Český lékopis 1997

0,250 g zkoušené látky se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 27,53 mg C₁₃H₁₃N₃O₄.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. metronidazol,
2. B. 2-methyl-5-nitroimidazol.

† Mexiletini hydrochloridum

Mexiletmiumchlorid

Synonymum. Mexiletinium chloratum

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v methanolu, mírně rozpustný v dichlormethanu a prakticky nerozpustný v etheru.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Optická otáčivost (2.2.7). +0,1 ° až +0,1 °; měří se roztok S, viz Zkoušky na čistotu.
2. B. 40,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové zředěné RS 0,5 % (V/V) a zředí se jím na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 260 nm. Specifická absorbance v maximu při 260 nm je 10,9 až 12,1.
3. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem mexiletiniumchloridu CRL. Jestliže se spektra získaná měřením látek v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v methanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
4. D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R. Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 50 ml.

   Porovnávací roztok (a). 20 mg mexiletiniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (b). 10 mg 2,6-dimethylfenolu R se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 5 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 32% R, methanolu R a dichlormethanu R (1 + 14 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Postříká se ninhydrinem RS a 15 min se zahřívá při 110 °C. Při obou detekcích hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže v ultrafialovém světle při 254 nm na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

1. E. 1,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,5; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 20,0 mg 2,6-dimethylfenolu R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. Porovnávací roztok (c). 10,0 mg 2,6-dimethylfenoxyacetonu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 2,5 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (40 + 60) obsahující 6 g/l dihydrogenfosforečnanu draselného R a 2,9 g/l laurylsíranu sodného R. Průtoková rychlost je 1 ml/min,
3. - spektrofotometrického detektoru, 262 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška dvou hlavních píků na chromatogramu nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (2,6-dimethylfenoxyaceton) a druhým píkem (mexiletin) je nejméně 2,0.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku, 20 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času mexiletinu (asi 8 min). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího 2,6-di-methylfenolu není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %); plocha žádného dalšího píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší, než je 0,1 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2,0 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí v 50 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 21,57 mg C₁₁H₁₈ClNO.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Separandum.

Nečistoty

1. A. 2,6-dimethylfenol,

1. B. 2,6-dimethylfenoxyaceton.

† Metronidazolum

Metronidazol

Vlastnosti

Bílý nebo nažloutlý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, v acetonu, v lihu 96% a v dichlormethanu, velmi těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Teplota tání (2.2.14). 159 °C až 163 °C.
2. B. 40,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 5,0 ml se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 350 nm. Roztok vykazuje absorpční maximum při 277 nm a minimum při 240 nm. Specifická absorbance v maximu je 365 až 395.
3. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety metronidazolu CRL.
4. D. K asi 10 mg se přidá asi 10 mg zinku práškového R, 1 ml vody R a 0,25 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Směs se 5 min zahřívá ve vodní lázni a pak se ochladí; roztok vyhovuje zkoušce na primární aromatické aminy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 1,0 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se jí na 20 ml. Roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ₆ (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄ R.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok. 0,3 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonem R na 100 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 20 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, lihu 96% R, diethylaminu R a chloroformu R (1 + 10 + 10 + 80) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,3 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2,0 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %, stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,1500 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 17,12 mg C₆H₉N₃O₃.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Mianserini hydrochloridum

Mianseriniumchlorid

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo krystaly. Je mírně rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dichlormethanu a těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. 50,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí sejí na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 279 nm. Specifická absorbance v maximuje 64 až 72.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem mianseriniumchloridu CRL. Měří se spektra látek s chloridem draselným R ve formě tablet. Pokud se získaná spektra liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v methanolu R, odpaří se do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R

   Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (a). 10 mg mianseriniumchloridu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (b). 10 mg mianseriniumchloridu CRL a 10 mg cyproheptadiniumchloridu CRL se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 5 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 2 gl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R, etheru R a cyklohexanu R (5 + 20 + 75) po dráze 15 cm. Pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduj e polohou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

1. D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,10 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku 17,5% RS a methanolu R (1 + 4) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů amoniaku 17,5% RS a methanolu R (1 +4) na 200 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů amoniaku 17,5% RS a methanolu R (1 + 4) na 25 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší v proudu studeného vzduchu a na 20 min se vystaví parám jodu. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se 3 h suší nad oxidem fosforečným R při 65 °C a při tlaku nepřevyšujícím 700 Pa.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 30,08 mg C₁₈H₂₁ClN₂.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. 1-[(2-hydroxymethyl)fenyl]-4-methyl-2-fenylpiperazin.

† Miconazoli nitras

Mikonazoliumnitrat

Synonymum. Miconazolium nitricum

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96% a prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Teplota tání (2.2.14). 178 °C až 184 °C.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem mikonazoliumnitratu CRL. Měří se tablety látek připravených za použití bromidu draselného R
3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného.

Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 30 mg mikonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 30 mg mikonazoliumnitratu CRL a 30 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu, vystaví se parám jodu do vzniku skvrn a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, barvou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

1. D. Vyhovuje zkoušce na dusičnany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,1 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₇ (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg mikonazoliumnitratu CRL a 2,5 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fází a zředí sejí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografícký postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 μm),
2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2 ml/min, kterou je roztok 6,0 g octanu amonného Rve směsi 300 ml acetonitrilu R 320 ml methanolu R a 380 ml vody R
3. - spektrofotometrického detektoru, 235 nm.

Kolona se ustaluje 30 min promýváním mobilní fází s průtokovou rychlostí 2 ml/min.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Jestliže jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, retenční časy jsou: ekonazoliumnitratu asi 10 min, mikonazoliumnitratu asi 20 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem odpovídajícím ekonazoliumnitratu a píkem odpovídajícím mikonazoliumnitratu není menší než 10. V případě potřeby se upraví složení mobilní fáze.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,2násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %). Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku dusičnanového iontu a k žádnému píku, jehož plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,350 g se rozpustí, je-li třeba mírným zahřátím, v 75 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 47,91 mg C₁₈H₁₅Cl₄N₃O₄.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. (RS)-1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1-imidazolyl)ethanol,

1. B. (RS)-1-[2-(4-chlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

1. C. (RS)-2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethylamin,

1. D. (RS)-1-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

1. E. (RS)-1-(1-karboxylato-1-methylethyl)-3-[2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]-imidazolium,

1. F. (RS)-1-[2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

1. G. (RS)-1-[2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol.

† Miconazolum

Mikonazol

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96%.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Teplota tání (2.2.14). 83 °C až 87 °C.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem mikonazolu CRL. Měří se tablety látek připravených za použití bromidu draselného R
3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecylsilanizovaného.

   Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 5 ml.

   Porovnávací roztok (a). 30 mg mikonazolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 5 ml.

   Porovnávací roztok (b). 30 mg mikonazolu CRL a 30 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu, vystaví se parám jodu do vzniku skvrn a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, barvou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

1. D. K 30 mg v porcelánovém kelímku se přidá 0,3 g uhličitanu sodného bezvodého R a zahřívá se 10 min nad otevřeným plamenem. Po ochlazení se zbytek smíchá s 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,1 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₆ (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg mikonazolu CRL a 2,5 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí sejí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 (μm),
2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2 ml/min, kterou je roztok 6,0 g octanu amonného Rve směsi 300 ml acetonitrilu R 320 ml methanolu R a 380 ml vody R
3. - spektrofotometrického detektoru, 235 nm.

Kolona se ustaluje 30 min promýváním mobilní fází s průtokovou rychlostí 2 ml/min.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Jestliže jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, retenční časy jsou: ekonazoliumnitratu asi 10 min, mikonazolu asi 20 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem odpovídajícím ekonazoliumnitratu a píkem odpovídajícím mikonazolu není menší než 10. V případě potřeby se upraví složení mobilní fáze.

Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,2násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %). Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku rozpouštědla a k žádnému píku, jehož plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru do změny oranžově žlutého zbarvení na zelené.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 41,61 mg C₁₈H₁₄Cl₄N₂O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. mikonazoliumnitrat,

1. B. (RS)-1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1-imidazolyl)ethanol,

1. C. (RS)-1-[2-(4-chlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

1. D. (RS)-2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)-ethylamin,

1. E. (RS)-1-[2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

1. F. (RS)-1-(1-karboxylato-1-methylethyl)-3-[2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)-ethyl]imidazolium,

1. G. (RS)-1-[2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol,

1. H. (RS)-1-[2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]imidazol.

§ Midazolamum

Midazolam

Vlastnosti

Bílý nebo nažloutlý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v lihu 96%, dobře rozpustný v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Teplota tání (2.2.14). 161 °C až 164 °C.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem midazolamu CRL.
3. C. Chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, se pozorují v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
4. D. 90 mg se smíchá s 0,30 g uhličitanu sodného bezvodého R a žíhá se v kelímku, dokud se nezíská téměř bílý zbytek (většinou méně než 5 min). Nechá se vychladnout a zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS. Roztok se zfiltruje (filtrát se použije také pro zkoušku totožnosti E). 1,0 ml filtrátu se přidá k čerstvě připravené směsi 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnan-oxidu zirkoničitého RS, promíchá se, nechá se 5 min stát a porovná se s barvou kontrolního roztoku připraveného stejným způsobem. Roztok vzorkuje žlutý a kontrolní roztok je červený.
5. E. K 1 ml filtrátu ze zkoušky totožnosti D se přidá 1 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,1 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž₆ 2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

Zkoušený roztok (a). 0,2 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí lihem 96% R na 50 ml.

Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí lihem 96% R na 10 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 8 mg midazolamu CRL se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 8 mg midazolamu CRL a 8 mg chlordiazepoxidu CRL se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R, methanolu R a ethylacetatu R (2 + 15 + 20 + 80) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.

Stanovení obsahu