované R a silně se míchá asi 30 s, pak se odstřeďuje 15 min při 1500 g. Nastříkne se 1 µl organické fáze.

    1. Obsah příslušné mastné kyseliny v procentech se vypočítá podle vzorce:
      2. v němž značí:
        1. Ax,s,c - korigovanou plochu píku příslušné mastné kyseliny ve zkoušeném vzorku:
          1. Ax,s,c = Ax,s.Rc,
        1. Rc - relativní korekční faktor:
        1. pro píky odpovídající methylesterům kyselin kapronové, oktanové, dekanové, laurové a myristové,
        2. mx,r - navážku trikaproinu, trikaprylinu, trikaprinu, trilaurinu nebo trimyristinu v porovnávacím roztoku v miligramech,
        3. ml,r - navážku tristearinu v porovnávacím roztoku v miligramech,
        4. Ax,r - plochu píků odpovídajících methylesterům kyselin kapronové, oktanové, dekanové, laurové a myristové v porovnávacím roztoku,
        5. Al,r - plochu píku odpovídajícího methylesteru kyseliny stearové v porovnávacím roztoku,
        6. Ax,s - plochu píku odpovídajícího methylesteru specifikované nebo nespecifikované mastné kyseliny,
        7. Rc - 1 pro píky odpovídající všem zbývajícím methylesterům mastných kyselin specifikovaných i nespecifikovaných.
    1. Podíl mastných kyselin zkoušené látky má následující složení:
      1. - kyselina kapronová (RRt 0,11): nejvýše 1,5 %,
      2. - kyselina oktanová (RRt 0,23): 5,0 % až 11,0 %,
      3. - kyselina dekanová (RRt 0,56): 4,0 % až 9,0 %,
      4. - kyselina laurová (RRt 0,75): 40,0 % až 50,0 %,
      5. - kyselina myristová (RRt 0,85): 15,0 % až 20,0 %,
      6. - kyselina palmitová (RRt 0,93): 7,0 % až 12,0 %,
      7. - kyselina stearová (RRt 1,00): 1,5 % až 5,0 %,
      8. - kyselina olejová a izomery (RRt 1,01): 4,0 % až 10,0 %,
      9. - kyselina linolová (RRt 1,03): 1,0 % až 3,0 %,
      10. - kyselina linolenová (RRt 1,06): nejvýše 0,2 %,
      11. - kyselina arachidová (RRt 1,10): nejvýše 0,2 %,
      12. - kyselina ikosenová (RRt 1,11): nejvýše 0,2 %.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    Cocoylis octanodecanoas Obrázek

    Kokoyloktanodekanoat

    Synonymum. Cocoylis caprylocapras

    Je to směs esterů nasycených C12 až C18 alkoholů s kyselinou oktanovou (kaprylovou) a kyselinou dekanovou (kaprinovou) získaná při reakci těchto kyselin s rostlinnými nasycenými mastnými alkoholy.

    Vlastnosti

    Slabě nažloutlá tekutina. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mísitelný s lihem 96% a s tekutým parafinem.

    Relativní hustota je asi 0,86.

    Index lomu je asi 1,445.

    Viskozita je asi 11 mPa.s.

    Zkoušky totožnosti

    1. A. Teplota tuhnutí (2.2.18). Nejvýše 15 °C.
    2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) se shoduje se spektrem kokoyloktadekanoatu CRL.
    3. C. Zkouška Podíl mastných kyselin a mastných alkoholů, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

    Zkoušky na čistotu

    Vzhled roztoku. Zkoušená látka není zbarvena intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda I).

    Číslo kyselosti (2.5.1). Nejvýše 0,5; stanoví se s 5,0 g.

    Číslo hydroxylové (2.5.3, Metoda A). Nejvýše 5,0.

    Číslo jodové (2.5.4). Nejvýše 1,0.

    Číslo zmýdelnění (2.5.6). 160 až 173.

    Podíl mastných kyselin a mastných alkoholů. Provede se zkouška Cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií (2.4.22, Metoda C). Pro totožnost píků odpovídajících mastným alkoholům se použije chromatogram získaný s následujícím porovnávacím roztokem.

    Porovnávací roztok. Příslušné množství látek uvedené v tabulce číslo 1 se rozpustí v 10 ml hep-tanu R.

    Tab. 1

    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Cellaburatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cellulosi acetas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cetostearomacrogolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Chymotrypsinum1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Označování † Ciclopiroxum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilastatinum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty †† Clenbuteroli hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cocois oleum raffinatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Cocoylis octanodecanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    Látka Množství
    (mg)
    methylkapronat R 10
    methyloktanoat R 90
    methyldekanoat R 50
    methyllaurat R 20
    methylmyristat R 10
    methylpalmitat R 10
    methylstearat R 10
    dekanol R 10
    laurylalkohol R 100
    myristylalkohol R 40
    cetylalkohol CRL 30
    stearylalkohol CRL 20

    Uvažuje se, že součet ploch píků odpovídajících mastných kyselin uvedených níže, se rovná 100 a součet ploch píků odpovídajících mastných alkoholů uvedených níže se rovná 100.

    1. Podíl mastných kyselin ve zkoušené látce má toto složení:
      1. - kyselina kapronová: nejvýše 2,0 %,
      2. - kyselina oktanová: 50,0 % až 80,0 %,
      3. - kyselina dekanová: 20,0 % až 50,0 %,
      4. - kyselina laurová: nejvýše 3,0 %,
      5. - kyselina myristová: nejvýše 1,0 %.
    1. Podíl mastných alkoholů ve zkoušené látce má toto složení:
      1. - dekanol: nejvýše 3,0 %,
      2. - laurylalkohol: 48,0 % až 59,0 %,
      3. - myristylalkohol: 18,0 % až 25,0 %,
      4. - cetylalkohol: 6,0 % až 12,0 %,
      5. - stearylalkohol: 9,0 % až 16,0 %.

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 5,00 g.

    Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g.

    1. “
  1. 75. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Codeini dihydrogenophosphas sesquihydricus doplňuje článek Codeini hydrochloridum dihydricum, který zní:
    1. ”

    §§ † Codeini hydrochloridum dihydricum Obrázek

    Dihydrát kodeiniumchloridu

    Obrázek
    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Cellaburatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cellulosi acetas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cetostearomacrogolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Chymotrypsinum1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Označování † Ciclopiroxum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilastatinum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty †† Clenbuteroli hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cocois oleum raffinatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Cocoylis octanodecanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu §§ † Codeini hydrochloridum dihydricum
    C18H22ClNO3.2H2O Mr 371.85

    Je to dihydrát (5R,6S)-4,5-epoxy-6-hydroxy-N-methyl-7-morfineniumchloridu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C18H22ClNO3.

    Vlastnosti

    Bílý krystalický prášek nebo malé bezbarvé krystaly. Je dobře rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v ethanolu, prakticky nerozpustný v cyklohexanu.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a D.

    Alternativní sestava zkoušek: B, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. dihydrátu kodeiniumchloridu.
    2. B. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 1 ml směsi stejných objemových dílů hydroxidu sodného koncentrovaného RS a vody R a třením skleněnou tyčinkou o stěnu zkumavky za chlazení ve vodě s ledem se iniciuje vyloučení krystalické sraženiny, která se promyje vodou R a vysuší při 100 °C až 105 °C. Teplota tání (2.2.15) této sraženiny je 155 °C až 159 °C.
    3. C. K asi 10 mg se přidá 1 ml kyseliny sírové R a 0,05 ml chloridu železitého RS2 a zahřeje se na vodní lázni; vzniká modré zbarvení. Přidá se 0,05 ml kyseliny dusičné R; zbarvení se změní na červené.
    4. D. Roztok S vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
    5. E. Vyhovuje zkoušce na alkaloidy (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Roztok S. 2,00 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž6 (2.2.2, Metoda II).

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 5 ml roztoku S se přidá 5 ml vody prosté oxidu uhličitého R, 0,05 ml červeně methylové RS a 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS; roztok je červený. Přidá se 0,4 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS; zbarvení roztoku se změní na žluté.

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). -117° až -121°, počítáno na bezvodou látku. Měří se 5,0 ml roztoku S zředěného vodou R na 10,0 ml.

    Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

    Zkoušený roztok: 0,5 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a vody R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

    Porovnávací roztok (a). 1,5 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů methanolu R a vody R na 100 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů methanolu R a vody R na 100 ml.

    Porovnávací roztok (c). 1,5 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů methanolu R a vody R na 50 ml.

    Porovnávací roztok (d). 15 mg dextromethorfaniumbromidu CRL se rozpustí v 10 ml porovná-vacího roztoku (c).

    Na vrstvu se nanese odděleně po 10 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, cyklohexanu R a ethanolu R (6 + 30 + 72) po dráze 15 cm. Po vysušení na vzduchu se vrstva postříká jodobismutitanem draselným RS. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,5 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Zkoušku lze hodnotit, pokud na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

    Morfin. 0,10 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 5 ml. Přidají se 2 ml roztoku dusitanu sodného R (10 g/l), nechá se 15 min stát a potom se přidají 3 ml amoniaku zředěného RS1. Roztok není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok H4 (2.2.2, Metoda II) (asi 0,13 % morfinu).

    Sírany (2.4.13). 5 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 20 ml. 15 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,1 %).

    Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 8,0 % až 10,5 %; stanoví se s 0,250 g zkoušené látky.

    Stanovení obsahu

    0,300 g se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 30 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Spotřeba se odečte mezi dvěma inflexními body.

    1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 33,59 mg C18H22ClNO3.

    Uchovávání

    V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    Omamná látka. Separandum.

    Nečistoty

    Obrázek
    1. A. (5R,6S)-4,5-epoxy-3,6α-dimethoxy-N-methyl-7-morfinen (6-O-methylkodein),
    2. B. morfin.
    1. “
  1. 76. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cortisoni acetas zní:
    1. ”

    † Cortisoni acetas Obrázek

    Kortisonacetat

    Obrázek
    Uchovávání Carmellosum natricum conexum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Cefamandoli nafas Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Cefatrizinum propylenglycolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cefoperazonum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Ceftazidimum pentahydricum Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Cellaburatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cellulosi acetas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Cetostearomacrogolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Označování Chymotrypsinum1) Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Označování † Ciclopiroxum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cilastatinum natricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty †† Clenbuteroli hydrochloridum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Cocois oleum raffinatum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání Cocoylis octanodecanoas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu §§ † Codeini hydrochloridum dihydricum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Cortisoni acetas
    C23H30O6Mr 402,49CAS 50-04-4

    Je to 17-hydroxy-3,11,20-trioxo-4-pregnen-21-ylacetat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0% až 103,0% sloučeniny C23H30O6.

    Vlastnosti

    Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v dioxanu, mírně rozpustný v acetonu, těžce rozpustný v lihu 96% a v methanolu.

    Vykazuje polymorfismus.

    Zkoušky totožnosti

    Základní sestava zkoušek: A a B.

    Alternativní sestava zkoušek: C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

    1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem kortisonacetatu CRL. Jestliže spektrum zkoušené látky a spektrum referenční látky v tuhém stavu vykazují rozdíly, zaznamenají se spektra látek znovu za použití roztoku zkoušené látky a roztoku referenční látky (50 g/l) v dichlormethanu R v 0,2mm kyvetách.
    2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

      Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

      Porovnávací roztok (a). 20 mg kortisonacetatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 20 ml.

      Porovnávací roztok (b). 10 mg hydrokortisonacetatu R se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 10 ml.

      Na vrstvu se odděleně nanese po 5 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí připravenou přidáním směsi objemových dílů vody R a methanolu R (1,2 + 8) ke směsi objemových dílů etheru R a dichlormethanu R (15 + 77) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

      Vrstva se postříká kyselinou sírovou v lihu RS a zahřívá se 10 min nebo do objevení skvrn při 120 °C. Po ochlazení se vrstva pozoruje v denním světle a v ultrafialovém světle při 365 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, barvou v denním světle, fluorescencí v ultrafialovém světle při 365 nm a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

    1. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

      Zkoušený roztok (a). 25 mg se rozpustí mírným zahřátím v methanolu R a zředí se jím na 5 ml (tento roztok se použije také k přípravě zkoušeného roztoku (b)). 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem R na 10 ml.

      Zkoušený roztok (b). 2 ml roztoku získaného při přípravě zkoušeného roztoku (a) se přenesou do 15ml skleněné zkumavky se skleněnou nebo polytetrafluoroethylenovou zátkou, přidá se 10 ml hydrogenuhličitanu draselného nasyceného v methanolu RS, ihned se do roztoku zavede proud dusíku R a probublává se intenzivně po dobu 5 min. Pak se zkumavka uzavře a zahřívá se ve vodní lázni při 45 °C chráněna před světlem po dobu 2 h 30 min. Nechá se ochladit.

      Porovnávací roztok (a). 25 mg kortisonacetatu CRL se rozpustí mírným zahřátím v methanolu R a zředí se jím na 5 ml (tento roztok se použije také k přípravě porovnávacího roztoku (b)). 2 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem R na 10 ml.

      Porovnávací roztok (b). 2 ml roztoku získaného při přípravě porovnávacího roztoku (a) se přenesou do 15ml skleněné zkumavky se skleněnou nebo polytetrafluorethylenovou zátkou, přidá se 10 ml hydrogenuhličitanu draselného nasyceného v methanolu RS, ihned se do roztoku zavede proud dusíku R a probublává se intenzivně po dobu 5 min. Pak se zkumavka uzavře a zahřívá se ve vodní lázni při 45 °C chráněna před světlem po dobu 2 h 30 min. Nechá se ochladit.

      Na vrstvu se odděleně nanese po 5 µl každého roztoku a vyvíjí se směsí připravenou přidáním směsi objemových dílů vody R a methanolu R (1,2 + 8) do směsi objemových dílů etheru R a dichlormethanu R (15 + 77) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na každém z chromatogramů zkoušených roztoků se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu odpovídajícího porovnávacího roztoku. Vrstva se postříká kyselinou sírovou v lihu RS a zahřívá se 10 min nebo do objevení skvrn při 120 °C. Po ochlazení se vrstva pozoruje v denním světle a v ultrafialovém světle při 365 nm. Hlavní skvrna na každém z chromatogramů zkoušených roztoků se shoduje polohou, barvou v denním světle a fluorescencí v ultrafialovém světle při 365 nm a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu odpovídajícího porovnávacího roztoku. Hlavní skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (b) mají hodnotu RF zřetelně nižší než hlavní skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) a porovnávacího roztoku (a).

    1. D. Asi 2 mg se přidají ke 2 ml kyseliny sirové R a třepe se do rozpuštění; do 5 min vznikne slabě žluté zbarvení. Roztok se přidá k 10 ml vody R a promíchá se; zbarvení zmizí a roztok zůstane čirý.
    2. E. Asi 10 mg vyhovuje zkoušce na acetyl (2.3.1).

    Zkoušky na čistotu

    Specifická optická otáčivost (2.2.7). +211° až +220°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g v dioxanu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

    Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 10,0 ml.

    Porovnávací roztok (a). 2 mg kortisonacetatu CRL a 2 mg hydrokortisonacetatu CRL se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonitrilem R na 100,0 ml.

    1. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
      2. - mobilní fáze, kterou je směs připravená takto: v 1000ml odměrné baňce se smíchá 400 ml acetonitrilu R s 550 ml vody R a nechá se ustálit. Směs se doplní na 1000 ml vodou R a znovu se promíchá; průtoková rychlost je 1 ml/min,
      3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

    Kolona se ustálí promýváním mobilní fází po dobu 30 min při průtokové rychlosti 1 ml/min.