Platné znění

Český lékopis 1997

Přístroj. Použije se disoluční přístroj s míchadlem popsaný ve zkoušce disoluce (2.9.3) pro pevné perorální lékové formy vybaveným navíc diskem z nerezové oceli ve formě síťky s otvory 125 pm (obr. 2.9.4-1). Disk přidržuje zkoušený přípravek u dna nádoby tak, aby mezi diskem a dnem nádoby byl minimální mrtvý prostor. Disk udržuje náplast rovnou, s povrchem uvolňování orientovaným nahoru a rovnoběžně se spodní hranou listu míchadla. Při zkoušce je mezi listem míchadla a povrchem disku vzdálenost (25 ± 2) mm (obr. 2.9.4-2). Teplota je udržována na (32 ± 0,5) °C. Nádoba je při zkoušce zakryta, aby bylo omezeno vypařování.

Postup. Předepsaný objem disoluční kapaliny se umístí do nádoby a vytemperuje na předepsanou teplotu. Transdermální náplast se připevní na disk tak, aby povrch náplasti, z něhož dochází k uvolňování léčivé látky, byl co možno nejvíce rovný. Zkoušený přípravek lze přilepit na disk předepsaným lepidlem nebo proužkem oboustranně lepicí pásky. Lepidlo nebo lepicí páska jsou předem vyzkoušeny z hlediska indiferentnosti k analytické metodě a adsorpci léčivé látky (látek).

Náplast se přitiskne na adhezivní stranu disku tak, aby povrchem, u něhož dochází k uvolňování, směřovala nahoru, přičemž náplast nepřesahuje okraje disku. Za předpokladu homogenity přípravku rovnoměrně naneseného na zevní krycí podložku lze pro zkoušku disoluce použít oddělenou část náplasti vhodné a přesně změřené velikosti. Postup s dělením náplasti může být nezbytný k dosažení přiměřených sink podmínek (tj. zamezení procesu sycení roztoku léčivy). Postup však nelze použít u transdermálních přípravků membránového typu. Disk s připevněnou náplastí se umístí na dno nádoby, načež se okamžitě uvede do pohybu míchadlo, např. s rychlostí 100 otáček/min. V určených intervalech se odebírá vzorek roztoku z místa mezi hladinou disolučního média a horní částí listu míchadla ve vzdálenosti větší než 1 cm od stěny nádoby.

Obrázek

Obr. 2.9.4-1 Disk

Rozměry v milimetrech

Stanoví se obsah v odebraných vzorcích, je-li nutné s korekcí na změnu objemu. Zkouška se opakuje s dalšími náplastmi.

Obrázek

Obr. 2.9.4-2 Umístění míchadla a disku

Rozměry v milimetrech

  1. 2. Metoda s extrakční celou
    1. Přístroj

      Použije se disoluční přístroj s míchadlem popsaný ve zkoušce disoluce (2.9.3) pro pevné perorální lékové formy vybavené navíc extrakční celou.

      Extrakční cela je vyrobena z chemicky inertních materiálů. Skládá se z nosiče, víka a v případě potřeby také membrány umístěné na náplasti pro její oddělení od média, které může měnit a nepříznivě ovlivňovat fyzikálně-chemické vlastnosti náplasti (viz obr. 2.9.4-3).

      Nosič. Ve středové části nosiče je kruhová dutina určená k umístění náplasti. Hloubka dutiny je 2,6 mm a její průměr odpovídá rozměru zkoušené náplasti. Používají se průměry 27 mm, 38 mm, 45 mm, 52 mm, což odpovídá objemům dutin 1,48 ml, 2,94 ml, 4,13 ml a 5,52 ml.

      Víko. Víko má středový otvor s průměrem voleným podle velikosti zkoušené náplasti. Náplast se proto přesně vycentruje a tím se vymezí povrch uvolňování. Lze použít víka s otvory o průměru 20 mm, 32 mm, 40 mm a 50 mm, což odpovídá plochám 3,14 cm2 8,03 cm2, 12,56 cm2 a 19,63 cm2.

      Víko je připevněné k nosiči pomocí šroubů a matic. Těsnění mezi víkem a nosičem tvoří pryžový prstenec umístěný na obvodu dutiny.

      Extrakční cela udržuje náplast rovnou s povrchem uvolňování orientovaným nahoru a rovnovnoběžným s dolní hranou listu míchadla. Vzdálenost mezi listem míchadla a povrchem náplasti je (25 ± 2) mm (obr. 2.9.4-4). Teplota je udržována na (32 ± 0,5) °C. Nádoba může být při zkoušce zakryta, aby bylo omezeno vypařování.

    1. Postup

      Předepsaný objem disoluční kapaliny se umístí do nádoby a vytemperuje na předepsanou teplotu. Náplast s povrchem uvolňování směřujícím nahoru se umístí přesně do středu dutiny extrakční cely. Pokud je nezbytné, cela se utěsní hydrofobním materiálem (např. vazelínou) naneseným na ploché povrchy a napást se jím fixuje. Extrakční cela se uzavře a s víkem směřujícím nahoru se vloží na dno nádoby. Ihned se uvede do pohybu míchadlo, např. s počtem otáček 100/min. V určených časovým intervalech se odebírá vzorek roztoku z místa mezi hladinou disolučního média a horní částí listu míchadla ve vzdálenosti větší než 1 cm od stěny nádoby.

      Stanoví se obsah v odebraných vzorcích, je-li nutné s korekcí na změnu objemu. Zkouška se opakuje s dalšími náplastmi.

      Obrázek

      Obr. 2.9.4-3 Extrakční cela

  1. 3. Metoda rotujícího válce

    Přístroj. Použije se disoluční přístroj s míchadlem popsaný ve zkoušce pro disoluci (2.9.3) pevných perorálních lékových forem. List míchadla a hřídel se nahradí válcem z nerezové oceli (obr. 2.9.4-5). Na začátku každé zkoušky se náplast umístí na válec. Vzdálenost mezi dnem nádoby a válcem činí (25 ± 2) mm. Teplota je udržována na (32 ± 0,5) °C. Pro omezení odpařování je nádoba při zkoušce zakryta.

    Obrázek

    Obr. 2.9.4-4 Umístění míchadla a extrakční cely

    Rozměry v milimetrech

    Postup. Předepsaný objem disoluční kapaliny se umístí do nádoby a vytemperuje na předepsanou teplotu. Z náplasti se odstraní ochranná krycí vrstva a náplast se přilepí adhezivní vrstvou na vhodnou porézní inertní membránu, která na všech stranách přesahuje náplast nejméně o 1 cm. Náplast se umístí na čistý povrch válce tak, aby okraje membrány byly ve styku s tímto povrchem.

    Lze použít dva způsoby přilepení náplasti na válec:

    1. - na okraje membrány se nanese vhodné lepidlo, je-li třeba, nanese se i na zadní stranu náplasti,
    2. - na vnější stranu válce se přilepí oboustranná lepicí páska.

    Mírným tlakem se náplast zadní, neadhezivní stranou opatrně přilepí na lepicí pásku tak, aby povrch, u něhož dochází k uvolňování přípravku, byl ve styku s disoluční tekutinou a delší osa náplasti (není-li kruhová) směřovala po obvodu válce.

    Lepidlo nebo páska jsou předem vyzkoušeny z hlediska indiferentnosti k analytické metodě a adsorpci léčivé látky (látek).

    Válec se připojí k přístroji a ihned se uvede do rotačního pohybu, např. s počtem otáček 100/min. V určených časových intervalech se odebírá vzorek roztoku z místa mezi hladinou disolučního média a horní částí rotujícího válce ve vzdálenosti větší než 1 cm od stěny nádoby.

    Stanoví se obsah v odebraných vzorcích podle pokynů v příslušném článku, je-li nutné s korekcí na změnu objemu. Zkouška se opakuje s dalšími náplastmi.

    Hodnocení. Přípravek vyhovuje, jestliže množství léčivé látky (látek) uvolněné z náplasti v určeném čase, vyjádřené jako množství na jednotku plochy povrchu náplasti za jednotku času, je v požadovaném rozmezí.

    Obrázek

    Obr. 2.9.4-5 Rotační válec

    Rozměry v centimetrech

  1. 2.9.5 Hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových lékových forem

    Podstata zkoušky. Při stanovení hmotnostní stejnoměrnosti v předepsaném počtu jednotek pevných jednodávkových lékových forem se zjišťují hmotnosti jednotlivých jednotek zkoušené lékové formy. Vypočítají se odchylky jednotlivých hmotností od nalezené průměrné hmotnosti a určí se, zda jsou tyto odchylky v povolených mezích.

    Postup zkoušky. 20 náhodně odebraných jednotek zkoušeného přípravku se jednotlivě zváží a stanoví se jejich průměrná hmotnost. U tobolek a prášků pro parenterální použití se postupuje následovně.

    Tobolky

    Neporušená tobolka se zváží a otevře se tak, aby nedošlo ke ztrátě částí obalu. Obsah se beze zbytku vyprázdní a obal měkké tobolky se omyje etherem nebo jiným vhodným rozpouštědlem. Po odpaření rozpouštědla se obal zváží. Hmotnost obsahu se vypočítá z rozdílu hmotnosti neporušené tobolky a hmotnosti obalu tobolky.

    Prášky pro parenterální použití

    Papírový štítek z nádobky jednotky lékové formy se odstraní a povrch nádobky se pečlivě omyje a osuší. Nádobka se otevře a ihned se zváží se všemi oddělenými částmi. Nádobka se vyprázdní jemným poklepáním, je-li třeba, vypláchne se vodou R nebo lihem 96% R a suší se při 100 °C až 105 °C po dobu 1 h. Jestliže materiál nádobky nedovoluje zahřátí na tuto teplotu, suší se nádobka při nižší teplotě do konstantní hmotnosti a po vychladnutí v exsikátoru se zváží. Hmotnost obsahu nádobky se vypočítá z rozdílu hmotnosti nádobky s obsahem a hmotnosti nádobky bez obsahu.

    Hodnocení. Z 20 jednotlivě stanovených hmotností jednotek pevné lékové formy se smí nejvýše dvě hmotnosti lišit od povolené odchylky uvedené v tabulce 2.9.5-1. Žádná jednotlivě stanovená hmotnost se nesmí lišit o více než dvojnásobek této odchylky.

    Tab. 2.9.5-1

    Tobolky Prášky pro parenterální použití Tab. 2.9.5-1
    Léková formaPrůměrná hmotnostOdchylky jednotlivých hmotností
    v %
    tablety neobalené
    a potahované    		80 mg nebo méně10
    více než 80 mg a méně než 250 mg7,5
    250 mg nebo více5
    tobolky, zrněné prášky neobalené
    (jednodávkové) a prášky
    (jednodávkové)    		méně než 300 mg10
    300 mg nebo více7,5
    prášky pro parenterální použití
    (jednodávkové)*    		více než 40 mg10
    čípky a globulevšechny hmotnosti5
  2. * Jestliže je průměrná hmotnost přípravku nižší nebo rovna 40 mg, neprovádí se zkouška hmotnostní stejnoměrnosti, provede se zkouška obsahové stejnoměrnosti.
  1. 2.9.6 Obsahová stejnoměrnost jednodávkových lékových forem

    Podstata zkoušky. Ve zkoušce na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem se jednotlivě stanoví obsah účinné látky v předepsaném počtu jednotek zkoušeného léčivého přípravku. Vypočítají se odchylky jednotlivých obsahů od průměrného obsahu účinné látky a určí se, zda jsou tyto odchylky v povolených mezích.

    Zkouška se neprovádí u polyvitaminových přípravků, u přípravků se stopovými prvky nebo v jiných, zdůvodněných a povolených případech.

    Postup zkoušky. Za použití vhodné analytické metody se stanoví jednotlivě obsah účinné látky u 10 namátkově vybraných jednotek zkoušeného přípravku a vypočítají se odchylky jednotlivých obsahů od průměrného obsahu účinné látky.

    Zkouška A

    Tablety, prášky pro parenterální použití, suspenze pro injekce. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže obsah účinné látky v každé jednotlivé jednotce je v rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu. Přípravek nevyhovuje zkoušce, jestliže více než jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo toto rozmezí nebo jestliže jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky.

    Jestliže jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo rozmezí 85 % až 115 % a žádný není mimo rozmezí 75 % až 125 %, stanoví se jednotlivě obsah účinné látky ve 20 jiných, náhodně vybraných jednotkách. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže jeden jednotlivý obsah účinné látky ze 30 jednotek zkoušeného přípravku je mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu a není mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky.

    Zkouška B

    Tobolky, zrněné prášky, prášky pro jiné než parenterální použití, čípky a globule. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže nejvýše jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu a žádný není mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky. Přípravek nevyhovuje zkoušce, jestliže více než tři jednotlivé obsahy jsou mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu nebo jestliže je jeden nebo více jednotlivých obalů mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu.

    Jestliže nejvýše tři jednotlivé obsahy účinné látky jsou mimo rozmezí 85 % až 115 % a žádný není mimo rozmezí 75 % až 125 %, stanoví se jednotlivě obsah účinné látky u náhodně vybraných dalších 20 jednotek zkoušeného přípravku. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže nejvýše tři jednotlivé obsahy z 30 jednotek zkoušeného přípravku jsou mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu a žádný jednotlivý obsah účinné látky není mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky.

    Zkouška C

    Transdermální náplasti. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže průměrný obsah deseti zkoušených jednotek je v rozmezí 90 % až 110 % deklarovaného obsahu a jednotlivé obsahy všech jednotek jsou v rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu.

  1. 2.9.7 Oděr neobalených tablet

    Podstata zkoušky. Oděrem se rozumí poškození neobalených tablet mechanickým namáháním za definovaných podmínek, při kterém jsou vystaveny vzájemnému odírání, nárazům a pádům, čímž dochází k narušování jejich povrchu, lámání a štěpení tablet.

    Přístroj. Používá se bubínek, viz obr. 2.9.7-1, o vnitřním průměru přibližně 286 mm a hloubce přibližně 39 mm, zhotovený z průhledného plastu s hladkým vnitřním povrchem. Bubínek a jedna jeho strana jsou odnímatelné.

    Tablety klouzají a převalují se při každé otáčce bubínku po zakřivené přepážce, která vede ze středu bubínku k jeho vnější obvodové stěně.

    Bubínek je ve středu připevněn k vodorovné hřídeli pohonu, který zabezpečuje otáčení bubínku přibližně 25krát za minutu.

    Tablety pak při každé otáčce bubínku klouzají, převalují se po přepážce a padají přibližně z výšky 130 mm na obvodovou stěnu bubínku nebo narážejí navzájem na sebe.

    Postup zkoušky. Pro tablety do hmotnosti 0,65 g/ks včetně se jako zkoušený vzorek bere 20 tablet, pro tablety o hmotnosti větší než 0,65 g/ks je zkoušený vzorek 10 tablet.

    Z tablet se na sítu č. 1000 odstraní volný prach třením jemným kartáčkem nebo profouknutím tlakovým vzduchem. Tablety se potom přesně zváží, umístí do bubínku a spustí se otáčení. Po 100 otáčkách bubínku se tablety vyjmou a odstraní se z nich volný prach stejným způsobem, jak je popsáno výše. Pokud není žádná tableta rozbita, rozlomena nebo její větší část odštípnuta, zváží se tablety s přesností na miligramy.

    Obrázek

    Obr. 2.9.7-1 Otočný bubínek

    Rozměry v milimetrech

    U tablet o průměru 13 mm a větším se může vyskytnout problém s reprodukovatelností výsledků díky častému nepravidelnému pohybu tablet. Některé tablety se mohou dotýkat a navzájem se chránit před volným pádem v bubínku. V těchto případech se vyhovujících reprodukovatelných výsledků dosáhne nakloněním bubínku. Obvykle dostatečné je takové nastavení, při kterém osa tvoří úhel 100 se základnou.

    Hodnocení. Oděr tablet se vyjadřuje jako procentuální úbytek výchozí hmotnosti tablet. Zaznamená se počet zkoušených tablet.

    Obvykle se zkouška provádí jednou. Pokud nejsou výsledky jednoznačné nebo pokud je úbytek hmotnosti tablet větší než 1 %, opakuje se zkouška dvakrát a stanovuje se průměr ze všech tří zkoušek. Úbytek hmotnosti zkoušených tablet nejvýše do 1 % se pro většinu přípravků považuje za vyhovující výsledek.

  1. 2.9.8 Pevnost tablet

    Podstata zkoušky. Zkouškou se zjišťuje odolnost tablet proti rozdrcení za definovaných podmínek. Měří se síla potřebná k rozdrcení tablety.

    Přístroj. Přístroj se skládá ze dvou proti sobě postavených čelistí, z nichž se jedna pohybuje směrem k druhé. Rovné a hladké povrchy čelistí jsou kolmé na směr pohybu. Plocha čelisti musí být větší, než je plocha kontaktu čelistí s tabletou. Přístroj je kalibrován s přesností na 1 newton.

    Postup zkoušky. Tableta se umístí mezi čelisti, a to v případě potřeby s ohledem na tvar, půlicí rýhu a značení. Zkouška se provede s 10 tabletami. Při měření jsou jednotlivé tablety orientovány vždy identicky vzhledem k působící síle. Je třeba dbát, aby před každým měřením byly z čelistí i z prostoru mezi nimi odstraněny všechny zbytky rozdrcených tablet.

    Uvedený postup se nepoužívá, pokud je použito plně automatické zařízení.

    Vyjádření výsledků. Výsledek zkoušky se vyjadřuje v průměrné, minimální a maximální hodnotě naměřené síly vždy v jednotkách newton.

    Nutno zaznamenat typ použitého přístroje a v případě, že byly tablety nějakým způsobem mezi čelistmi přístroje orientovány, i způsob orientace tablet.

  1. 2.9.9 Měření konzistence penetrometricky

    Podstata zkoušky. Při zkoušce se měří hloubka průniku (penetrace) předepsaného tělesa do výrobku za stanovených a valutovaných podmínek. Měření je prováděno v nádobce určitého tvaru a velikosti.

    Přístroj. Přístroj se skládá z penetrometru, který je připevněn na stojanu, a penetračního tělesa. Vhodný přístroj je vyobrazen na obr. 2.9.9-1.

    Skládá se z:

    1. - vertikálního držáku, který přidržuje a vede penetrační těleso,
    2. - horizontálního stolku,
    3. - zařízení, které zajistí vertikální polohu penetračního tělesa,
    4. - zařízení, kterým lze zkontrolovat horizontální polohu stolku,
    5. - zařízení, které přidržuje a uvolní penetrační těleso,
    6. - stupnice ukazující hloubku průniku, s rozlišením na desetiny milimetru.

    Penetrační těleso je vyrobeno z vhodného materiálu, má hladký povrch a je charakterizováno svým tvarem, velikostí a hmotností.

    Vhodná penetrační tělesa jsou na obrázcích 2.9.9-2 a 2.9.9-3.

    Obrázek

    Obr. 2.9.9-1 Penetrometr

    1. A. stupnice znázorňující hloubku průniku, s přesností na desetiny milimetru,
    2. B. vertikální držák, který přidržuje a vede penetrační těleso,
    3. C. zařízení, které přidržuje a automaticky uvolní penetrační těleso na konstantní dobu,
    4. D. zařízení, které zajistí vertikální polohu penetračního tělesa a horizontální polohu stolku,
    5. E. penetrační těleso (viz obr. 2.9.9-2 a 2.9.9-3,
    6. F. nádobka,
    7. G. horizontální stolek,
    8. H. vodováha pro kontrolu horizontální polohy stolku.
    Obrázek

    Obr. 2.9.9-2

    Rozměry v milimetrech

    Mikrokužel (m = 7,0 g), předepsaná nádobka a držák (1=116 mm; m 16,8 g).

    Postup zkoušky. Zkoušené vzorky se připraví jedním z následujících postupů:

    1. A. Pečlivě se naplní tři nádobky po okraj tak, aby se nevytvořily vzduchové bubliny. Je-li zapotřebí, uhladí se povrch do roviny. Vzorky se uchovávají 24 hod při teplotě (25 ± 0,5) °C, pokud není předepsáno jinak.
    2. B. Tři vzorky se uchovávají 24 hod při teplotě (25 ± 0,5) °C. Poté se míchají vhodným způsobem po dobu 5 min. Pečlivě se naplní tři nádobky po okraj tak, aby se nevytvořily vzduchové bubliny, a je-li zapotřebí, uhladí se povrch do roviny.
    3. C. Roztaví se tři vzorky a pečlivě se naplní do tří nádobek tak, aby se nevytvořily vzduchové bubliny. Vzorky se uchovávají při teplotě (25 ± 0,5) °C po dobu 24 h, pokud není předepsáno jinak.

    Stanovení penetrace. Zkoušené vzorky se umístí na stolek penetrometru. Ověří se, zda je povrch vzorku kolmý ke svislé ose penetračního tělesa. Poloha penetračního tělesa vytemperovaného na teplotu (25 ± 0,5) °C se upraví tak, aby se jeho hrot právě dotýkal povrchu vzorku. Penetrační těleso se uvolní přesně na dobu 5 s. Pak se zachytí a odečte se hloubka průniku. Stejným způsobem se změří oba zbývající vzorky.

    Hodnocení. Konzistence se vyjadřuje jako průměr tří penetrometrických měření s přesností na desetiny milimetru. Jestliže se některý výsledek odchyluje od průměru o více než ±3 %, je třeba zkoušku opakovat a vyhodnotit výsledky šesti měření jako jejich průměr s relativní směrodatnou odchylkou.

    Obrázek

    Obr. 2.9.9-3

    Rozměry v milimetrech

    Kužel (m = 102,5 g), předepsaná nádobka (d = 102 mm nebo 75 mm, h ≥ 62 mm) a držák (1 = 162 mm; m = 47,5 g).

  1. 2.9.10 Stanovení obsahu ethanolu v tekutých přípravcích a lihová tabulka

    Podstata zkoušky. Ethanol se z tekutého léčivého přípravku obsahujícího ethanol ve směsi látek oddestiluje a ze zjištěné hustoty destilátu se z lihové tabulky odečte obsah ethanolu v destilátu a přepočítá se na obsah ethanolu ve zkoušeném léčivém přípravku.

    Pokud by při destilaci přípravku mohly přecházet do destilátu i jiné látky než ethanol a voda, je nutno v příslušném článku upravit postup.

    Obsah ethanolu ve zkoušené kapalině se vyjadřuje jako počet objemových dílů ethanolu obsažených ve 100 objemových dílech zkoušené tekutiny, přičemž objemy se měří při (20 ± 0,1) °C. Takto vyjádřený obsah se označuje jako "objemový obsah v procentech" (% V/V). Obsah lze také vyjádřit v gramech ethanolu na 100 g zkoušené tekutiny. V tomto případě se jedná o "hmotnostní obsah v procentech" (% m/m).

    Vztah mezi hustotou při (20 ± 0,1) °C, relativní hustotou (korigovanou na vakuum) a obsahem ethanolu ve směsi voda a ethanol je dán tabulkami vydanými International Organization for Legal Metrology (1972), International Recommendation No. 22.

    Přístroj. Přístroj (viz obr. 2.9.10-1) se skládá z baňky s kulatým dnem (A) spojené s destilačním nástavcem (B) s odlučovačem vody z páry a vertikálním chladičem (C). Chladič je opatřen v dolní části trubicí (D), která přivádí destilát do dolní části odměrné baňky o objemu 100 ml nebo 250 ml. Odměrná baňka je ponořena ve směsi vody s ledem (E) po celou dobu destilace. Pod baňkou (A) je umístěn kotouč s kruhovým otvorem o průměru 6 cm; jeho funkcí je omezit nebezpečí pyrolytického rozkladu rozpuštěných látek.

    Pyknometrický postup. Do destilační baňky se při (20 ±0,1) °C odměří 25,0 ml zkoušené kapaliny, zředí se 100 ml až 150 ml vody destilované R a přidá se několik kousků pemzy. Na baňku se nasadí destilační nástavec a chladič a destiluje se do získání nejméně 90 ml destilátu ve 100ml odměrné baňce. Baňka s destilátem se vytemperuje na (20 ± 0,1) °C a zředí se při (20 ±0,1) °C vodou destilovanou R na 100,0 ml. Stanoví se relativní hustota roztoku při (20 ± 0,1) °C za použití pyknometru.

    Odpovídající hodnoty uvedené v tabulce 2.9.10-1 ve 3. sloupci se vynásobí čtyřmi, tím se získá objemový obsah ethanolu v procentech ve zkoušeném přípravku. Po výpočtu obsahu ethanolu podle tabulky se zaokrouhlí výsledek na jedno desetinné místo.

    Obrázek

    Obr. 2.9.10-1 Přistroj na stanovení obsahu ethanolu

    Rozměry v milimetrech

    Hustoměrný postup. Do destilační baňky se při (20 ± 0,1) °C odměří 50,0 ml zkoušeného přípravku, přidá se 200 ml až 300 ml vody destilované R a destiluje se výše uvedeným postupem do získání nejméně 180 ml destilátu v odměrné baňce na 250 ml. Baňka s destilátem se vytemperuje na (20 ± 0,1) °C a zředí vodou destilovanou R při (20 ± 0,1) °C na 250,0 ml. Destilát se přelije do válce, jehož průměr je alespoň o 6 mm širší než dolní část hustoměru. Pokud objem destilátu nestačí, vezme se dvojnásobný objem zkoušeného přípravku a destilát se zředí vodou destilovanou R při (20 ± 0,1) °C na 500,0 ml.

    Po odečtu obsahu ethanolu z tabulky 2.9.10-1 se výsledek násobí pěti (korekce na zředění zkoušeného přípravku) a zaokrouhlí se na jedno desetinné místo.

    Tab. 2.9.10-1 Vztah mezi hustotou, relativní hustotou a obsahem ethanolu

    Tobolky Prášky pro parenterální použití Tab. 2.9.5-1 Zkouška A Zkouška B Zkouška C Tab. 2.9.10-1 Vztah mezi hustotou, relativní hustotou a obsahem ethanolu
    ϱ20
    (kg.m-3)    		Relativní hustota destilátu měřená na vzduchu Obsah ethanolu
    % V/V při 20 °C
    968,00,969725,09
    968,50,970224,64
    969,00,970724,19
    969,50,971223,74
    970,00,971723,29
    970,50,972222,83
    971,00,972722,37
    971,50,973321,91
    972,00,973821,45
    972,50,974320,98
    973,00,974820,52
    973,50,975320,05
    974,00,975819,59
    974,50,976319,12
    975,00,976818,66
    975,50,977318,19
    976,00,977817,73
    976,50,978317,25
    977,00,978816,80
    977,50,979316,34
    978,00,979815,88
    978,50,980315,43
    979,00,980814,97
    979,50,981314,52
    980,00,981814,07
    980,50,982313,63
    981,00,982813,18
    981,50,983312,74
    982,00,983812,31
    982,50,984311,87
    983,00,984811,44
    983,50,985311,02
    984,00,985810,60
    984,50,986310,18
    985,00,98689,76
    985,50,98739,35
    986,00,98788,94
    986,50,98838,53
    987,00,98888,13
    987,50,98937,73
    988,00,98987,34
    988,50,99036,95
    989,00,99086,56
    989,50,99136,17
    990,00,99185,79
    990,50,99235,42
    991,00,99285,04

    Tab. 2.9.10-1 Pokračování

    Tobolky Prášky pro parenterální použití Tab. 2.9.5-1 Zkouška A Zkouška B Zkouška C Tab. 2.9.10-1 Vztah mezi hustotou, relativní hustotou a obsahem ethanolu
    ϱ20
    (kg.m-3)    		Relativní hustota destilátu měřená na vzduchu Obsah ethanolu
    % V/V při 20 °C
    991,50,99334,67
    992,00,99384,30
    992,50,99433,94
    993,00,99483,58
    993,50,99533,22
    994,00,99582,86
    994,50,99632,51
    995,00,99682,16
    995,50,99731,82
    996,00,99781,47
    996,50,99831,13
    997,00,99880,80
    997,50,99930,46
    998,00,99980,13

Stanovení ethanolu v tekutých přípravcích plynovou chromatografiíObrázek

Podstata zkoušky. Ethanol se stanoví plynovou chromatografií (2.2.28) ve zředěných tekutých léčivých přípravcích za použití 1-propanolu R jako vnitřního standardu.

Postup.

Zkoušený roztok (a). Přesně odvážené množství zkoušeného přípravku odpovídající asi 0,500 g ethanolu se zředí vodou R na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). K přesně odváženému množství zkoušeného přípravku odpovídajícímu asi 0,5000 g ethanolu se přidá 0,5000 g 1-propanolu R (vnitřní standard) a zředí se vodou R na 50,0 ml.

Porovnávací roztok. K 0,5000 g ethanolu R se přidá 0,5000 g 1-propanolu R a zředí se vodu R na 50,0 ml.

Roztok vnitřního standardu. 0,5000 g 1-propanolu R se zředí vodou R na 50,0 ml. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

  1. - skleněné kolony délky 1,2 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzenem kopolymerem R (125 μm až 150 μm),
  2. - dusíku pro chromatografií R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 40 ml/min,
  3. - plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 130 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru na 180 °C. Nastřikuje se po 2 μl každého roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) se ověří, že se zde nevyskytuje žádný pík se stejným retenčním časem, jaký má vnitřní standard.

Zkoušku lze hodnotit pouze v případě, že symetrie píku odpovídajících ethanolu a 1-propanolu je větší než 0,8 a menší než 1,3 a opakovatelnost nástřiků porovnávacího roztoku má relativní směrodatnou odchylku menší než 3.

Metodou vnitřního standardu se provede výpočet obsahu ethanolu. Není-li uvedeno jinak, zkoušený přípravek obsahuje 95 % až 105 % deklarovaného množství ethanolu.

  1. 2.9.11 Stanovení methanolu a 2-propanolu v tekutých přípravcích

    Podstata zkoušky. Methanol a 2-propanol se stanoví plynovou chromatografií (2.2.28) po destilaci zkoušeného tekutého léčivého přípravku.

    Postup.

    Zkoušený roztok. K určitému množství destilátu (2.9.10) se přidají 2,0 ml roztoku vnitřního standardu a upraví se obsah ethanolu na 10,0 % (V/V) zředěním vodou R na 50,0 ml nebo přidáním ethanolu Rl (90% V/V).

    Porovnávací roztok. Připraví se 50,0 ml roztoku obsahujícího 2,0 ml roztoku vnitřního standardu, 10,0 % (V/V) ethanolu Rl, 0,05 % (V/V) 2-propanolu R a dostatečně methanolu bezvodého R, aby vzniklý roztok obsahoval 0,05 % (V/V) methanolu; při výpočtu se bere v úvahu obsah methanolu v použitém ethanolu Rl.

    Roztok vnitřního standardu. Připraví se roztok obsahující 2,5 % (V/V) 1-propanolu R.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - skleněné kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (125 μm až 150 μm),
    2. - dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 ml/min,
    3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje na 130 °C, teplota nástřikového prostoru na 200 °C a teplota detektoru na 220 °C.

    Nastřikuje se po 1 μl každého roztoku.

    Vypočítá se obsah methanolu a 2-propanolu ve zkoušeném léčivém přípravku.

    Při použití této metody může být detegováno i méně než 0,025 % (V/V) methanolu a 2-propanolu.

    Stanovení methanolu a 2-propanolu v tekutých přípravcích plynovou chromatografiíObrázek

    Podstata zkoušky. Methanol a 2-propanol se stanoví plynovou chromatografií (2.2.28) head-space nástřikem plynné fáze nad zkoušeným přípravkem.

    Postup

    Zkoušený roztok (a). 2,5 ml zkoušeného přípravku se smíchá s 2,5 ml vody R.

    Porovnávací roztok (a). Připraví se 50,0 ml roztoku obsahujícího 0,05 % (V/V) methanolu R (počítá se i s methanolem obsaženým v použitém ethanolu Rl), 0,05 % (V/V) 2-propanolu R a 0,005 % (V/V) mravenčanu ethylnatého R.

    Porovnávací roztok (b). 2,50 ml zkoušeného přípravku se smíchá s 2,50 ml porovnávacího roztoku (a).

    Porovnávací roztok (c). K 2,5 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá 2,5 ml ethanolu Rl zředěného přibližně na stejnou koncentraci, jako je ve zkoušeném přípravku.

    Do lahviček pro opakovaný odběr vhodného objemu (10 ml až 25 ml) se vzduchotěsně uzavře zvolený objem zkoušeného roztoku (a), porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a lahvičky se zahřívají 20 min při teplotě 40 °C.

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - skleněné kolony délky 2,5 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné ethyvinylbenzen-divinyl-benzenem kopolymerem R (125 μm až 150 μm),
    2. - dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 40 ml/mim,
    3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje na 140 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru na 180 °C.

    Nastřikuje se po 0,50 ml plynné fáze nad jednotlivými roztoky. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je rozlišení mezi píkem 2-propanolu a mravenčanu ethylnatého nejméně 1,3 a poměr signálu píku odpovídajících methanolu a 2-propanolu k šumu je nejméně 3.

    Hodnocení. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) výška píku odpovídajícího methanolu a výška píku odpovídajícího 2-propanolu nepřevyšují jednotlivě polovinu plochy odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (nejvýše 0,05 % (V/V) methanolu a nejvýše 0,05 % (V/V) 2-propanolu).

  1. 2.9.12 Klasifikace velikostí částic prášků síťováním

    Podstata zkoušky. Stupeň jemnosti prášku lze vyjádřit vztažně k sítům vyhovujícím požadavkům na neanalytická síta (2.1.4).

    Postup zkoušky. Sestaví se síta a postupuje se vhodným způsobem do prakticky úplného rozdělení zkoušeného vzorku podle velikosti částic. Oddělené frakce prášku se zváží.

    Vyjádření výsledku. Stupeň jemnosti prášku určený síťováním se vyjadřuje odborným názvem, který má vztah k číselnému označení síta. Pokud není možno stupeň jemnosti prášku označit odborným názvem, vyjadřuje se jako podíl prášku v procentech (m/m) procházející použitým sítem (síty).

    K označení prášků se používají následující odborné názvy:

    Hrubý prášek. Nejméně 95 % prochází sítem číslo 1400 a nejvýše 40 % prochází sítem číslo 355.

    Středně jemný prášek. Nejméně 95 % prochází sítem č. 355 a nejvýše 40 % prochází sítem č. 180.

    Jemný prášek. Nejméně 95 % prochází sítem č. 180 a nejvýše 40 % prochází sítem č. 125.

    Velmi jemný prášek. Nejméně 95 % prochází sítem č. 125 a nejvýše 40 % prochází sítem č. 90.

    Pokud je uvedeno jedno číslo síta, prochází sítem s tímto číslem nejméně 97 % prášku, není-li předepsáno jinak.

  1. 2.9.13 Mikroskopické stanovení limitní velikosti částic

    Podstata zkoušky. Za pomoci vhodného mikroskopu se stanoví počet částic větších, než je předepsaný limit.

    Postup. Naváží se vhodné množství zkoušeného prášku (např. 10 mg až 100 mg) a disperguje se v 10 ml vhodné kapaliny, ve které se prášek nerozpouští. V případě potřeby se přidá vhodné smáčedlo. Část homogenní suspenze se přenese do vhodné odečítací komůrky a pod mikroskopem se prohlédne plocha odpovídající 10 μg zkoušeného prášku. Počítají se všechny částice, jejichž největší rozměr je větší než předepsaný limit velikosti částic. Velikostní limit a přípustný počet částic přesahující tento limit jsou uvedeny v příslušném článku.

  1. 2.9.14 Stanovení měrné plochy povrchu pomocí průniku vzduchu

    Podstata zkoušky Měrný povrch částic suchých prášků v oblasti pod velikostmi lékopisných sít vyjádřený vm2/g se stanoví pomocí doby permeace předepsaného objemu vzduchu přes standardní výlisek o známých parametrech ze zkoušeného materiálu. Ke zkoušce se použije suchý, prosátý prášek. Ve vztahu pro výpočet měrného povrchu se nebere v úvahu vliv molekulárního toku, který se může projevit při hodnocení prášků s částicemi menšími než několik mikrometrů.

    1. Přístroj

      Přístroj ke stanovení má dvě části, permeační celu a manometr.

      Permeační cela (obr. 2.9.14-1) je skleněný nebo kovový válec z nekorodujícího materiálu o vnitřním průměru (12,6 ± 0,1) mm (A). Spodní konec cely je vzduchotěsně spojen s manometrem, např. pomocí vhodného nástavce (obr. 2.9.14-2). Ve vzdálenosti (50 ± 15) cm od horního konce cely je 0,5 mm až 1 mm silná objímka, buď součást cely nebo samostatná, ale vzduchotěsně připojená. Podpírá kovový kotouč z nekorodujícího materiálu (B) o síle (0,9 ± 0,1) mm, perforovaný třiceti až čtyřiceti otvory o průměru 1 mm pravidelně rozloženými po ploše kotouče.

      Do cely lze zasunout kovový píst z nekorodujícího materiálu (C) tak, že vůle mezi pístem a celou není větší než 0,1 mm. Plocha dolní části pístu s ostrými okraji svírá s hlavní osou cely pravý úhel. Na jedné straně pístu je 3 mm dlouhý a 0,3 mm hluboký zářez umožňující únik vzduchu. Horní část pístu je rozšířena, takže když je píst zcela zasunut do cely, dosedá rozšíření na její horní okraj a vzdálenost mezi spodní plochou pístu a perforovaným kotoučem (B) je (15 ± 1) mm.

      Průměr kroužků z filtračního papíru (D) s rovnými okraji se shoduje s průměrem cely.

      Skleněný manometr ve tvaru U-trubice (E) (obr. 2.9.14-2) se standardními stěnami má jmenovitý vnější průměr trubice 9 mm, vnitřní 7 mm. Na horní konec jednoho ramene manometru lze připojit permeační celu (F). Na rameni manometru připojeném k permeační cele je 125 mm až 145 mm od postranní trubice vyleptaný kroužek. Ve vzdálenostech 15 mm, 70 mm a 110 mm od této značky směrem k hornímu konci trubice jsou vyleptané další kroužky (G). Rameno manometru připojené k permeační cele se evakuuje pomocí postranní trubice umístěné 250 mm až 305 mm od spodní části manometru. Postranní trubici lze uzavřít kohoutkem, jehož vzdálenost od manometrické trubice nepřesahuje 50 mm.

      Manometr je upevněn ve vertikální poloze a až ke spodní značce je naplněn dibutylftalatem R obsahujícím lipofilní barvivo.

      Obrázek

      Obr. 2.9.14-1 Permeační cela

      Rozměry v milimetrech

      Obrázek

      Obr. 2.9.14-2 Manometr

      Rozměry v milimetrech

    1. Postup zkoušky

      Je-li předepsáno, zkoušený prášek se vysuší a pak se proseje přes vhodné síto (např. č. 125), aby se rozrušily shluky částic. Hmotnost zkoušeného prášku M se vypočte dle vztahu:

      v němž značí:

      1. V - objem výlisku prášku,
      2. ρ - hustotu zkoušené látky v g/ml,
      3. ε - porozitu výlisku prášku.

      Do vzorce (1) se nejprve dosadí předpokládaná hodnota porozity 0,5 a vypočte se hmotnost zkoušeného prášku.

      Na perforovaný kovový kotouč (B) permeační cely se položí kroužek filtračního papíru a zkoušený prášek o vypočtené hmotnosti se naváží s přesností na 1 mg. Pak se prášek pečlivě přenese do vyčištěné odvážené permeační cely a opatrně se setřepe tak, aby jeho hladina byla vodorovná. Povrch prášku se pak pokryje dalším kroužkem filtračního papíru. Prášek se potom pomalu stlačuje pístem tak, aby nedošlo k rotačnímu pohybu, až je píst úplně zasunut do permeační cely. Nepodaří-li se píst zcela zasunout, sníží se množství použitého prášku. Jestliže naopak stlačovaný prášek neklade dostatečný odpor, množství prášku se zvýší. V takovém případě se znovu vypočte porozita, viz vzorec (1). Píst se odstraní nejdříve po 10 s.

      Permeační cela se vzduchotěsně připojí k trubici manometru a pomocí gumového balonku se z manometru odstraňuje vzduch, dokud hladina zbarvené tekutiny nedosáhne nejvyšší značky. Pak se kohoutek uzavře a horní část cely se utěsní, například gumovou zátkou, a ověří se, zda je zařízení vzduchotěsné. Zátka se potom odstraní a stopkami se změří doba potřebná k tomu, aby tekutina poklesla od druhé ke třetí značce.

      Po změření doby průtoku se měrný povrch (S), vyjádřený v m2/g, vypočte podle vzorce:

      v němž značí:

      1. t - dobu průtoku v sekundách,
      2. η - dynamickou viskozitu vzduchu v milipascalsekundách (mPa.s), viz tab. 2.9.14-1,
      3. K - přístrojovou konstantu stanovenou podle vzorce (4),
      4. ρ - hustotu zkoušené látky v g/ml,
      5. ε - porozitu výlisku prášku.
    1. Kalibrace přístroje

      Objem výlisku prášku se stanoví metodou náhrady rtutí:

      Do permeační cely se vloží dva kroužky filtračního papíru a jejich okraje se stlačí tyčinkou o průměru málo menším, než je průměr cely tak, aby kroužky dosedly celou plochou na perforovaný kovový kotouč. Pak se cela naplní rtutí, ze stěny cely se odstraní vzduchové bublinky a přebytek rtuti se odstraní, aby povrch rtuti na konci cely byl rovný. Jestliže je cela z materiálu, který tvoří se rtutí amalgam, potře se cela i kovový kotouč nejdříve tenkou vrstvou tekutého parafinu. Potom se rtuť vylije do odvážené kádinky a stanoví se její hmotnost (MA) a teplota.

      Připraví se výlisek z referenčního prášku a cela se doplní rtutí tak, aby na konci cely vznikl rovný povrch. Rtuť se pak vylije do odvážené kádinky a stanoví se její hmotnost (MB)

      Objem výlisku prášku se vypočte podle vzorce:

      v němž značí:

      1. MA - MB - rozdíl mezi hmotnostmi rtuti v g,
      2. ρHg - hustotu rtuti při teplotě stanovení v g/ml.

      Celý pokus se opakuje dvakrát, vždy s novou dávkou prášku, přičemž se vypočtené objemy nesmí od sebe lišit více než o 0,01 ml. Pro další výpočty se použije průměr ze třech popsaným způsobem provedených stanovení.

      Přístrojová konstanta K se stanoví pomocí referenčního prášku o známém měrném povrchu a o známé hustotě následovně:

      Potřebné množství referenčního prášku k pokusu (vzorec 1) se vypočte pomocí zjištěné hustoty a stanoveného objemu výlisku (vzorec 3).

      Prášek se zhomogenizuje a rozvolní dvouminutovým třepáním v prachovnici na 100 ml. Pak se připraví výlisek prášku a změří se doba průtoku vzduchu, jak již bylo popsáno dříve. Přístrojová konstanta (K) se vypočte podle vzorce:

      v němž značí:

      1. Ssp - zjištěný měrný povrch referenčního prášku,
      2. ρ - hustotu zkoušené látky v g/ml,
      3. ε - porozitu výlisku prášku,
      4. t - dobu průtoku v sekundách,
      5. η - dynamickou viskozita v milipascalsekundách, viz tab. 2.9.14-1.

      Hustotu rtuti a viskozitu vzduchu za různé teploty uvádí následující tabulka.

      Tab. 2.9.14-1

      Tobolky Prášky pro parenterální použití Tab. 2.9.5-1 Zkouška A Zkouška B Zkouška C Tab. 2.9.10-1 Vztah mezi hustotou, relativní hustotou a obsahem ethanolu Stanovení ethanolu v tekutých přípravcích plynovou chromatografií Stanovení methanolu a 2-propanolu v tekutých přípravcích plynovou chromatografií Tab. 2.9.14-1
      Teplota
      (°C)      		Hustota rtuti
      (g/ml)      		Viskozita vzduchu
      η (mPa.s)
      1613,560,018000,1342
      1713,560,018050,1344
      1813,550,018100,1345
      1913,550,018150,1347
      2013,550,018190,1349
      2113,540,018240,1351
      2213,540,018290,1353
      2313,540,018340,1354
      2413,540,018390,1356
  1. 2.9.15 Zdánlivý objem

    Podstata zkoušky. Zkouškou se stanoví za definovaných podmínek zdánlivé objemy před a po setřesení, míra setřesení a zdánlivé hustoty rozdrobněných nebo jiným způsobem upravených pevných látek (např. prášků, granulí).

    Přístroj, viz obr. 2.9.15-1, se skládá:

    1. - ze zařízení schopného uskutečnit za 1 min (250 ± 15) klepnutí z výšky (3 ± 0,2) mm. Opěrka a držák odměrného válce mají hmotnost (450 ± 5) g,
    2. - z odměrného válce na 250 ml kalibrovaného po 2 ml o hmotnosti (220 ± 40) g.

    Postup. Do suchého odměrného válce se nasype bez stlačení 100,0 g (mg) zkoušené látky. Není-li to možné, zvolí se zkoušený vzorek o zdánlivém objemu od 50 ml do 250 ml a jeho hmotnost se uvede při vyjádření výsledků. Odměrný válec se upevní do držáku a odečte se zdánlivý objem V0 zaokrouhlený na celý mililitr. Provede se 10, 500 a 1250 sklepnutí a odečtou se odpovídající zdánlivé objemy V10, V500 a V1250 zaokrouhlené na celý mililitr. Je-li rozdíl mezi V500 a V1250 větší než 2 ml, provede se dalších 1250 sklepnutí.

    Obrázek

    Obr. 2.9.15-1

    Vyjádření výsledků

    1. a) Zdánlivé objemy
      1. - zdánlivý objem před setřesením (sypný objem): V0 ml,
      2. - zdánlivý objem po setřesení (setřesný objem): V1250 ml nebo V2500 ml.
    1. b) Míra setřesení: rozdíl V10 ml - V500 ml.
    2. c) Zdánlivé hustoty
      1. - zdánlivá hustota před setřesením (sypná hustota): m/V0 (g/ml),
      2. - zdánlivá hustota po setřesení (setřesná hustota): m/V1250 nebo m/V2500 (g/ml).
  1. 2.9.16 Sypnost

    Podstata zkoušky. Zkouškou se sleduje vlastnost rozdrobněných nebo jiným způsobem upravených tuhých látek (např. prášků a zrněných prášků) vertikálně téci (sypat)za předepsaných podmínek.

    Přístroj. Podle sypných vlastností zkoušeného materiálu se použije násypka s vhodným úhlem a průměrem hrdla, bez stonku nebo se stonkem. Násypka je udržována pomocí vhodného zařízení ve svislé poloze a celá sestava musí být chráněna před otřesy. Typické násypky jsou na obr. 2.9.16-1 a 2.9.16-2.

    Obrázek

    Obr. 2.9.16-1 Násypka s výměnnou dolní částí (koncovka)

    Koncovka vyrobena z nerezavějící kyselinovzdorné oceli (V4A, CrNi).

    Rozměry v milimetrech

    Tab. 2.9.16-1

    Tobolky Prášky pro parenterální použití Tab. 2.9.5-1 Zkouška A Zkouška B Zkouška C Tab. 2.9.10-1 Vztah mezi hustotou, relativní hustotou a obsahem ethanolu Stanovení ethanolu v tekutých přípravcích plynovou chromatografií Stanovení methanolu a 2-propanolu v tekutých přípravcích plynovou chromatografií Tab. 2.9.14-1 Tab. 2.9.16-1
    KoncovkaPrůměr (d) dolního otvoru v mm
    110 ± 0,01
    215 ± 0,01
    325 ± 0,01

    Postup. Do suché násypky, jejíž dolní otvor je vhodným způsobem uzavřen, se nasype bez stlačování zkoušený vzorek zvážený s přesností 0,5 %. Množství vzorku závisí na zdánlivém objemu a použitém přístroji. Dolní otvor násypky se otevře a měří se doba sypání celého množství vzorku. Provedou se tři stanovení.

    Vyjádření výsledků. Sypnost se vyjadřuje jako doba sypání 100 g vzorku v sekundách a desetinách sekundy.

    Výsledky závisejí na podmínkách uchovávání zkoušeného materiálu.

    Výsledky se mohou vyjádřit jako:

    1. a) aritmetický průměr měření, jestliže se žádná naměřená hodnota neodchyluje od průměrné hodnoty o více než ± 10 %,
    2. b) rozmezí hodnot, jestliže se jednotlivé hodnoty liší od průměrné hodnoty o více než ± 10 %,
    3. c) graf závislosti hmotnosti na době sypání,
    4. d) nekonečný čas, jestliže se nevysype celý vzorek.
      Obrázek

      Obr. 2.9.16-2

      Rozměry v milimetrech

  1. 2.9.17 Zkouška na využitelný objem

    Podstata zkoušky. Zkouškou se sleduje u injekčních a infuzních přípravků využitelný objem tekutin pro parenterální podání v jednotlivých nádobách.

    Injekční přípravky

    Jednodávkové injekční přípravky se dodávají v obalech pro jedno použití, náplních nebo v předem naplněných injekčních stříkačkách.

    Obaly pro jedno použití

    Objem injekční tekutiny injekčního přípravku v obalu pro jedno použití musí být dostatečný pro odebrání jmenovité dávky. Nadbytek této tekutiny nesmí být takový, aby představoval riziko v případě, že by byl podán celý obsah balení.

    Dodržení požadavku na využitelný objem se zajišťuje tím, že objem injekční tekutiny jednodávkových obalů je větší než jmenovitý objem, a to v míře určené vlastnostmi léčivého přípravku.

    Suspenzní a emulzní injekční přípravky se musí před odebráním injekční tekutiny a před stanovením hustoty důkladně protřepat.

    Olejovité a viskózní injekční přípravky, je-li to potřebné, je možno bezprostředně před odebráním injekční tekutiny zahřát a důkladně protřepat. Před vlastním stanovením objemu se injekční tekutina ochladí.

    1. Obaly s jmenovitým objemem menším než 5 ml

      Postup zkoušky. Ke zkoušce se použije šest jednotek injekčního přípravku. Pět se použije pro vlastní měření a jedna se použije k propláchnutí použité injekční stříkačky a jehly.

      Injekční stříkačka se zvolí taková, aby její objem nebyl větší než dvojnásobek měřeného objemu a nasadí se příslušná jehla. Z jednotky určené k propláchnutí se do injekční stříkačky nasaje malé množství zkoušené injekční tekutiny a ta se vytlačí z injekční stříkačky držené vertikálně jehlou směřující vzhůru, aby se odstranil všechen vzduch.

      Z jedné z pěti jednotek, určených pro vlastní měření, se odebere injekční stříkačkou co možná nejvíce injekční tekutiny, vytlačí se všechen vzduch a tekutina se přenese do předem vysušené a odvážené vhodné váženky, aniž by se vyprázdnila injekční jehla. Váženka se zkoušenou injekční tekutinou se zváží a stanoví se hmotnost této tekutiny. Postup se opakuje s dalšími čtyřmi jednotkami zkoušeného přípravku.

      Stanoví se hustota injekční tekutiny při teplotě, při níž se provádí vlastní zkouška. Využitelný objem zkoušeného injekčního přípravku se vypočítá z podílu hmotností injekční tekutiny jednotlivých obalů a hustoty.

      Hodnocení. Injekční přípravek vyhovuje zkoušce na využitelný objem, jestliže objem stanovený jednotlivě v pěti jednotkách není menší než jmenovitý objem.

    1. Obaly s jmenovitým objemem 5 ml a více

      Postup zkoušky. Ke zkoušce se použije šest jednotek injekčního přípravku. Pět se použije pro vlastní měření a jedna se použije k propláchnutí použité injekční stříkačky a jehly.

      Injekční stříkačka se zvolí taková, aby její objem nebyl větší než dvojnásobek měřeného objemu a nasadí se příslušná jehla. Z jednotky určené k propláchnutí se do injekční stříkačky nasaje malé množství zkoušené injekční tekutiny a ta se vytlačí z injekční stříkačky držené vertikálně jehlou směřující vzhůru, aby se odstranil všechen vzduch.

      Z jedné z pěti jednotek, určených pro vlastní měření, se odebere injekční stříkačkou co možná nejvíce injekční tekutiny, vytlačí se všechen vzduch a roztok se přenese do suchého odměrného válce, jehož objem je takový, že měřený objem injekční tekutiny zaplňuje nejméně 40 % jmenovitého objemu válce. Změří se objem zkoušené injekční tekutiny. Postup se opakuje s dalšími čtyřmi jednotkami zkoušeného injekčního přípravku.

      Hodnocení. Injekční přípravek vyhovuje zkoušce na využitelný objem, jestliže objem stanovený jednotlivě v pěti jednotkách není menší než jmenovitý objem.

    Náplně a předem naplněné injekční stříkačky

    Objem injekční tekutiny obsažené v náplni nebo předem naplněné injekční stříkačce má být takový, aby umožnil odebrání jmenovité dávky.

    Suspenzní a emulzní injekční přípravky se musí před odebráním injekční tekutiny a před stanovením hustoty důkladně protřepat.

    Olejovité a viskózní injekční přípravky, je-li to potřebné, je možno bezprostředně před odebráním injekční tekutiny zahřát a důkladně protřepat. Před vlastním stanovením objemu se injekční tekutina ochladí.

    Postup zkoušky. Ke zkoušce se použije pět jednotek injekčního přípravku. V případě potřeby se první zkoušená jednotka opatří příslušenstvím potřebným pro její použití (jehla, válec, injekční stříkačka) a pomalým stlačováním pístu se přenese celý objem injekční tekutiny bez vyprázdnění injekční jehly do předem vysušené a zvážené váženky. Váženka se zkoušenou injekční tekutinou se zváží a stanoví se hmotnost této tekutiny. Postup se opakuje s dalšími čtyřmi jednotkami.

    Stanoví se hustota injekční tekutiny při teplotě, při níž se provádí vlastní zkouška. Využitelný objem zkoušeného injekčního přípravku se vypočítá z podílu hmotností injekční tekutiny jednotlivých obalů a hustoty.

    Hodnocení. Injekční přípravek vyhovuje zkoušce na využitelný objem, jestliže objem stanovený jednotlivě v pěti jednotkách není menší než jmenovitý objem.

    Infuzní přípravky

    Postup zkoušky. Zkouší se jedna jednotka zkoušeného infuzního přípravku. Infuzní tekutina se přemístí do suchého odměrného válce tak velikého, aby objem měřené tekutiny zaplnil nejméně 40 % jmenovitého objemu válce. Změří se objem infuzní tekutiny zkoušeného infuzního přípravku.

    Hodnocení. Infuzní přípravek vyhovuje zkoušce na využitelný objem, jestliže stanovený objem není menší než jmenovitý objem.

  1. 2.9.18 Přípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných částic

    Podstata zkoušky. Zkouškou se stanovuje podíl jemných částic v aerodisperzích vytvářených přípravky k inhalaci.