Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

účinné od 1. 6. 200210,5 ml roztoku A se smíchá s 9,5 ml roztoku B (základní roztok). Roztok je použitelný po dobu 3 měsíců.

účinné od 1. 6. 2002Postup. K 19 ml se přidá 1 ml o-tolidinu RS1; po 5 min není zbarvení roztoku intenzivnější než současně připravený stejný objem porovnávacího roztoku připraveného těsně před použitím zředěním 5 ml základního roztoku volného chloru vodou R na 20 ml (0,05 μg/g).

1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200235. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Benzathini benzylpenicillinum zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Benzathini benzylpenicillinum

   účinné od 1. 6. 2002Benzathin-benzylpenicilin

   účinné od 1. 6. 2002Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum

   C48H56N6O8S2

   Mr 909,13

   CAS 1538-09-6

   účinné od 1. 6. 2002Je to sůl kyseliny (2S,5R,6R)-6-(fenylacetamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo-[3,2,0]heptan-2-karboxylové¹) s N,N'-dibenzylethylendiaminem²) v poměru 2 : 1. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 96,0 % až 102,0 % benzathin-benzylpenicilinu a 24,0 % až 27,0 % N,N'-dibenzylethylendiaminu (benzathinu C₁₆H₂₀N₂; M_r 240,35). Látka obsahuje proměnlivé množství vody. Může být přidán stabilizátor disperze částic nebo suspenze.

   účinné od 1. 6. 2002Výroba

   účinné od 1. 6. 2002Vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu a ve formamidu, těžce rozpustný v lihu 96%.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Základní zkouška: A.

   účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru benzathin-benzylpenicilinu CRL.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu silanizovaného pro TLC R.

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml methanolu R.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 25 mg benzathin-benzylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml methanolu R.

      účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno amoniakem 17,5% RS na hodnotu 7,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se nechá usušit na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a pozoruje se v denním světle. Dvě hlavní skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají polohou, zbarvením a velikostí dvěma hlavním skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

   1. účinné od 1. 6. 2002C. Asi 2 mg se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je prakticky bezbarvý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; vzniká červenohnědé zbarvení.
   2. účinné od 1. 6. 2002D. K 0,1 g se přidají 2 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 2 min se protřepává. Poté se směs vytřepe dvakrát s 3 ml etheru R. Spojené etherové vrstvy se odpaří do sucha a odparek se rozpustí v 1 ml lihu R 50 % (V/V). Přidá se 5 ml trinitrofenolu RS, 5 min se zahřívá při 90 °C a nechá se pomalu zchladnout. Krystaly se oddělí a překrystalují se z roztoku trinitrofenolu R (10 g/l) v lihu R 25 % (V/V). Krystaly tají (2.2.14) při asi 214 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 0,50 g se přidá 100 ml vody prosté oxidu uhličitého R, 5 min se protřepává a zfiltruje se filtrem ze slinutého skla. K 20 ml filtrátu se přidá 0,1 ml modři bromthymolové RS1; roztok je zelený nebo žlutý. Ke změně zbarvení roztoku do modra se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS.

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Roztoky se připraví v čas potřeby, k rozpuštění vzorků se použije ultrazvuk (asi 2 min). Během přípravy vzorku je třeba se vyvarovat jakéhokoliv zahřívání.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 70,0 mg se rozpustí v 25 ml methanolu R a zředí se roztokem obsahujícím dihydrogenfosforečnan draselný R (6,8 g/l) a hydrogenfosforečnan sodný R (1,02 g/l) na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 70,0 mg benzathin-benzylpenicilinu CRL se rozpustí v 25 ml methanolu R a zředí se roztokem obsahujícím dihydrogenfosforečnan draselný R (6,8 g/l) a hydrogenfosforečnan sodný R (1,02 g/l) na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází A na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Kolona:

   1. účinné od 1. 6. 2002- rozměry: délka (l) 0,25 m, vnitřní průměr (d) 4,0 mm;
   2. účinné od 1. 6. 2002- stacionární fáze: silikagel oktadecylsilanizovaný s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 μm);
   3. účinné od 1. 6. 2002- teplota: 40 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Mobilní fáze:

   1. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze A, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (34 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 3,5, methanolu R a vody R (10 + 30 + 60);
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze B, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (34 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 3,5, vody R a methanolu R (10 + 30 + 60).

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)
   0 - 10	75	25
   10 - 20	75 → 0	25 → 100
   20 - 55	0	100
   55 - 70	75	25

   účinné od 1. 6. 2002Průtoková rychlost. 1 ml/min.

   účinné od 1. 6. 2002Detekce. Spektrofotometr, 220 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Nástřik. Po 20 μl zkoušeného roztoku a porovnávacích roztoků.

   účinné od 1. 6. 2002Test způsobilosti systému, porovnávací roztok (a):

   1. účinné od 1. 6. 2002- relativní retenční časy vztažené na benzylpenicilin:
   2. účinné od 1. 6. 2002- benzathin: 0,3 až 0,4;
   3. účinné od 1. 6. 2002- nečistota C: asi 2,4.

   účinné od 1. 6. 2002Je-li třeba, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi.

   účinné od 1. 6. 2002Limity:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nečistota C: nejvýše dvojnásobek součtu ploch dvou hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %);
   2. účinné od 1. 6. 2002- jakákoliv další nečistota: nejvýše součet ploch dvou hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %);
   3. účinné od 1. 6. 2002- zanedbatelnost píků: 0,05násobek součtu ploch dvou hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

   účinné od 1. 6. 2002Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 5,0 % až 8,0 %; stanoví se s 0,300 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   účinné od 1. 6. 2002Bakteriální endotoxiny (2.6.14, Metoda E). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,13 m.j. v mililitru supernatantní tekutiny připravené takto:

   účinné od 1. 6. 200220 mg se suspenduje ve 20 ml roztoku hydroxidu sodného 0,1 mol/l zředěného 1 : 100, důkladně se protřepe a odstřeďuje se.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Příbuzné látky.

   účinné od 1. 6. 2002Mobilní fáze. Směs objemových dílů tlumivého fosforečnanového roztoku o pH 3,5, methanolu R a vody R (10 + 35 + 55).

   účinné od 1. 6. 2002Nástřik. Po 20 μl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (a).

   účinné od 1. 6. 2002Vypočítá se procentuální obsah benzathinu a benzathin-benzylpenicillinu. Benzathin-benzylpenicillin se vypočítá vynásobením obsahu benzylpenicillinu číslem 1,36.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné:

   1. účinné od 1. 6. 2002- název a množství eventuálně přidaného stabilizátoru částic nebo suspenze,
   2. účinné od 1. 6. 2002- zda je látka sterilní,
   3. účinné od 1. 6. 2002- zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. monobenzylethylendiamin,
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. kyselina fenyloctová,
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002C. kyselina (4S)-2-[(fenylacetamido)-{[(N-benzyl-N-benzylaminoethyl)amino]karbonyl}methyl]-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-karboxylová²) (kyselina benzathin-benzylpenicilinová),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002D. kyselina (3S,7R,7aR)-5-benzyl-2,2-dimethyl-2,3,7,7a-tetrahydroimidazo[5,1-b]thiazol-3,7-dikarboxylová (penilová kyselina benzylpenicilinu),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002E. kyselina (4S)-2-[karboxy(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová(peniciloové kyseliny benzylpenicilinu),
      účinné od 1. 6. 2002 a epimer na C*

   1. účinné od 1. 6. 2002F. kyselina (2RS,4S)-2-[(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová(peniloové kyseliny benzylpenicilinu).
   2. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200236. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Benzylpenicillinum kalicum a Benzylpenicillinum natricum znějí:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Benzylpenicillinum kalicum

   účinné od 1. 6. 2002Draselná sůl benzylpenicilinu

   účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Penicillinum G kalicum

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum

   C16H17KN2O4S

   Mr 372,48

   CAS 113-98-4

   účinné od 1. 6. 2002Je to kalium-(2S,5R,6R)-6-(fenylacetamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-ayabiczklo[3,2,0]heptan-2-karboxylat¹), který je produkován při růstu určitých kmenů Penicillium notatum nebo příbuzných organismů a nebo se získává jinými způsoby. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 96,0 % až 102,0 % sloučeniny C₁₆H₁₇KN₂O₄S.

   účinné od 1. 6. 2002Výroba

   účinné od 1. 6. 2002Vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustná ve vodě, prakticky nerozpustná v mastných olejích a v tekutém parafinu.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: A a D.

   účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru draselné soli benzylpenicilinu CRL.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu silanizovaného pro TLC R.

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml vody R.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 25 mg draselné soli benzylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 25 mg draselné soli benzylpenicilinu CRL a 25 mg draselné soli fenoxymethylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

      účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou ledovou R na hodnotu 5,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a pozoruje se na denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

   1. účinné od 1. 6. 2002C. Asi 2 mg zkoušené látky se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je prakticky bezbarvý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; vzniká červenohnědé zbarvení.
   2. účinné od 1. 6. 2002D. Vyhovuje zkoušce (a) na draslík (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,0 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Specifická optická otáčivost (2.2.7). +270° až +300°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,500 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Absorbance (2.2.25). 94,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml. Absorbance tohoto roztoku se měří při 325 nm, 280 nm a v maximu při 264 nm; v případě potřeby se pro měření při 264 nm roztok zředí. Absorbance při 325 nm a 280 nm není vyšší než 0,10 a absorbance v maximu při 264 nm je 0,80 až 0,88, počítáno na neředěný roztok (1,88 g/l). Ověří se rozlišovací schopnost přístroje (2.2.25); poměr absorbancí je nejméně 1,7.

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) postupem uvedeným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (d) a eluuje se izokraticky zvolenou mobilní fází. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku (b) a začne se eluovat izokraticky. Ihned po eluci píku benzylpencilinu se použije následující lineární gradient.

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
   0 - 20	70 → 0	30 → 100	lineární gradient
   20 - 35	0	100	izokraticky
   35 - 50	70	30	ustalování

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se voda R a použije se stejný eluční postup k provedení slepé zkoušky. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (1,0 %).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   účinné od 1. 6. 2002Bakteriální endotoxiny (2.6.14, Metoda E). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,16 m.j. endotoxinu v miligramu.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (b). Připraví se těsně před použitím. 80,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 50,0 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 10 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL a 10 mg kyseliny fenyloctové CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (d). 4,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze o průtokové rychlosti 1,0 ml/min:
   3. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze A, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (68 g/l), jehož pH bylo upraveno roztokem kyseliny fosforečné R (500 g/l) na hodnotu 3,5, methanolu R a vody R (10 + 30 + 60),
   4. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze B, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (68 g/l), jehož pH bylo upraveno roztokem kyseliny fosforečné R (500 g/l) na hodnotu 3,5, methanolu R a vody R (10 + 50 + 40),
   5. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 225 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Kolona se ustaluje mobilní fází, v níž poměr fází A: B je 70 : 30. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení na chromatogramu mezi dvěma hlavními píky je nejméně 6,0, upraví se poměr mobilní fáze A k mobilní fázi B. Kapacitní faktor pro druhý pík (benzylpenicilin) je 4,0 až 6,0. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Systém se upraví tak, aby poměr signálu píku k šumu byl nejméně 3. Nastříkne se porovnávací roztok (a) šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka pro plochu hlavního píku není větší než 1,0 %. Nastříkne se střídavě zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (a).

   účinné od 1. 6. 2002Vypočítá se obsah draselné soli benzylpenicilinu násobením procentuálního obsahu sodné soli benzylpenicilinu číslem 1,045.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka:

   1. účinné od 1. 6. 2002- sterilní,
   2. účinné od 1. 6. 2002- prostá bakteriálních endotoxinu.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. kyselina (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová²) (kyselina 6-aminopenicilanová),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. kyselina fenyloctová,
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002C. kyselina (2S,5R,6R)-6-[(4-hydroxyfenyl)acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová³),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002D. kyselina (3S,7R,7aR)-5-benzyl-2,2-dimethyl-2,3,7,7a-tetrahydroimidazo[5,1-b]thiazol-3,7-dikarboxylová (penilová kyselina benzylpenicilinu),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002E. kyselina (4S)-2-[karboxy(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniciloové kyseliny benzylpenicilinu),
      účinné od 1. 6. 2002 a epimer na C*

   1. účinné od 1. 6. 2002F. kyselina (2RS,4S)-2-[(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniloové kyseliny benzylpenicilinu).

   účinné od 1. 6. 2002† Benzylpenicillinum natricum

   účinné od 1. 6. 2002Sodná sůl benzylpenicilinu

   účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Penicillinum G natricum

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum

   C16H17N2NaO4S

   Mr 356,37

   CAS 69-57-8

   účinné od 1. 6. 2002Je to natrium-(2S,5R,6R)-6-(fenylacetamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo [3,2,0]heptan-2-karboxylat¹), který je produkován při růstu určitých kmenů Penicillium notatum nebo příbuzných organismů a nebo se získává jinými způsoby. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 96,0 % až 102,0 % sloučeniny C₁₆H₁₇N₂NaO₄S.

   účinné od 1. 6. 2002Výroba

   účinné od 1. 6. 2002Vyhovuje požadavkům článku Producta fermentationis.

   účinné od 1. 6. 2002Jestliže se připravuje postupem, který zanechává zbytky kyseliny 2-ethylhexanové v látce, vyhovuje následující zkoušce:

   účinné od 1. 6. 2002Kyselina 2-ethylhexanová (2.4.28). Nejvýše 0,5 %.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustná ve vodě, prakticky nerozpustná v mastných olejích a v tekutém parafinu.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: A a D.

   účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru sodné soli benzylpenicilinu CRL.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu silanizovaného pro TLC R.

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml vody R.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 25 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 25 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL a 25 mg draselné soli fenoxymethylpenicilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

      účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou ledovou R na hodnotu 5,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a pozoruje se na denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

   1. účinné od 1. 6. 2002C. Asi 2 mg se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je prakticky bezbarvý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; vzniká červenohnědé zbarvení.
   2. účinné od 1. 6. 2002D. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,0 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Specifická optická otáčivost (2.2.7). +285° až +310°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,500 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Absorbance (2.2.25). 90,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml. Absorbance tohoto roztoku se měří při 325 nm, 280 nm a v maximu při 264 nm; v případě potřeby se pro měření při 264 nm roztok zředí. Absorbance při 325 nm a 280 nm není vyšší než 0,10 a absorbance v maximu při 264 nm je 0,80 až 0,88, počítáno na neředěný roztok (1,80 g/l). Ověří se rozlišovací schopnost přístroje (2.2.25); poměr absorbancí je nejméně 1,7.

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) postupem uvedeným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (d) a eluuje se izokraticky zvolenou mobilní fází. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku (b) a začne se eluovat izokraticky. Ihned po eluci píku benzylpencilinu se použije následující lineární gradient.

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
   0 - 20	70 → 0	30 → 100	lineární gradient
   20 - 35	0	100	izokraticky
   35 - 50	70	30	ustalování

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se voda R a použije se stejný eluční postup k provedení slepé zkoušky. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (1 %).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   účinné od 1. 6. 2002Bakteriální endotoxiny (2.6.14, Metoda E). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,16 m.j. endotoxinu v miligramu.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (b). Připraví se těsně před použitím. 80,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 50,0 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 10 mg sodné soli benzylpenicilinu CRL a 10 mg kyseliny fenyloctové CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (d). 4,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze o průtokové rychlosti 1,0 ml/min:
   3. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze A, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (68 g/l), jehož pH bylo upraveno roztokem kyseliny fosforečné R (500 g/l) na hodnotu 3,5, methanolu R a vody R (10 + 30 + 60),
   4. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze B, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (68 g/l), jehož pH bylo upraveno roztokem kyseliny fosforečné R (500 g/l) na hodnotu 3,5, vody R a methanolu R (10 + 40 + 50),
   5. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 225 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Kolona se ustaluje mobilní fází, v níž poměr fází A : B je 70 : 30. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi dvěma hlavními píky je nejméně 6,0 (je-li třeba, upraví se poměr mobilní fáze A k mobilní fázi B). Kapacitní faktor pro druhý pík (benzylpenicilin) je 4,0 až 6,0. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Systém se upraví tak, aby poměr signálu píku k šumu byl nejméně 3. Nastříkne se porovnávací roztok (a) šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka pro plochu hlavního píku není větší než 1,0 %. Nastříkne se střídavě zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (a).

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka:

   1. účinné od 1. 6. 2002- sterilní,
   2. účinné od 1. 6. 2002- prostá bakteriálních endotoxinů.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. kyselina (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová²) (kyselina 6-aminopenicilanová),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. kyselina fenyloctová,
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002C. kyselina (2S,5R,6R)-6-[(4-hydroxyfenyl)acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová³),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002D. kyselina (3S,7R,7aR)-5-benzyl-2,2-dimethyl-2,3,7,7a-tetrahydroimidazo[5,1-b]thiazol-3,7-dikarboxylová (penilová kyselina benzylpenicilinu),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002E. kyselina (4S)-2-[karboxy(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniciloové kyseliny benzylpenicilinu),
      účinné od 1. 6. 2002 a epimer na C*

   1. účinné od 1. 6. 2002F. kyselina (2RS,4S)-2-[(fenylacetamido)methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (peniloové kyseliny benzylpenicilinu).
   2. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200237. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Bismuthi subcarbonas doplňují články Bismuthi subgallas, Bismuthi subnitras a Bismuthi subsalicylas, které znějí:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002Bismuthi subgallas

   účinné od 1. 6. 2002Zásaditý gallan bismutitý

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý

   C7H5BiO6

   Mr 394,09

   CAS 99-26-3

   účinné od 1. 6. 2002Je to kyselina 2,4-dihydroxy-1,3-dioxa-2-bismaindan-6-karboxylová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 48,0 % až 51,0 % Bi(A_r 208,98).

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Žlutý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v lihu 96%. Rozpouští se za rozkladu v minerálních kyselinách a v roztocích alkalických hydroxidů za vzniku červenohnědé tekutiny.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 0,1 g se smíchá s 5 ml vody R a 0,1 ml kyseliny fosforečné R, zahřeje se k varu, 2 min se udržuje ve varu, pak se ochladí a zfiltruje. K filtrátu se přidá 1,5 ml chloridu železitého RS1; vzniká černomodré zbarvení.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Vyhovuje zkoušce (b) na bismut (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 1,00 g se naváží do 20ml odměrné baňky a přidají se 2,0 ml kyseliny dusičné prosté olova R. Po dobu rozpouštění se směs nezahřívá, je-li třeba, mírně se zahřeje ke konci procesu do úplného rozpuštění zkoušené látky. Přidá se 10 ml vody R, protřepe se a po malých částech se přidá 4,5 ml amoniaku prostého olova R, protřepe se a ochladí se. Potom se zředí vodou R na 20,0 ml, opět se protřepe a nechá se usadit. Čirá supernatantní tekutina je roztok S.

   účinné od 1. 6. 2002Kysele reagující látky. 1,0 g se třepe 1 min s 20 ml vody R a zfiltruje se. K filtrátu se přidá 0,1 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru na žluté se spotřebuje nejvýše 0,15 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS (0,25 %).

   účinné od 1. 6. 2002Chloridy (2.4.4). K 0,5 g se přidá 10 ml kyseliny dusičné zředěné RS, zahřeje se 5 min na vodní lázni a zfiltruje. 5 ml filtrátu se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Dusičnany. K 1,0 g se přidá 25 ml vody R, 25 ml směsi objemových dílů kyseliny sírové R a vody R (2 + 9), zahřívá se 1 min při asi 50 °C za míchání a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se opatrně přidá 30 ml kyseliny sírové R. Roztok není intenzivněji hnědožlutě zbarven než porovnávací roztok připravený současně takto: k 0,4 g kyseliny gallové R se přidá 20 ml základního roztoku dusičnanů (100 μg NO₃/ml), 30 ml směsi objemových dílů kyseliny sírové R a vody R (2 + 9) a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se opatrně přidá 30 ml kyseliny sírové R (0,2 %).

   účinné od 1. 6. 2002Měď. Nejvýše 50 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Roztok S.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku mědi (10 μg Cu/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

   účinné od 1. 6. 2002Měří se absorbance při 324,7 nm za použití měděné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

   účinné od 1. 6. 2002Olovo. Nejvýše 20 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Roztok S.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

   účinné od 1. 6. 2002Měří se absorbance při 283,3 nm za použití olověné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Podle použitého přístroje lze absorbanci měřit při 217,0 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Stříbro. Nejvýše 25 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Roztok S.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku stříbra(5 μg Ag/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

   účinné od 1. 6. 2002Měří se absorbance při 328,1 nm za použití stříbrné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

   účinné od 1. 6. 2002Látky nesrážené amoniakem. 2,0 g se v porcelánové nebo křemenné misce žíhají při velmi pozvolně se zvyšující teplotě a potom se ochladí. Zbytek se zvlhčí 2 ml kyseliny dusičné R, odpaří se na vodní lázni do sucha, opatrně se zahřeje a ještě jednou žíhá. Po ochlazení se zbytek rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné R a zředí se vodou R na 20 ml. K 10 ml tohoto roztoku se přidá amoniak 26 % R do alkalické reakce a zfiltruje se. Zbytek se promyje vodou R, spojené filtráty se odpaří na vodní lázni do sucha, přidá se 0,3 ml kyseliny sírové zředěné RS a vyžíhá se. Zbytek po žíhání váží nejvýše 10 mg (1,0 %).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 7,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002K 0,300 g se přidá 10 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny dusičné R a vody R, zahřeje se k varu a 2 min se udržuje ve varu. Potom se přidá 0,1 g chlorečnanu draselného R, zahřeje se k varu a 1 min se udržuje ve varu. Přidá se 10 ml vody R a zahřívá se do odbarvení roztoku. K horkému roztoku se přidá 200 ml vody R a 50 mg oranže xylenolové s dusičnanem draselným R a titruje se edetanem disodným 0,1 mol/ VS do žlutého zbarvení.

   účinné od 1. 6. 20021 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 20,90 mg Bi.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Bismuthi subnitras ponderosus

   účinné od 1. 6. 2002Těžký zásaditý dusičnan bismutitý

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý

   4[BiNO3(OH)2], BiO(OH)

   Mr 1462

   CAS 1304-85-4

   účinné od 1. 6. 2002Je to směs dusičnan-oxidů a dusičnan-hydroxidů bismutitých.

   účinné od 1. 6. 2002Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 71,0 % až 74,0 % Bi (A_r 208,98).

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v lihu 96%. Rozpouští se za rozkladu v minerálních kyselinách.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 1 ml roztoku S1, viz Zkoušky na čistotu, se zředí vodou R na 5 ml a přidá se 0,3 ml jodidu draselného RS; vzniká černá sraženina, která se přidáním 2 ml jodidu draselného RS rozpustí na oranžový roztok.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Vyhovuje zkoušce (b) na bismut (2.3.1).
   3. účinné od 1. 6. 2002C. Vyhovuje zkoušce na dusičnany (2.3.1).
   4. účinné od 1. 6. 2002D. Hodnota pH (2.2.3) roztoku S2 (viz Zkoušky na čistotu) není vyšší než 2,0.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Roztok S1. 5,0 g se protřepe za mírného zahřátí s 10 ml vody R, přidá se 20 ml kyseliny dusičné R, zahřívá se do rozpuštění, ochladí se a zředí se vodou R na 100 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Roztok S2. 1,00 g se naváží do 20ml odměrné baňky a přidají se 2,0 ml kyseliny dusičné prosté olova R. Po dobu rozpouštění se směs nezahřívá, je-li třeba, mírně se zahřeje ke konci procesu do úplného rozpuštění zkoušené látky. Přidá se 10 ml vody R, protřepe se a po malých dávkách se přidá 4,5 ml amoniaku prostého olova R, protřepe se a ochladí se. Potom se zředí vodou R na 20,0 ml, opět se protřepe a nechá se usadit. Čirá supernatantní tekutina je roztok S2.

   účinné od 1. 6. 2002Kysele reagující látky. 1,0 g se suspenduje v 15 ml vody R, několikrát se protřepe, potom se nechá 5 min stát a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se přidá 0,5 ml fenolftaleinu RS1. Ke změně zbarvení indikátoru na růžové se spotřebuje nejvýše 0,5 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

   účinné od 1. 6. 2002Chloridy (2.4.4). K 5,0 ml roztoku S1 se přidají 3 ml kyseliny dusičné R a zředí se vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Měď. Nejvýše 50 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Roztok S2.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku mědi (10 μg Cu/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

   účinné od 1. 6. 2002Měří se absorbance při 324,7 nm za použití měděné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

   účinné od 1. 6. 2002Olovo. Nejvýše 20 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Roztok S2.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. Připraví se za použití vhodných množství základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

   účinné od 1. 6. 2002Měří se absorbance při 283,3 nm za použití olověné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Podle použitého přístroje lze absorbanci měřit při 217,0 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Stříbro. Nejvýše 25 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Roztok S2.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku stříbra (5 μg Ag/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

   účinné od 1. 6. 2002Měří se absorbance při 328,1 nm za použití stříbrné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

   účinné od 1. 6. 2002Látky nesrážené amoniakem. K 20 ml roztoku S1 se přidá amoniak 26 % R do alkalické reakce a zfiltruje se. Zbytek se promyje vodou R, spojené filtráty se odpaří na vodní lázni do sucha, přidá se 0,3 ml kyseliny sírové zředěné RS a vyžíhá se. Zbytek po žíhání váží nejvýše 10 mg (1,0 %).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 20020,250 g se rozpustí zahřátím v 10 ml směsi objemových dílů kyseliny chloristé R a vody R (2 + 5), k horkému roztoku se přidá 200 ml vody R a 50 mg oranže xylenolové s dusičnanem draselným R. Titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS do žlutého zbarvení.

   účinné od 1. 6. 20021 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 20,90 mg Bi.

   účinné od 1. 6. 2002Bismuthi subsalicylas

   účinné od 1. 6. 2002Zásaditý salicylan bismutitý

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý

   C7H5BiO4

   Mr 362,09

   CAS 14882-18-9

   účinné od 1. 6. 2002Je to (2-hydroxybenzoato-O¹)-oxobismut¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 57,0 % až 60,0 % Bi (A_r 208,98).

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě a v lihu 96%. Rozpouští se za rozkladu v minerálních kyselinách.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. K 0,5 g se přidá 10 ml kyseliny chlorovodíkové RS1 a 5 min se zahřívá na vroucí vodní lázni, potom se ochladí a zfiltruje. Filtrát se použije ke zkoušce totožnosti B. Zbytek na filtru se promyje kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS a potom vodou R. Zbytek se rozpustí v 0,5 ml až 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS, přidá se 15 ml vody R a zneutralizuje se kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na salicylany (2.3.1).
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Filtrát ze zkoušky totožnosti A vyhovuje zkoušce (b) na bismut (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 1,00 g se naváží do 20ml odměrné baňky a přidají se 2,0 ml kyseliny dusičné prosté olova R. Po dobu rozpouštění se směs nezahřívá, je-li třeba, mírně se zahřeje ke konci procesu do úplného rozpuštění zkoušené látky. Přidá se 10 ml vody R, protřepe se a po malých částech se přidá 4,5 ml amoniaku prostého olova R, protřepe se a ochladí. Potom se zředí vodou R na 20,0 ml, opět se protřepe a nechá se usadit. Čirá supernatantní tekutina je roztok S.

   účinné od 1. 6. 2002Kysele reagující látky. 2,0 g se třepou 1 min s 30 ml etheru R a zfiltrují se. K filtrátu se přidá 30 ml lihu 96% R a 0,1 ml modři thymolové RS. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 0,35 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS (0,25 %).

   účinné od 1. 6. 2002Chloridy (2.4.4). 0,250 g se rozpustí ve směsi 2 ml kyseliny dusičné R, 5 ml vody R a 8 ml methanolu R. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (200 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Dusičnany. K 0,1 g se přidá 10 ml vody R a opatrně 20 ml kyseliny sírové R a promíchá se. Tento roztok není intenzivněji žlutě zbarven než porovnávací roztok připravený současně za použití 0,1 g kyseliny salicylové R, 6 ml vody R, 4 ml základního roztoku dusičnanů (100 μg NO₃/ml) a 20 ml kyseliny sírové R (0,4 %).

   účinné od 1. 6. 2002Měď. Nejvýše 50 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Roztok S.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku mědi (10 μg Cu/ml) a zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

   účinné od 1. 6. 2002Měří se absorbance při 324,7 nm za použití měděné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

   účinné od 1. 6. 2002Olovo. Nejvýše 20 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Roztok S.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku olova (10 μg Pb/ml) a zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %) (V/V).

   účinné od 1. 6. 2002Měří se absorbance při 283,3 nm za použití olověné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen. Podle použitého přístroje lze absorbanci měřit při 217,0 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Stříbro. Nejvýše 25 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Roztok S.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku stříbra (5 μg Ag/ml) a zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova R (37 %)(V/V).

   účinné od 1. 6. 2002Měří se absorbance při 328,1 nm za použití stříbrné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

   účinné od 1. 6. 2002Rozpustný bismut. Nejvýše 40 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 5,0 g se suspenduje ve 100 ml vody R, 2 h se rovnoměrně míchá při teplotě 20 °C až 23 °C, potom se zfiltruje nejprve přes hustý papírový filtr a pak přes membránový celulósový filtr s póry 0,1 μm. K 10,0 ml čirého filtrátu se přidá 0,1 ml kyseliny dusičné R.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku bismutu (100 μg Bi/ml) a zředěním směsí stejných objemových dílů kyseliny dusičné zředěné RS a vody R.

   účinné od 1. 6. 2002Měří se absorbance při 223,06 nm za použití bismutové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 20020,300 g se rozpustí zahřátím v 10 ml směsi objemových dílů kyseliny chloristé R a vody R (2 + 5), k horkému roztoku se přidá 200 ml vody R a 50 mg oranže xylenolové s dusičnanem draselným R. Titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS do žlutého zbarvení.

   účinné od 1. 6. 20021 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 20,90 mg Bi.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

   1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200238. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Bromocriptini mesilas zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Bromocriptini mesilas

   účinné od 1. 6. 2002Bromokriptiniummesilat

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat

   C33H44BrN5O8S

   Mr 750,70

   CAS 22260-51-1

   účinné od 1. 6. 2002Je to bromokriptiniummethansulfonat¹), tj. (6aR,9R)-5-brom-9-{[[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]amino]karbonyl}-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-7-ium-methansulfonat²). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C₃₃H₄₄BrN₅O₈S.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo slabě zbarvený jemný krystalický prášek. Je velmi citlivý na světlo, prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, dobře rozpustný v lihu 96%, mírně rozpustný v dichlormethanu.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti, zkoušky na čistotu a stanovení obsahu se provádějí co nejrychleji a za chránění před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: B.

   účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 10,0 mg se rozpustí v 10 ml methanolu R a zředí se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 200,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 250 nm až 380 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 305 nm a minimum při 270 nm. Specifická absorbance v maximu je 120 až 135, počítáno na vysušenou látku.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru bromokriptiniummesilatu CRL.
   3. účinné od 1. 6. 2002C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

      účinné od 1. 6. 2002Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů lihu 96% R, methanolu R a dichlormethanu R (3 + 3 + 4) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 10 mg bromokriptiniummesilatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů lihu 96% R, methanolu R a dichlormethanu R (3 + 3 + 4) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se ihned v nenasycené komoře směsí objemových dílů amoniaku 26% R, vody R, 2-propanolu R, dichlormethanu R a etheru R (0,1 + 1,5 + 3 + 88 + 100) po dráze 15 cm. Vrstva se 2 min suší v proudu studeného vzduchu, postříká se molybdenanem amonným RS3 a zahřívá se při 100 °C do objevení skvrn (asi 10 min). Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

   1. účinné od 1. 6. 2002D. K 0,1 g se přidá 5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, asi 5 min se třepe, zfiltruje se a přidá se 1 ml chloridu barnatého RS1; filtrát zůstane čirý. K dalšímu 0,1 g se přidá 0,5 g uhličitanu sodného bezvodého R, promíchá se a žíhá do vzniku bílého zbytku. Po vychladnutí se zbytek rozpustí v 7 ml vody R, (roztok A), uchová se také pro zkoušku E. Roztok A vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).
   2. účinné od 1. 6. 2002E. Roztok A ze zkoušky D vyhovuje zkoušce (a) na bromidy (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. 0,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25 ml. Tento roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H₅, HŽ₅ nebo Ž₅ (2.2.2, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 3,1 až 3,8; měří se roztok připravený takto: 0,2 g se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a vody prosté oxidu uhličitého R (2 + 8) a zředí se stejnou směsí na 20 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Specifická optická otáčivost (2.2.7). +95° až +105°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,100 g ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředěním stejnou směsí na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,500 g se rozpustí v 5,0 ml methanolu R a zředí se tlumivým roztokem o pH 2,0 na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 5,0 mg bromokriptinu nečistoty A CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 5,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (d). 5,0 mg bromokriptinu nečistoty B CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 5,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (e). 0,5 ml porovnávacího roztoku (c) se smíchá s 0,5 ml porovnávacího roztoku (d) a zředí směsí stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (f). 1,0 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí směsí stejných objemových dílů tlumivého roztoku o pH 2,0 a methanolu R na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,12 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 2 ml/min:
   3. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze A - roztok uhličitanu amonného R (0,791 g/l),
   4. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze B - acetonitril R,
      účinné od 1. 6. 2002

      † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

      Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
      0 - 30	90 → 40	10 → 60	lineární gradient
      30 - 45	40	60	izokraticky

   1. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 300 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (e). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou píků byly asi 20 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky nečistoty A a nečistoty B je nejméně 1,1.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se po 20 μl všech ostatních roztoků. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího nečistotě A větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) (0,02 %), plocha píku odpovídajícího nečistotě C, s relativním retenčním časem asi 1,2, není větší než čtyřnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %), plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty C, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %) a nejvýše jeden takový pík má plochu větší než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,5 %). Nepřihlíží se k pikům, kromě píku nečistoty A, jejichž plocha je menší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,0 %; 0,500 g se 5 h suší ve vakuu při 80 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 20020,500 g se rozpustí v 80 ml směsi objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a acetanhydridu R (10 + 70) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

   účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 75,1 mg C₃₃H₄₄BrN₅O₈S.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě nepřevyšující -15 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. (6aR,9R)-5-brom-N-[(2R,5S)-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-2,3,5,6,9,10-hexahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]-chinolin-9-karboxamid³) (2-bromdehydro-α-ergokriptin),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. (6aR,9R)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid⁴) (α-ergokriptin),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002C. (6aR,9S)-5-brom-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid⁵) ((9S)-2-brom-α-ergokriptin),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002D. R = OH: kyselina (6aR,9R)-5-brom-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxylová,
   2. účinné od 1. 6. 2002E. R = NH₂: (6aR,9R)-5-brom-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid,
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002F. (6aR,9R)-5-brom-N-[(2S,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid⁶) ((2'S)-2-brom-α-ergokriptin),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002G. (6aR,9R)-5-brom-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-isobutyl-2-isopropyl-10b-methoxy-3,6-dioxo-oktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid⁷) (2-brom-10´b-O-methyl-α-ergokriptin⁸)).
   2. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200239. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Buserelinum zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Buserelinum

   účinné od 1. 6. 2002Buserelin

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin

   C60H86N16O13

   Mr 1239,44

   CAS 57982-77-1

   účinné od 1. 6. 2002Je to syntetický nonapeptid obdobný lidskému gonadotropin-uvolňujícímu hormonu GnRH s agonistickou aktivitou ke gonadorelinu. Získává se chemickou syntézou a je dostupný jako acetat. Počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % sloučeniny C₆₀H₈₆N₁₆O₁₃.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo slabě nažloutlý hygroskopický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě a ve zředěných kyselinách.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
   2. účinné od 1. 6. 2002B. ¹H nukleární magnetické rezonanční spektrum (2.2.33) roztoku zkoušené látky (4 mg/ml) ve směsi objemových dílů kyseliny octové deuterované R a deuteriumoxidu R (20 + 80) kvalitativně odpovídá referenčnímu spektru buserelinu Ph.Eur.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. Roztok zkoušené látky (10 g/l) je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₇ (2.2.2, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Specifická optická otáčivost (2.2.7). -49° až -58°, počítáno na bezvodou látku prostou kyseliny octové. Měří se roztok zkoušené látky (10 g/l).

   účinné od 1. 6. 2002Specifická absorbance (2.2.25). 10,0 mg se rozpustí ve 100,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l RS. Specifická absorbance v maximu při 278 nm je 49 až 56, počítáno na bezvodou látku prostou kyseliny octové.

   účinné od 1. 6. 2002Aminokyseliny. Zkouší se s použitím analyzátoru aminokyselin. Přístroj se kalibruje směsí obsahující ekvimolární množství amoniaku, glycinu a L-forem následujících aminokyselin:

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   lysin	threonin	alanin	leucin
   histidin	serin	valin	tyrosin
   arginin	kyselina glutamová	methionin	fenylalanin
   kyselina asparagová	prolin	isoleucin

   1. účinné od 1. 6. 2002a polovinu ekvimolárního množství L-cystinu. Pro validaci metody se používá vhodný vnitřní standard, jako je norleucin R.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 1,0 mg se umístí do vhodné, důkladně vymyté silnostěnné zkumavky z tvrdého skla, délky 100 mm a vnitřního průměru 6 mm. Přidá se vhodné množství roztoku kyseliny chlorovodíkové R 50 % (V/V). Zkumavka se ponoří do mrazicí směsi o teplotě -5 °C, tlak se sníží pod 133 Pa a zkumavka se utěsní. Zahřívá se 16 h při 110 °C až 115 °C. Ochladí se, zkumavka se otevře a obsah se přenese do 10ml baňky za použití pětkrát 0,2 ml vody R a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R. Zbytek se rozpustí ve vodě R a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R. Tento postup se ještě jednou zopakuje. Zbytek se převede do tlumivého roztoku vhodného pro analyzátor aminokyselin a zředí se tlumivým roztokem na vhodný objem.

   účinné od 1. 6. 2002Přesně změřený vhodný objem zkoušeného roztoku se vpraví do analyzátoru aminokyselin.

   účinné od 1. 6. 2002Obsah každé aminokyseliny se vyjádří v molech. Relativní poměry aminokyselin se vypočítají tak, že jedna šestina součtu látkového množství molů kyseliny glutamové, histidinu, tyrosinu, leucinu, argininu a prolinu se položí rovna jedné. Hodnoty se nalézají v následujících limitech: serin 1,4 až 2,0; prolin 0,8 až 1,2; kyselina glutamová 0,9 až 1,1; leucin 0,9 až 1,1; tyrosin 0,9 až 1,1; histidin 0,9 až 1,1 a arginin 0,9 až 1,1. Ostatní aminokyseliny s výjimkou tryptofanu jsou přítomny nejvýše ve stopových množstvích.

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné peptidy. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným v odstavci Stanovení obsahu.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (c). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající přibližně dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Citlivost detektoru se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) byla 50 % až 70 % celého rozsahu stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (3,0 %) a součet ploch všech takových píků, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (5,0 %). Nepřihlíží se k píkům rozpouštědla a k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,1 %).

   účinné od 1. 6. 2002Kyselina octová (2.5.34). 3,0 % až 7,0 %.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (5 + 95) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 4,0 %; stanoví se s 80,0 mg zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   účinné od 1. 6. 2002Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 55,5 m.j. endotoxinu v miligramu.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 5,0 mg se rozpustí v 5,0 ml mobilní fáze.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). Obsah lahvičky D-His-buserelinu CRL se rozpustí v mobilní fázi. Příslušný objem tohoto roztoku se zředí mobilní fází tak, aby výsledná koncentrace byla 1 mg/ml. 1,0 ml zkoušeného roztoku se přidá k 1,0 ml tohoto roztoku.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). Obsah lahvičky buserelinu CRL se rozpustí v mobilní fázi. Příslušný objem tohoto roztoku se zředí mobilní fází tak, aby výsledná koncentrace byla 1,0 mg/ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, která je směsí 200 ml acetonitrilu R a 700 ml roztoku kyseliny fosforečné R (11,2 g/l), pH směsi se upraví triethylaminem R na hodnotu 2,5; průtoková rychlost je 0,8 ml/min,
   3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky D-His-buserelinu a buserelinu je nejméně 1,5.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b).

   účinné od 1. 6. 2002Obsah zkoušené látky se vypočte z ploch píků na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b) a deklarovaného obsahu buserelinu CRL.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem a vlhkostí, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede:

   1. účinné od 1. 6. 2002- hmotnost peptidu v obalu,
   2. účinné od 1. 6. 2002- kde je to vhodné, zdaje látka prostá bakteriálních endotoxinů,
   3. účinné od 1. 6. 2002- kde je to vhodné, zda je látka sterilní.
   4. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200240. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Calcifediolum monohydricum zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002†† Calcifediolum monohydricum

   účinné od 1. 6. 2002Monohydrát kalcifediolu

   účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Calcifediolum

   účinné od 1. 6. 2002 · H₂O

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum

   C27H44O2.H2O

   Mr 418,66

   CAS 63283-36-3

   účinné od 1. 6. 2002Je to monohydrát (5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-3β,25-diolu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C₂₇H₄₄O₂.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílé nebo téměř bílé krystaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, dobře rozpustný v mastných olejích. Je citlivý na vzduch, teplo a světlo.

   účinné od 1. 6. 2002V roztoku dochází k reverzibilní izomerizaci na pre-kalcifediol v závislosti na teplotě a času. Obě sloučeniny jsou účinné.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur.monohydrátu kalcifediolu. Tableta se připraví ze 2 mg zkoušené látky a 225 mg bromidu draselného R.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Hodnotí se chromatogramy ze zkoušky Stanovení obsahu. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčním časem a přibližnou velikostí hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu. Metodou normalizace se z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku vypočte procentuální obsah příbuzných látek, kromě pre-kalcifediolu, které jsou eluovány během dvojnásobku retenčního času kalcifediolu. Obsah žádné jednotlivé příbuzné látky není větší než 0,5 % a součet příbuzných látek není větší než 1,0 %. Nepřihlíží se k pikům pod 0,1 %.

   účinné od 1. 6. 2002Voda, mikrostanovení (2.5.32). 3,8 % až 5,0 %, stanoví se s 10,0 mg zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení se provádí co nejrychleji za ochrany před aktinickým světlem a vzduchem.

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 1,0 mg se rozpustí bez zahřívání v 10,0 ml mobilní fáze.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 1,0 mg monohydrátu kalcifediolu CRL se rozpustí bez zahřívání v 10,0 ml mobilní fáze.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). Porovnávací roztok (a) se stokrát zředí mobilní fází.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 2 ml porovnávacího roztoku (a) se zahřívají 2 h ve vodní lázni pod zpětným chladičem při 80 °C a ochladí se.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R1 (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů vody R a methanolu R (200 + 800), s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min,
   3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 265 nm,
   4. účinné od 1. 6. 2002- injektorové smyčky.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se šestkrát po 50 μl porovnávacího roztoku (c). Pokud jsou chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, je relativní retenční čas pre-kalcifediolu vzhledem ke kalcifediolu 1,3. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka odezvy kalcifediolu je nejvýše 1 % a rozlišení mezi píky pre-kalcifediolu a kalcifediolu je alespoň 5,0; pokud je nutné, upraví se poměr složek mobilní fáze, aby se dosáhlo tohoto rozlišení.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (a) a 50 μl porovnávacího roztoku (b) a zaznamenají se chromatogramy. Nastříkne se 50 μl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamená stejným způsobem, po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Uchovává se pod dusíkem ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Po otevření se ihned spotřebuje.

   účinné od 1. 6. 2002Venenum.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 9β,10α-cholesta-5,7-dien-3β,25-diol,
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. cholesta-5,7-dien-3β,25-diol,
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002C. (6E)-9,10-sekocholesta-5(10),6,8-trien-3β,25-diol,
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002D. (5E,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-3β,25-diol.
   2. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200241. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Calcii glucoheptonas zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002Calcii glucoheptonas

   účinné od 1. 6. 2002Kalciumglukoheptonat

   účinné od 1. 6. 2002 a epimer na C*

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat

   C14H26CaO16

   Mr 490,43

   CAS 17140-60-2

   účinné od 1. 6. 2002Je to kalcium-di(2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoat)¹), který je směsí různých poměrů kalcium-di(D-glycero-D-gulo-heptonatu)²) a kalcium-di(D-glycero-D-ido-heptonatu)³). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C₁₄H₂₆CaO₁₆.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo velmi slabě žlutý amorfní hygroskopiský prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v acetonu a v lihu 96%.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R1.

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 20 mg se rozpustí v 1 ml vody R.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 20 mg kalciumglukoheptonatu CRL se rozpustí v 1 ml vody R.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 10 mg kalciumglukonatu CRL se rozpustí v 0,5 ml zkoušeného roztoku a zředí se vodou R na 1 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese odděleně do proužků 20 mm x 2 mm po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se čerstvě připravenou směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R, acetonu R a 1-butanolu R (20 + 20 + 30 + 30) v komoře sycené 10 min po dráze 12 cm. Potom se vrstva usuší na vzduchu a postříká manganistanem draselným 0,02 mol/l RS. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

   1. účinné od 1. 6. 2002B. 0,2 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (b) na vápník (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₆ (2.2.2, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 8,0; měří se roztok S.

   účinné od 1. 6. 2002Redukující cukry. 1,0 g se rozpustí mírným zahřátím v 5 ml vody R, ochladí se, přidá se 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Směs se během 4 min uvede do varu a vaří se 3 min. Rychle se ochladí, přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4 % (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého protřepávání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94). Po rozpuštění sraženiny se nadbytek jodu titruje thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS přidaného před koncem titrace jako indikátor. Při titraci se spotřebuje nejméně 12,6 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (1 %, vyjádřeno jako glukosa).

   účinné od 1. 6. 2002Kyanidy. 5,0 g se v destilační baňce rozpustí v 50 ml vody R, přidají se 2,0 g kyseliny vinné R, baňka se připojí k destilačnímu přístroji (2.2.11), jehož nástavec na konci chladiče má vertikální trubici dostatečně dlouhou, aby zasahovala 1 cm nad dno 50ml zkumavky, do které se jímá destilát. Do zkumavky se přenese 10 ml vody R a 2 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS. Předestiluje se 25 ml a zředí se vodou R na 50 ml. K 25 ml tohoto roztoku se přidá 25 mg síranu železnatého R a krátce se povaří. Po ochlazení asi na 70 °C se přidá 10 ml kyseliny chlorovodíkové RS, po 30 min se roztok zfiltruje a filtr se promyje. Na filtru lze pozorovat žlutou skvrnu, ne však modrou nebo zelenou.

   účinné od 1. 6. 2002Chloridy (2.4.4). K 5 ml roztoku S se přidá 10 ml vody R. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Sírany (2.4.13). 15 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na sírany (100 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Železo (2.4.9). 2,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (40 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí v 10 ml tlumivého roztoku o pH 3,5 a zředí se vodou R na 20 ml. 12 ml takto připraveného roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   účinné od 1. 6. 2002Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 167 m.j. endotoxinu v gramu.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 20020,800 g se rozpustí ve směsi 150 ml vody R a 2 ml kyseliny chlorovodíkové 3 mol/l RS. Za stálého míchání se přidá 12,5 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS, 15 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 0,3 g modři hydroxynaftolové sodné soli R a titruje se edetanem disodným 0,1 mol/l VS do změny fialového zbarvení na čistě modré.

   účinné od 1. 6. 20021 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 49,04 mg C₁₄H₂₆CaO₁₆.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné:

   1. účinné od 1. 6. 2002- zda je látka sterilní,
   2. účinné od 1. 6. 2002- zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.
   3. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200242. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Calcii phosphas zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002Calcii phosphas

   účinné od 1. 6. 2002Fosforečnan vápenatý

   účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Tricalcii phosphas

   účinné od 1. 6. 2002CAS 7758-87-4

   účinné od 1. 6. 2002Je to směs obsahující fosforečnany vápenaté. Obsahuje 35,0 % až 40,0 % Ca (A_r 40,08).

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě. Rozpouští se ve zředěné kyselině chlorovodíkové a ve zředěné kyselině dusičné.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. 0,1 g se rozpustí v 5 ml roztoku kyseliny dusičné R 25 % (V/V). Roztok vyhovuje zkoušce (b) na fosforečnany (2.3.1).
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Vyhovuje zkoušce (b) na vápník (2.3.1). Před přidáním roztoku hexakyanoželeznatanu draselného RS se zfiltruje.
   3. účinné od 1. 6. 2002C. Rozmezí pro stanovení obsahu je zároveň zkouškou totožnosti.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Není-li roztok čirý, zfiltruje se. Pak se přidává po kapkách amoniak zředěný RS1, dokud vzniká sraženina. Sraženina se rozpustí přidáním kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se vodou destilovanou R na 50 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Chloridy (2.4.4). 0,22 g se rozpustí ve směsi 1 ml kyseliny dusičné R a 10 ml vody R a zředí se vodou R na 100 ml. 15 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,15 %).

   účinné od 1. 6. 2002Fluoridy. Nejvýše 75 μg/g; stanoví se potenciometricky za použití fluorido-selektivní indikační elektrody a argentchloridové srovnávací elektrody (2.2.36, Metoda 1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. V 50ml odměrné baňce se rozpustí 0,250 g v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS, přidá se 5,0 ml základního roztoku fluoridů (1 μg F/ml) a zředí se kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 50,0 ml. K 20,0 ml tohoto roztoku se přidá 20,0 ml tlumivého roztoku k úpravě celkové iontové síly a 3 ml roztoku octanu sodného bezvodého R (82 g/l), upraví se hodnota pH na 5,2 amoniakem 17,5% RS a zředí se vodou destilovanou R na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztoky. K 5,0 ml, 2,0 ml, 1,0 ml, 0,5 ml a 0,25 ml základního roztoku fluoridů (10 μg F/ml) se přidá po 20,0 ml tlumivého roztoku k úpravě celkové iontové síly a zředí se vodou destilovanou R na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Měří se 20,0 ml každého roztoku. Koncentrace fluoridů se vypočítá z kalibrační křivky; v úvahu je nutno brát přidání fluoridu k roztoku zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Sírany (2.4.13). 1 ml roztoku S se zředí vodou destilovanou R na 25 ml. 15 ml roztoku vyhovuje limitní zkoušce na sírany (0,5 %).

   účinné od 1. 6. 2002Arsen (2.4.2). 5 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (4 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Železo (2.4.9). 0,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (400 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 13 ml roztoku S se zředí vodou R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (30 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

   účinné od 1. 6. 2002Látky nerozpustné v kyselině. 5,0 g se rozpustí ve směsi 10 ml kyseliny chlorovodíkové R a 30 ml vody R. Zfiltruje se, zbytek se promyje vodou R a suší se do konstantní hmotnosti při 100 °C až 105 °C. Zbytek váží nejvýše 10 mg (0,2 %).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta žíháním. Nejvýše 8,0 %; 1,000 g se žíhá 30 min při 800 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 20020,200 g se rozpustí ve směsi 1 ml kyseliny chlorovodíkové RS a 5 ml vody R. Přidá se 25,0 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS a zředí se vodou R na 200 ml; pH se upraví amoniakem 26% R na hodnotu asi 10. Přidá se 10 ml tlumivého roztoku s chloridem amonným o pH 10,0 a několik miligramů černi eriochromové T s chloridem sodným R. Nadbytek edetanu disodného se titruje síranem zinečnatým 0,1 mol/l VS do změny modrého zbarvení na fialové.

   účinné od 1. 6. 20021 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 4,008 mg Ca.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002V dobře uzavřených obalech.

   1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200243. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Calcitoninum salmonis a Calcitriolum znějí:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Calcitoninum salmonis

   účinné od 1. 6. 2002Lososí kalcitonin

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Calcii phosphas Fosforečnan vápenatý Synonymum. Tricalcii phosphas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Lososí kalcitonin

   C145H240N44O48S2

   Mr 3431,88

   CAS 47931-85-1

   účinné od 1. 6. 2002Je to syntetický polypeptid, jehož struktura odpovídá lososímu kalcitoninu I. Snižuje koncentraci vápníku v plazmě savců tím, že snižuje vyplavování vápníku z kostí. Získává se chemickou syntézou a je dostupný jako acetat. Počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku, obsahuje 90,0 % až 105,0 % peptidu C₁₄₅H₂₄₀N₄₄O₄₈S₂. Dohodou bylo stanoveno, že pro účely označování přípravků obsahujících lososí kalcitonin, 1 miligram lososího kalcitoninu (C₁₄₅H₂₄₀N₄₄O₄₈S₂) odpovídá 6 000 m.j. biologické účinnosti.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý prášek. Je snadno rozpustný ve vodě.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R1.

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 4 mg se rozpustí ve 2 ml směsi objemových dílů kyseliny octové R a vody R (2 + 98). Připraví se bezprostředně před použitím.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. Obsah lahvičky lososího kalcitoninu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů kyseliny octové R a vody R (2 + 98) tak, aby se získala koncentrace 2,0 mg/ml. Připraví se bezprostředně před použitím.

      účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese po 1 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, pyridinu R, vody R a 1-butanolu R (6 + 20 + 24 + 30) po dráze 15 cm. Vrstva se 1 h suší na vzduchu, potom se 10 min zahřívá při 110 °C a ještě horká vrstva se postříká čerstvě připraveným chlornanem sodným RS zředěným před použitím vodou R na koncentraci obsahující v litru 5 g aktivního chloru. Vrstva se suší v proudu studeného vzduchu tak dlouho, až na postříkané části vrstvy pod startem po nanesení kapky škrobu s jodidem draselným RS vzniká nejvýše velmi slabě modré zbarvení; další sušení v proudu vzduchu se zastaví. Potom se vrstva postříká škrobem s jodidem draselným RS do zřetelného objevení skvrn. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

   1. účinné od 1. 6. 2002B. Hodnotí se chromatogramy získané ze zkoušky Stanovení obsahu. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčnímu času hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Kyselina octová (2.5.34). 4,0 % až 15,0 %.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (5 + 95) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Aminokyseliny. Stanoví se pomocí analyzátoru aminokyselin. Přístroj se kalibruje pomocí směsi obsahující ekvimolární množství amoniaku, glycinu a následujících L-aminokyselin:

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Calcii phosphas Fosforečnan vápenatý Synonymum. Tricalcii phosphas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Lososí kalcitonin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   lysin	histidin	arginin
   serin	methionin	kyselina glutamová
   isoleucin	prolin	leucin
   kyseliny asparagová	alanin	tyrosin
   threonin valin	fenylalanin

   1. účinné od 1. 6. 2002společně s polovinou ekvimolárního množství L-cystinu. K validaci metody se použije vhodný vnitřní standard, např. norleucin R.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 1,0 mg se smíchá v pečlivě vymyté silnostěnné zkumavce délky 100 mm a vnitřního průměru 6 mm. Přidá se vhodné množství roztoku kyseliny chlorovodíkové R 50 % (V/V). Zkumavka se ponoří do chladicí směsi při -5 °C a evakuuje na tlak nižší než 133 Pa. Potom se těsně uzavře a zahřívá 16 h při 110 °C až 115 °C. Po ochlazení se zkumavka otevře a její obsah se přenese do 10ml baňky za použití pětkrát 0,2 ml vody R a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R; zbytek se převede do vody R a odpaří se do sucha za sníženého tlaku nad hydroxidem draselným R; postup se opakuje ještě jednou. Zbytek se převede do tlumivého roztoku vhodného pro analyzátor aminokyselin a zředí se na vhodný objem stejným tlumivým roztokem. Přesně změřený vhodný objem zkoušeného roztoku se vpraví do analyzátoru aminokyselin.

   účinné od 1. 6. 2002Obsah každé aminokyseliny se vyjádří v molech. Relativní podíl jednotlivých aminokyselin se vypočte za předpokladu, že dvacetina molárního množství kyseliny asparagové, kyseliny glutamové, prolinu, glycinu, valinu, leucinu, histidinu, argininu a lysinu se rovná jedné. Relativní obsah jednotlivých aminokyselin je v rozmezí: kyselina asparagová 1,8 až 2,2; kyselina glutamová 2,7 až 3,3; prolin 1,7 až 2,3; glycin 2,7 až 3,3; valin 0,9 až 1,1; leucin 4,5 až 5,3; histidin 0,9 až 1,1; arginin 0,9 až 1,1; lysin 1,8 až 2,2; serin 3,2 až 4,2; threonin 4,2 až 5,2; tyrosin 0,7 až 1,1; polovina množství cystinu 1,4 až 2,1.

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné peptidy. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným v odstavci Stanovení obsahu.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Na získaném chromatogramu plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než 3,0 % celkové plochy píků. Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 5,0 % celkové plochy píků. Nepřihlíží se k píku rozpouštědla a k pikům s plochou menší než 0,1 % plochy hlavního píku.

   účinné od 1. 6. 2002Voda, mikrostanovení (2.5.32). Nejvýše 10,0 %.

   účinné od 1. 6. 2002Kyselina octová a voda. Nejvýše 20 %. Vypočítá se z hodnot získaných ve zkouškách Kyselina octová a Voda.

   účinné od 1. 6. 2002Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

   účinné od 1. 6. 2002Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňující bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 1000 m.j. endotoxinu v miligramu lososího kalcitoninu.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Zkoušená látka se rozpustí v mobilní fázi A tak, aby se získala koncentrace 1,0 mg/ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. Obsah lahvičky lososího kalcitoninu CRL se rozpustí v mobilní fázi A tak, aby se získala koncentrace 1,0 mg/ml.

   účinné od 1. 6. 2002Roztok pro rozlišení. Obsah lahvičky N-acetyl-cys¹kalcitoninu CRL se rozpustí ve 400 μl mobilní fáze A a přidá se 100 μl zkoušeného roztoku.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min:
   3. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze A: 3,26 g tetramethylamoniumhydroxidu R se rozpustí v 900 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 a smíchá se se 100 ml acetonitrilu pro chromatografii R, zfiltruje se a odplyní,
   4. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze B: 1,45 g tetramethylamoniumhydroxidu R se rozpustí ve 400 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 a promíchá se s 600 ml acetonitrilu pro chromatografii R, zfiltruje se a odplyní,
      účinné od 1. 6. 2002

      † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Calcii phosphas Fosforečnan vápenatý Synonymum. Tricalcii phosphas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Lososí kalcitonin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu

      Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
      0 - 30	72 → 48	28 → 52	lineární gradient
      30 - 32	48 → 72	52 → 28	návrat k počátečním podmínkám
      32 - 55	72	28	ustalování

   1. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Teplota kolony se udržuje na 65 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Kolona se ustaluje směsí objemových dílů mobilní fáze A a mobilní fáze B (28 + 72).

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl roztoku pro rozlišení. Pokud je chromatogram zaznamenán za předepsaných podmínek, relativní retenční čas píku N-acetyl-cys¹kalcitoninu vztažený k hlavnímu píku je asi 1,15. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími kalcitoninu a N-acetyl-cys¹kalcitoninu je nejméně 5,0 a faktor symetrie pro pík N-acetyl-cys¹kalcitoninu není větší než 2,5. Je-li třeba, upraví se počáteční poměr mobilní fáze A : B.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku.

   účinné od 1. 6. 2002Obsah lososího kalcitoninu se vypočítá z plochy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku a z deklarovaného obsahu (C₁₄₅H₂₄₀N₄₄O₄₈S₂) v lososím kalcitoninu CRL. Provede se tangenciální integrace ploch píků.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   účinné od 1. 6. 2002Označování

   účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede:

   1. účinné od 1. 6. 2002- obsah peptidu kalcitoninu (C₁₄₅H₂₄₀N₄₄O₄₈S₂),
   2. účinné od 1. 6. 2002- kde je to vhodné, zda je látka sterilní,
   3. účinné od 1. 6. 2002- kde je to vhodné, zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.

   účinné od 1. 6. 2002†† Calcitriolum

   účinné od 1. 6. 2002Kalcitriol

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Calcii phosphas Fosforečnan vápenatý Synonymum. Tricalcii phosphas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Lososí kalcitonin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcitriolum Kalcitriol

   C27H44O3

   Mr 416,64

   CAS 32222-06-3

   účinné od 1. 6. 2002Je to (5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,25-triol. Obsahuje 97,0 % až 103,0 % sloučeniny C₂₇H₄₄O₃.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílé nebo téměř bílé krystaly. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, dobře rozpustný v mastných olejích. Je citlivý na vzduch, teplo a světlo.

   účinné od 1. 6. 2002V roztoku dochází k reverzibilní izomerizaci na pre-kalcitriol v závislosti na teplotě a času. Aktivita je dána oběma sloučeninám.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. kalcitriolu.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku retenčním časem a velikostí odpovídá s hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29), popsaná ve zkoušce Stanovení obsahu. Z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku se metodou normalizace vypočítá procentuální obsah příbuzných látek, kromě prekalcitriolu, které jsou eluovány po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času kalcitriolu. Obsah jednotlivých příbuzných látek je nejvýše 0,5 % a součet všech příbuzných látek je nejvýše 1,0 %; nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího rozoku (b) (0,1 %).

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Provede se co nejrychleji, za ochrany před aktinickým světlem a vzduchem.

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 1,000 mg se rozpustí bez zahřátí v 10,0 ml mobilní fáze.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 1,000 mg kalcitriolu CRL se rozpustí bez zahřátí v 10,0 ml mobilní fáze.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 2 ml porovnávacího roztoku (a) se 30 min udržují při 80 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 6. 2002- kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R1 (5 μm),
   2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku trometamolu R (1,0 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 7,0 až 7,5 a acetonitrilu R (450 + 550); průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
   3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 230 nm,
   4. účinné od 1. 6. 2002- injektorové smyčky.

   účinné od 1. 6. 2002Teplota kolony se udržuje při 40 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (c) a šestkrát po 50 μl porovnávacího roztoku (a). Pokud jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, je relativní retenční čas pre-kalcitriolu, vztaženo ke kalcitriolu, asi 0,9. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je počet teoretických pater počítaných pro pík kalcitriolu nejméně 10 000, relativní směrodatná odchylka plochy tohoto píku je nejvýše 1 % a rozlišení mezi pikem kalcitriolu a pikem pre-kalcitriolu je nejméně 3,5.

   účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (b) a 50 μl zkoušeného roztoku a zaznamená se chromatogram po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času kalcitriolu.

   účinné od 1. 6. 2002Vypočítá se obsah kalcitriolu v procentech.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, pod dusíkem, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Obsah otevřeného obalu se ihned spotřebuje.

   účinné od 1. 6. 2002Venenum.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. (5E,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,25-triol(trans-kalcitriol),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. (5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1β,3β,25-triol (1β-kalcitriol),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002C. (6aR,7R,9aR)-11-[(3S,5R)-3,5-dihydroxy-2-methylcyklohex-1-enyl]-7-[(1R)-5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl]-2-fenyl-6a-methyl-5,6,6a,7.8,9,9a.11-oktahydro-1H,4aH-cyklopenta[f]-[1,2,4]triazolo[1,2-a]cinnolin-1,3( 2H)-dion(triazolinový adukt pre-kalcitriolu)
   2. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200244. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Carbamazepinum zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002† Carbamazepinum

   účinné od 1. 6. 2002Karbamazepin

   účinné od 1. 6. 2002

   účinné od 1. 6. 2002

   † Benzathini benzylpenicillinum Benzathin-benzylpenicilin Synonyma. Benzylpenicillinum benzathinum, Benzylpenicillinum benzathinicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum kalicum Draselná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G kalicum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty † Benzylpenicillinum natricum Sodná sůl benzylpenicilinu Synonymum. Penicillinum G natricum Výroba Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Bismuthi subgallas Zásaditý gallan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Bismuthi subnitras ponderosus Těžký zásaditý dusičnan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Bismuthi subsalicylas Zásaditý salicylan bismutitý Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Bromocriptini mesilas Bromokriptiniummesilat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Buserelinum Buserelin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcifediolum monohydricum Monohydrát kalcifediolu Synonymum. Calcifediolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Calcii glucoheptonas Kalciumglukoheptonat Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Calcii phosphas Fosforečnan vápenatý Synonymum. Tricalcii phosphas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Calcitoninum salmonis Lososí kalcitonin Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování †† Calcitriolum Kalcitriol Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Carbamazepinum Karbamazepin

   C15H12N2O

   Mr 236,27

   CAS 298-46-4

   účinné od 1. 6. 2002Je to 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C₁₅H₁₂N₂O.

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Vzhled. Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek.

   účinné od 1. 6. 2002Rozpustnost. Velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v acetonu a v lihu 96%.

   účinné od 1. 6. 2002Vykazuje polymorfismus; přijatelná krystalická forma odpovídá karbamazepinu CRL.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Teplota tání (2.2.14). 189 °C až 193 °C.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

      účinné od 1. 6. 2002Porovnání s karbamazepinem CRL.

      účinné od 1. 6. 2002Příprava. Měří se látky bez předchozí úpravy ve formě tablet.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Kysele nebo zásaditě reagující látky. 1,0 g se třepe 15 min s 20ml vody prosté oxidu uhličitého R a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se přidá 0,05 ml fenolftaleinu RS1 a 0,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je červený. Přidá se 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,15 ml červeně methylové RS; roztok je červený.

   účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (a). 0,150 g se za použití ultrazvuku rozpustí v methanolu R2 a zředí se stejným rozpouštědlem na 50,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 20,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (b). 10,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů vody R a methanolu R2 na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 7,5 mg karbamazepinu CRL, 7,5 mg karbamazepinu nečistoty A CRL a 7,5 mg iminodibenzylu R (nečistota E) se rozpustí v methanolu R2 a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů vody R a methanolu R2 na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 0,150 g karbamazepinu CRL se rozpustí v methanolu R2 a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů vody R a methanolu R2 na 50,0 ml.

   účinné od 1. 6. 2002Kolona:

   1. účinné od 1. 6. 2002- rozměry: délka (l) 0,25 m, vnitřní průměr (d) 4,6 mm;
   2. účinné od 1. 6. 2002- stacionární fáze: silikagel nitrilovaný pro chromatografi R1 (10 μm);
   3. účinné od 1. 6. 2002- teplota: 40 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Mobilní fáze. Připraví se směs objemových dílů tetrahydrofuranu R, methanolu R2 a vody R (3 + 12 + 85). K 1000 ml tohoto roztoku se přidá 0,2 ml kyseliny mravenční bezvodé R a 0,5 ml triethylaminu R.

   účinné od 1. 6. 2002Průtoková rychlost. 2,0 ml/min.

   účinné od 1. 6. 2002Detekce. Spektrofotometr, 230 nm.

   účinné od 1. 6. 2002Nástřik. Po 20 μl zkoušeného roztoku (a) a porovnávacího roztoku (a).

   účinné od 1. 6. 2002Doba záznamu. Šestinásobek retenčního času karbamazepinu, který je asi 10 min.

   účinné od 1. 6. 2002Relativní retenční časy vztažené na karbamazepin:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nečistota B: asi 0,7;
   2. účinné od 1. 6. 2002- nečistota A: asi 0,9;
   3. účinné od 1. 6. 2002- nečistota C: asi 1,6;
   4. účinné od 1. 6. 2002- nečistota D: asi 3,5;
   5. účinné od 1. 6. 2002- nečistota E: asi 5,1.

   účinné od 1. 6. 2002Test způsobilosti systému:

   1. účinné od 1. 6. 2002- rozlišení: nejméně 1,7 mezi pikem karbamazepinu a pikem nečistoty A na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

   účinné od 1. 6. 2002Limity:

   1. účinné od 1. 6. 2002- nečistota A: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
   2. účinné od 1. 6. 2002- nečistota E: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
   3. účinné od 1. 6. 2002- jakákoliv další nečistota: nejvýše plocha píku karbamazepinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
   4. účinné od 1. 6. 2002- celkový obsah všech nečistot: nejvýše 5násobek plochy píku karbamazepinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %);
   5. účinné od 1. 6. 2002- zanedbatelnost píků: 0,5násobek plochy píku karbamazepinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,05 %).

   účinné od 1. 6. 2002Chloridy (2.4.4). Nejvýše 140 μg/g; 0,715 g se suspenduje ve 20 ml vody R a vaří se 10 min. Ochladí se, zředí se vodou R na 20 ml a zfiltruje se přes membránový filtr (jmenovitá velikost pórů: 0,8 μm). 10 ml filtrátu se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy.

   účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). Nejvýše 20 μg/g; 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy. Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Příbuzné látky.

   účinné od 1. 6. 2002Nástřik. Po 20 μl zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (b).

   účinné od 1. 6. 2002Test způsobilosti systému:

   1. účinné od 1. 6. 2002- opakovatelnost: hodnotí se porovnávací roztok (b).

   účinné od 1. 6. 2002Vypočítá se obsah karbamazepinu v procentech, počítáno na vysušenou látku.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech.

   účinné od 1. 6. 2002Separandum.

   účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002A. R = CO-NH₂: 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamid (10,11-dihydrokarbamazepin),
      1. účinné od 1. 6. 2002E. R = H: 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (iminodibenzyl),
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002B. 9-methylakridin,
      účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002C. R = CO-NH-CO-NH₂: (5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylkarbonyl)močovina
      1. účinné od 1. 6. 2002(N-karbamoyl-karbamazepin)¹),

   1. účinné od 1. 6. 2002D. R = H: 5H-dibenzo[b,f]azepin.
   2. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200245. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Carboxymethylamylum natricum B doplňuje článek Carboxymethylamylum natricum C, který zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002Carboxymethylamylum natricum C

   účinné od 1. 6. 2002Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ C)

   účinné od 1. 6. 2002Je to sodná sůl síťovaného, fyzikální dehydratací částečně O-karboxymethylovaného¹) škrobu. Počítáno na látku promytou lihem 80% (V/V) a vysušenou, obsahuje 2,8 % až 5,0 % Na (A_r 22,99).

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý jemný sypký prášek, velmi hygroskopický. Je dobře rozpustná ve vodě, prakticky nerozpustná v dichlormethanu. S vodou tvoří průsvitný gel.

   účinné od 1. 6. 2002Pozoruje se pod mikroskopem. Obsahuje zrna nepravidelného tvaru, vejčitá nebo hruškovitá o průměru 30 μm až 100 μm nebo okrouhlá o průměru 10 μm až 35 μm. Občas jsou shloučena do skupin po dvou až čtyřech. Zrna mají nepravidelnou mimostředovou trhlinu a zřetelné soustředěné vrstvení. Mezi příčnými Nikolovými hranoly (v polarizovaném světle) se středová trhlina jeví jako černý kříž. Na povrchu zrn jsou patrné malé krystaly. Zrna ve vodě silně bobtnají.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. Zkouška Hodnota pH, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. 4,0 g se třepou bez zahřátí s 20 ml vody prosté oxidu uhličitého R; vznikne gel. Přidá se 100 ml vody prosté oxidu uhličitého R a protřepe se; gel zůstane (na rozdíl od typů A a B). Gel se použije ke zkouškám Vzhled a Hodnota pH.
   3. účinné od 1. 6. 2002C. K 5 ml gelu získaného ve Zkoušce totožnosti B se přidá 0,05 ml jodu RS1; vznikne tmavě modré zbarvení.
   4. účinné od 1. 6. 2002D. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 6. 2002Roztok S. K 2,5 g v křemenném nebo platinovém kelímku se přidají 2 ml roztoku kyseliny sírové R (500 g/l), směs se zahřívá na vodní lázni, potom opatrně nad volným plamenem tak, aby se teplota postupně zvyšovala a pak se spaluje v muflové peci při (600 ±25) °C do vymizení všech černých částic. Po ochlazení se přidá několik kapek kyseliny sírové R a znovu se zahřívá a spaluje. Po ochlazení se přidá několik kapek uhličitanu amonného RS, odpaří se do sucha a opatrně se spálí. Ochladí se a zbytek se rozpustí v 50 ml vody R.

   účinné od 1. 6. 2002Vzhled gelu. Gel, získaný ve Zkoušce totožnosti B, je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,5; měří se gel získaný ve Zkoušce totožnosti B.

   účinné od 1. 6. 2002Glykolan sodný. Zkouška se provádí za chránění před světlem.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. K 0,20 g v kádince se přidá 5 ml kyseliny octové R a 5 ml vody R. Míchá se do úplného rozpuštění (asi 10 min), přidá se 50 ml acetonu R a 1 g chloridu sodného R. Zfiltruje se přes řídký filtrační papír impregnovaný acetonem R. Kádinka a filtr se promyjí acetonem R, promývací tekutina se spojí s filtrátem a zředí acetonem R na 100,0 ml. Roztok se bez třepání nechá stát 24 h. Použije se čirá supernatantní tekutina.

   účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 0,310 g kyseliny glykolové R předem vysušené ve vakuu nad oxidem fosforečným R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml. K 5,0 ml tohoto roztoku se přidá 5 ml kyseliny octové R a nechá se stát asi 30 min. Pak se přidá 50 ml acetonu R, 1 g chloridu sodného R a zředí se acetonem R na 100,0 ml.

   účinné od 1. 6. 20022,0 ml zkoušeného roztoku se zahřívá 20 min na vodní lázni. Ochladí se na pokojovou teplotu, přidá 20,0 ml 2,7-di-hydroxynaftalenu RS, protřepe se a zahřívá 20 min na vodní lázni. Pak se ochladí pod tekoucí vodou, převede se do odměrné baňky a zředí se kyselinou sírovou R na 25,0 ml. Baňka se stále chladí pod tekoucí vodou a do 10 min se měří absorbance při 540 nm (2.2.25) za použití vody R jako kontrolní tekutiny. Absorbance tohoto roztoku není větší než absorbance roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití 2,0 ml porovnávacího roztoku (2,0 %).

   účinné od 1. 6. 2002Chlorid sodný. Nejvýše 1 %; 1,00 g se 10 min třepe s 20 ml lihu R 80 % (V/V) a zfiltruje se. Vytřepávání se opakuje čtyřikrát. Zbytek se vysuší do konstantní hmotnosti při 100 °C a uchová se pro Stanovení obsahu. Filtráty se spojí, odpaří se do sucha, zbytek se převede do vody R a zředí se jí na 25,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 30 ml vody R a 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a titruje se dusičnanem stříbrným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) za použití stříbrné indikační elektrody.

   účinné od 1. 6. 20021 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 5,844 mg NaCl.

   účinné od 1. 6. 2002Železo (2.4.9). 10 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce na železo (20 μg/g).

   účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

   účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 7,0%; 1,000 g se suší 4 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

   účinné od 1. 6. 2002Mikrobiální znečištění. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).

   účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

   účinné od 1. 6. 2002K 0,500 g suchého rozdrceného zbytku získaného ve zkoušce Chlorid sodný se přidá 80 ml kyseliny octové bezvodé R a 2 h se zahřívá pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se titruje kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.

   účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 2,299 mg Na.

   účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

   účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem.

   1. účinné od 1. 6. 2002“

1. účinné od 1. 6. 200246. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Carmellosum natricum zní:
   účinné od 1. 6. 2002

   1. účinné od 1. 6. 2002„

   účinné od 1. 6. 2002Carmellosum natricum

   účinné od 1. 6. 2002Sodná sůl karmelosy

   účinné od 1. 6. 2002Synonyma. Carboxymethylcellulosum natricum, Carboxymethylcellulosum solubile, sodná sůl karboxymethylcelulosy

   účinné od 1. 6. 2002CAS 9004-32-4

   účinné od 1. 6. 2002Je to sodná sůl částečně O-karboxymethylované celulosy¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 6,5 % až 10,8 % Na (A_r 22,99).

   účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

   účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý zrnitý prášek, po vysušení hygroskopický. Je prakticky nerozpustná v acetonu, v ethanolu, v etheru a v toluenu. Snadno se disperguje ve vodě za vzniku koloidních roztoků.

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

   1. účinné od 1. 6. 2002A. K 10 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 1 ml síranu měďnatého RS; vznikne modrá sraženina podobající se bavlně.
   2. účinné od 1. 6. 2002B. 5 ml roztoku S se několik minut vaří; nevznikne žádná sraženina.
   3. účinné od 1. 6. 2002C. Roztok připravený ze síranového popela ve zkoušce Těžké kovy, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce na sodík (2.3.1).

   účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu