Platné znění

Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění pozdějších předpisů

účinné od 1. 6. 2002
C43H74N2O14 CAS 8025-81-8

účinné od 1. 6. 2002Je to makrolidové antibiotikum produkované při růstu určitých kmenů Streptomyces ambofaciens nebo získané jiným způsobem. Hlavní složkou je (4R,5S,6S,7R,9R,10R,16R)-(11E,13E)-6-[(O-2,6-dideoxy-3-C-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)-(1→4)-(3,6-dideoxy-3-dimethylamino-β-D-glukopyranosyl)oxy]-7-formylmethyl-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-10-[(2,3,4,6-tetradeoxy-4-dimemylamino-D-erythro-hexopyranosyl)oxy]oxacyklohexadeka-11,13-dien-2-on1) (spiramycin I, Mr 843,06). Spiramycin II (4-O-acetylspiramycin I2)) a spiramycin III (4-O-propanoylspiramycin I3)) jsou též přítomny. Účinnost je nejméně 4100 m.j. v miligramu, počítáno na vysušenou látku.

účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo slabě nažloutlý slabě hygroskopický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu, v lihu 96% a v methanolu.

účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

  1. účinné od 1. 6. 2002A. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. Měří se absorbance tohoto roztoku při 220 nm až 350 nm (2.2.25). Roztok vykazuje absorpční maximum při 232 nm. Specifická absorbance v maximu je asi 340.
  2. účinné od 1. 6. 2002B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 40 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 40 mg spiramycinu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 40 mg erythromycinu A CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se horní vrstvou směsi objemových dílů 2-propanolu R, roztoku octanu amonného R (150 g/l), jehož pH bylo předem upraveno hydroxidem sodným koncentrovaným RS na hodnotu 9,6 a ethylacetatu R (4 + 8 + 9) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se anisaldehydem RS1 a 5 min se zahřívá při 110°C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Jestliže na chromatogramu zkoušeného roztoku je patrná jedna nebo dvě skvrny s hodnotami RF slabě vyššími, než má hlavní skvrna, potom tyto skvrny odpovídají polohou a zbarvením vedlejším skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a liší se od skvrn na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

  1. účinné od 1. 6. 2002C. 0,5 g se rozpustí v 10 ml kyseliny sírové 0,05 mol/l RS a přidá se 25 ml vody R. pH se upraví hydroxidem sodným 0,1 mol/l RS na hodnotu 8 a zředí se vodou R na 50 ml. K 5 ml tohoto roztoku se přidají 2 ml směsi objemových dílů vody R a kyseliny sírové R (1 + 2); vzniká hnědé zbarvení.

účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 8,5 až 10,5; měří se následující roztok: 0,5 g se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se vodou prostou oxidu uhličitého R na 100 ml.

účinné od 1. 6. 2002Specifická optická otáčivost (2.2.7). -80° až -85°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 1,00 g v kyselině octové zředěné R 10% (V/V) a zředěním stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Složení. Nejméně 80,0 % spiramycinu I, nejvýše 5,0 % spiramycinu II a nejvýše 10,0 % spiramycinu III; součet obsahů spiramycinu I, spiramycinu II a spiramycinu III je nejméně 90,0 %; vše počítáno na vysušenou látku. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Příbuzné látky.

účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka ploch píku spiramycinu I je nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se střídavě zkoušený roztok a porovnávací roztok (a). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času spiramycinu I. Vypočítá se procentuální obsah spiramycinu I, spiramycinu II a spiramycinu III.

účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví v čas potřeby.

účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (3 + 7) a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 25,0 mg spiramycinu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (3 + 7) a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 2,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (3 + 7) na 100,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (3 + 7) na 100,0 ml.

účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (d). 5 mg spiramycinu CRL se rozpustí ve 25 ml mobilní fáze, pak se 30 min zahřívá ve vodní lázni při 60 °C.

účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

  1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné sférickým silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii (5 μm), jehož specifický povrch je 350 m2/g a velikost póruje 0,01 μm,
  2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a tlumivého roztoku o pH 2,2, obsahujícího roztok chloristanu sodného R (9,3 g/l) (30 + 70); průtoková rychlost je 0,8 ml/min,
  3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 232 nm.

účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c) a 20 μl porovnávacího roztoku (d). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je nevýznamný pík s relativním retenčním časem vzhledem k spiramycinu I asi 1,1; na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je rozlišení mezi pikem nečistoty A (eluuje nejdříve) a pikem spiramycinu I (eluuje 13 min až 17 min) nejméně 6,3. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi (s rostoucí koncentrací se zkracuje retenční čas nebo se snižující koncentrací roste retenční čas).

účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času spiramycinu I. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě píků odpovídajících spiramycinu I, spiramycinu II a spiramycinu III, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,5 %; 0,50 g se 6 h suší nad oxidem fosforečným R při 80 °C a při tlaku nepřevyšujícím 670 Pa.

účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

účinné od 1. 6. 2002Stanovení účinnosti

účinné od 1. 6. 2002Provede se mikrobiologické stanovení účinnosti antibiotik (2.7.2).

účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech.

účinné od 1. 6. 2002Separandum.

účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

účinné od 1. 6. 2002Obrázek

  1. účinné od 1. 6. 2002A. R1 = OH, R2 = CH2-CHO, R3 = N(CH3)2: neospiramycin I
  2. účinné od 1. 6. 2002B. R1 = osyl, R2 = CH2-CH2-OH, R3 = N(CH3)2,
  3. účinné od 1. 6. 2002C. R1 = osyl, R2 = CH2-CH2-CHO, R3 = N(CH3)2,
  4. účinné od 1. 6. 2002D. R1 = osyl, R2 = CH2-CHO, R3 = OH,
  5. účinné od 1. 6. 2002E. R1 = osyl, R2 = CH2-CH3, R3 = N(CH3)2,
účinné od 1. 6. 2002Obrázek
  1. účinné od 1. 6. 2002F. dimer spiramycinu.

účinné od 1. 6. 2002Následující vzor chromatogramu je pouze pro informaci a není součástí požadavků článku.

účinné od 1. 6. 2002Obrázek

účinné od 1. 6. 2002Obr. 1 Vzorový chromatogram spiramycinu

  1. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002179. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Stannosi chloridum dihydricum doplňuje článek Stanozololum, který zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Stanozololum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Stanozolol

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    účinné od 1. 6. 2002
    Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Nečistoty † Stanozololum Stanozolol
    C21H32N2O Mr 328,48 CAS 10418-03-8

    účinné od 1. 6. 2002Je to 17-methyl-2´H-5α-androst-2-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C21H32N2O.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, hygroskopický. Je prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v dimethylformamidu, těžce rozpustný v lihu 96%, velmi těžce rozpustný v dichlormethanu.

    účinné od 1. 6. 2002Vykazuje polymorfismus.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) odpovídá spektru stanozololu CRL. Pokud se spektra získaná v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v co nejmenším množství dichlormethanu, odpaří se do sucha při pokojové teplotě v proudu vzduchu a se získanými zbytky se znovu zaznamenají spektra.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) polohou, zbarvením a velikostí odpovídá hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Specifická optická otáčivost (2.2.7). +34° až +40°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,10 g v chloroformu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R(1 + 9) na 200 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 5 mg stanozololu nečistoty A CRL se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 50 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 10 mg stanozololu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (10 + 90) po dráze odpovídající dvěma třetinám výšky vrstvy. Vrstva se nechá usušit na vzduchu, postříká se kyselinou sírovou v lihu RS, 15 min se zahřívá při 105 °C a pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není žádná vedlejší skvrna intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

    účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky sušením při 100 °C a tlaku nepřevyšujícím 0,7 kPa.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,250 mg se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 32,85 mg C21H32N2O.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002A. 17β-hydroxy-17-methyl-5α-androstan-3-on (mestanolon),
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002B. 17β-hydroxy-2-(hydroxymethylen)-17-methyl-5α-androstan-3-on (oxymetholon).
    2. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002180. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Sufentanili dihydrogenocitras doplňuje článek Sufentanilum, který zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002§§ Sufentanilum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Sufentanil

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    účinné od 1. 6. 2002
    Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Nečistoty † Stanozololum Stanozolol Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Sufentanilum Sufentanil
    C22H30N2O2S Mr 386,55 CAS 56030-54-7

    účinné od 1. 6. 2002Je to N-fenyl-N-{4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}propanamid1). Počítáno na vysušenou látku obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C22H30N2O2S.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96% a v methanolu.

    účinné od 1. 6. 2002Taje při asi 98 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Zkouška totožnosti

    účinné od 1. 6. 2002Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. sufentanilu.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). Pro přípravu in situ degradační sloučeniny (sufentanil nečistota E) se rozpustí 10 mg zkoušené látky v 10,0 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 4 h se zahřívá na vodní lázni pod zpětným chladičem, přidá se 10,0 ml hydroxidu sodného zředěného RS a odpaří se do sucha na vodní lázni. Po ochlazení se k odparku přidá 10 ml methanolu R a zfiltruje se.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 20,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 μm),
    2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min:
    3. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze A - roztok uhličitanu amonného R (5 g/l) ve směsi objemových dílů tetrahydrofuranu R a vody R (10 + 90),
    4. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze B - acetonitril R,
    5. účinné od 1. 6. 2002- gradientového programu za použití následujících podmínek:
    účinné od 1. 6. 2002
    Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Nečistoty † Stanozololum Stanozolol Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Sufentanilum Sufentanil Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu
    Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)Poznámky
    0 - 1590 → 4010 → 60lineární gradient
    15 - 204060izokraticky
    20 - 2140 → 9060 → 10návrat na původní podmínky
    21 - 259010nové ustavení rovnováhy
    1. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

    účinné od 1. 6. 2002Kolona se promývá do ustavení rovnováhy nejméně 30 min acetonitrilem R a pak nejméně 5 min mobilní fází o počátečním složení.

    účinné od 1. 6. 2002Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) při nástřiku 10 μl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

    účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: nečistoty E asi 12 min a sufentanilu asi 13 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími sufentanilu a nečistoty E je nejméně 4,0. Pokud je to nutné, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi nebo časový program lineárního gradientu.

    účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl methanolu R jako kontrolní roztok, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům získaným na chromatogramu kontrolního roztoku a k píkům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

    účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší ve vakuové sušárně 2 h při 60 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,300 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru.

    účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 38,66 mg C22H30N2O2S.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Omamná látka.

    účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

    účinné od 1. 6. 2002Kvalifikované nečistoty: D, F, H.

    účinné od 1. 6. 2002Jiné detegovatelné nečistoty: A, B, C, E, G, I.

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002A. N-fenyl-N-[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]propanamid2),
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002B. cis-4-(N-fenylpropanoylamino)-4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-1-oxid3),
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002C. {4-(fenylamino)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}methanol,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002D. N-fenyl-N-{4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}acetamid4),
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002E. N-fenyl-{4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}amin,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002F. N-fenyl-N-{4-(methoxymethyl)-1-[2-(3-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}propanamid5),
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002G. {4-(N-fenylpropanoylamino)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl-propanoat6),
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002H. N-fenyl-N-{4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}butanamid7),
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002I. trans-4-(N-fenylpropanoylamino)-4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-1-oxid8).
    2. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002181. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Sulfamethoxypyridazinum doplňuje článek Sulfanilamidum, který zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Sulfanilamidum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Sulfanilamid

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to 4-aminobenzensulfonamid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C6H8N2O2S.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílé nebo nažloutle bílé krystaly nebo jemný prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v dichlormethanu. Rozpouští se v roztocích alkalických hydroxidů a ve zředěných minerálních kyselinách.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    účinné od 1. 6. 2002Základní zkouška: B.

    účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Teplota tání (2.2.14). 164,5 °C až 166,0 °C.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety sulfanilamidu CRL.
    3. účinné od 1. 6. 2002C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
    4. účinné od 1. 6. 2002D. Asi 5 mg se rozpustí v 10 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS. 1 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10 ml. Roztok bez dalšího okyselení vyhovuje zkoušce na primární aromatické aminy (2.3.1).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Roztok S. Ke 2,5 g se přidá 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R. Zahřívá se asi 5 min při asi 70 °C, potom se asi 15 min chladí v ledové lázni a zfiltruje se.

    účinné od 1. 6. 2002Kysele reagující látky. K 20 ml roztoku S se přidá 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (a). 20 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku 26% R a methanolu R (2 + 48) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (b). 0,10 g se rozpustí v 0,5 ml amoniaku 26% R a zředí se methanolem R na 5 ml. Není-li roztok úplně čirý, mírně se zahřívá do úplného rozpuštění.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 20 mg se sulfanilamidu CRL se rozpustí ve 3 ml směsi objemových dílů amoniaku 26% R a methanolu R (2 + 48) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 1,25 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů amoniaku 26% R a methanolu R(2 + 48) na 50 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 20 mg zkoušené látky a 20 mg sulfamerazinu CRL se rozpustí ve 3 ml směsi objemových dílů amoniaku 26% R a methanolu R (2 + 48) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 17,5% R, vody R, nitromethanu R a dioxanu R (3 + 5 + 40 + 50) po dráze odpovídající dvěma třetinám výšky desky. Vrstva se usuší při 100 °C až 105 °C a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.

    účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

    účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 2002Provede se zkouška Dusík v primárních aromatických aminech (2.5.8) za použití 0,140 g a za elektrometrické indikace bodu ekvivalence.

    účinné od 1. 6. 20021 ml dusitanu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 17,22 mg C6H8N2O2S.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    1. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002182. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Sulpiridum doplňuje článek Sumatriptani hydrogenosuccinas, který zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Sumatriptani hydrogenosuccinas Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Sumatriptaniumhydrogensukcinat

    účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Sumatriptani succinas

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to N,N-dimemyl-2-{5-[[(methylamino)sulfonyl]methyl]-1H-indol-3-yl}ethylamonium-hydrogen-butandioat1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 97,5 % až 102,0 % sloučeniny C18H27N3O6S.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu a prakticky nerozpustný v dichlormethanu.

    účinné od 1. 6. 2002Zkouška totožnosti

    účinné od 1. 6. 2002Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety sumatriptaniumhydrogen-sukcinatu CRL.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S měřená při 440 nm není větší než 0,10.

    účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 5,3; 2,5 ml roztoku S se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 30,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 2 mg sumatriptanu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi, přidá se 1 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 3 mg sumatriptanu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 1 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

      1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm),
      2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku octanu amonného R (771 g/l) a methanolu R (10 + 90); průtoková rychlost je 2,0 ml/min,
      3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 282 nm.

      účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 20 % celé stupnice zapisovače.

      účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Výsledný chromatogram odpovídá chromatogramu dodanému pro sumatriptan pro test způsobilosti CRL.

      účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu je rozlišení mezi píky sumatriptanu (retenční čas je asi 3 min) a nečistoty A (relativní retenční čas je asi 2,5) nejméně 1,5.

      účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího nečistotě A větší než šestinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,6 %); plocha píku odpovídajícího nečistotě H (relativní retenční čas je asi 3,5) není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); plocha žádného dalšího píku, kromě hlavního píku a píků odpovídajících nečistotám A a H, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %). Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než devítinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,9 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

    1. účinné od 1. 6. 2002B. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem, který je popsán v odstavci Stanovení obsahu.

      účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 30,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 2 mg sumatriptanu nečistoty C CRL se rozpustí v mobilní fázi, přidá se 1 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 30 mg sumatriptanu směsi nečistot CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí 10 ml.

      účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Stanoví se retenční čas sumatriptanu.

      účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu je rozlišení mezi píky sumatriptanu a nečistoty C nejméně 1,5.

      účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (c). Na chromatogramu je pět hlavních píků. Plocha píku nečistoty E je asi dvojnásobek plochy píku nečistoty B, nečistoty C nebo nečistoty D (retenční čas nečistoty E může velmi záviset na použité koloně). Relativní retenční časy, vzhledem k sumatriptanu, jsou asi 0,6 pro nečistotu B, 0,9 pro nečistotu C a 0,3 pro nečistotu D. Stanoví se retenční časy nečistoty E, nečistoty B, nečistoty C a nečistoty D.

      účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající čtyřnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího nečistotě B, nečistotě C nebo nečistotě D větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); plocha píku odpovídajícího nečistotě E a plocha žádného dalšího píku, kromě hlavního píku a píků odpovídajících nečistotě B, nečistotě C nebo nečistotě D, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než šestinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,6 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).

      účinné od 1. 6. 2002Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

      účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    účinné od 1. 6. 2002Roztok A. 2,925 g dihydrogenfosforečnanu sodného R se rozpustí v 600 ml vody R, pH se upraví hydroxidem sodným koncentrovaným RS na hodnotu 6,5, zředí se vodou R na 750 ml, přidá se 250 ml acetonitrilu R a zamíchá se.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 15,0 mg se rozpustí v roztoku A a zředí se jím na 100,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 15,0 mg sumatriptaniumhydrogensukcinatu CRL se rozpustí v roztoku A a zředí se jím na 100,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 3 mg sumatriptanu nečistoty C CRL se rozpustí v roztoku A, přidá se 40 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se roztokem A na 100 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku připraveného takto: 0,970 g dibutylaminu R, 0,735 g kyseliny fosforečné R a 2,93 g dihydrogenfosforečnanu sodného R se rozpustí v 750 ml vody R, pH se upraví hydroxidem sodným koncentrovaným RS na hodnotu 6,5 a zředí se vodou R na 1000 ml (25 + 75); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
    3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 282 nm.

    účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže je rozlišení na chromatogramu mezi píky sumatriptanu a nečistoty C nejméně 1,5. Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (a) a vypočítá se procentuální obsah sumatriptaniumhydrogensukcinatu.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002A. {3-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]-1H-indol-5-yl}-N-methylmethansulfonamid2),
      účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002B. R1 = R2 = H: {3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl}-N-methylmethansulfonamid3)
    2. účinné od 1. 6. 2002C. R1 = CH2-OH, R2 = CH3: {3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-(hydroxymethyl)-1H-indol-5-yl}-N-methylmethansulfonamid4),
      účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002D. N,N-dimethyl-N-{2-[5-[[(methylamino)sulfonyl]methyl]-1H-indol-3-yl]ethyl}aminoxid5),
      účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002E. [3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-yl]-N-methylmethansulfonamid6),
      účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002F. R = H: N-methyl(2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-6-yl)methansulfonamid7),
    2. účinné od 1. 6. 2002G. R = CH3: N-methyl(2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-6-yl)methansulfonamid8),
      účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002H. {3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl-1H-indol-5-yl}-N-methylme thansulfonamid9).
      1. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002183. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Suxamethonii chloridum zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Suxamethonii chloridum dihydricum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Dihydrát suxamethoniumchloridu

    účinné od 1. 6. 2002Synonyma. Suxamethonii chloridum, suxamethoniumchlorid

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to dihydrát N,N'-[(2,2'-sukcinyldioxy)diethyl]bis(trimethylamonium)dichloridu1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C14H30Cl2N2O4.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96%.

    účinné od 1. 6. 2002Taje při asi 160 °C, stanoví se bez předchozího sušení.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: A a D.

    účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety hydrátu suxamethonium-chloridu CRL.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. K 1 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 9 ml vody R, 10 ml kyseliny sírové zředěné RS a 30 ml Reineckovy soli RS; vznikne růžová sraženina. Nechá se 30 min stát, zfiltruje se, promyje vodou R, lihem 96% R, potom etherem R a vysuší se při 80 °C. Teplota tání (2.2.14) sraženiny je 180 °C až 185 °C.
    3. účinné od 1. 6. 2002C. Asi 25 mg se rozpustí v 1 ml vody R, přidá se 0,1 ml roztoku chloridu kobaltnatého R (10 g/l) a 0,1 ml hexakyano-železnatanu draselného RS; vznikne zelené zbarvení.
    4. účinné od 1. 6. 2002D. Asi 20 mg vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 1,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). 4 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Roztok je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

    účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok připravený zředěním 1 ml roztoku S vodou prostou oxidu uhličitého R na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Choliniumchlorid. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R1. Zkoušený roztok. 0,4 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 0,4 g dihydrátu suxamethoniumchloridu CRL a 2 mg choliniumchloridu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese po 5μl každého roztoku a vyvíjí se po dráze 15 cm horní vrstvou mobilní fáze připravené takto: směs objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R, vody R a 1-butanolu R (10 + 40 + 50) se 10 min třepe a potom se nechá stát. Vrstva se vysuší na vzduchu a postříká se jodobismutitanem draselným RS. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna odpovídající choliniumchloridu na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

    účinné od 1. 6. 2002Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 8,0 % až 10,0 %; stanoví se s 0,30 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,150 g se rozpustí v 50 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 18,07 mg C14H30Cl2N2O4.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    1. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002184. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Suxamethonii jodidum doplňuje článek Suxibuzonum, který zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Suxibuzonum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Suxibuzon

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to kyselina 4-[(4-butyl-1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidin-4-yl)methoxy]-4-oxobutanová. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C24H26N2O6

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled. Bílý krystalický prášek.

    účinné od 1. 6. 2002Rozpustnost. Prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu, dobře rozpustný v lihu 96% a prakticky nerozpustný v cyklohexanu.

    účinné od 1. 6. 2002Zkouška totožnosti

    účinné od 1. 6. 2002Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

    účinné od 1. 6. 2002Porovnání se suxibuzonem CRL.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II). 1 g se rozpustí v ethanolu R a zředí se jím na 20 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 25,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 2,8 mg suxibuzonu nečistoty B CRL a 2,8 mg suxibuzonu nečistoty C CRL se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí acetonitrilem R na 10,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 4 mg fenylbutazonu CRL (nečistota A suxibuzonu) se rozpustí v acetoni-trilu R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí acetonitrilem R na 10,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 10 mg fenylbutazonu CRL se rozpustí v acetonitrilu R a zředí se jím na 25,0 ml. Směs 10,0 ml tohoto roztoku a 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonitrilem R na 25,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Kolona:

    1. účinné od 1. 6. 2002- rozměry: délka (l) 0,125 m, vnitřní průměr (d) 4,0 mm;
    2. účinné od 1. 6. 2002- stacionární fáze: silikagel oktadecylsilanizovaný pro chromatografii R (5 μm).

    účinné od 1. 6. 2002Mobilní fáze. Směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku připraveného takto: 6,7 g kyseliny citronové R a 2,4 g trometamolu R se rozpustí v 950 ml vody R, pH se upraví kyselinou citronovou R na hodnotu 3,0 a zředí se vodou R na 1000 ml (44 + 56).

    účinné od 1. 6. 2002Průtoková rychlost. 1 ml/min.

    účinné od 1. 6. 2002Detekce. Spektrofotometr, 250 nm.

    účinné od 1. 6. 2002Nástřik. 10 μl.

    účinné od 1. 6. 2002Relativní retenční časy vztažené na suxibuzon (retenční čas je asi 7 min):

    1. účinné od 1. 6. 2002- nečistota C: 0,7;
    2. účinné od 1. 6. 2002- nečistota A: 1,4;
    3. účinné od 1. 6. 2002- nečistota B: 3,3.

    účinné od 1. 6. 2002Test způsobilosti systému:

    1. účinné od 1. 6. 2002- rozlišení: nejméně 2,0 mezi píky suxibuzonu a nečistoty A na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

    účinné od 1. 6. 2002Limity:

    1. účinné od 1. 6. 2002- nečistota A: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %);
    2. účinné od 1. 6. 2002- nečistota B: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,7 %);
    3. účinné od 1. 6. 2002- nečistota C: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,7 %);
    4. účinné od 1. 6. 2002- jakákoliv další nečistota: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %);
    5. účinné od 1. 6. 2002- celkový obsah všech nečistot: nejvýše 10násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %);
    6. účinné od 1. 6. 2002- zanedbatelnost píku: 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,07 %).

    účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). Nejvýše 10 μg/g. 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C. Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

    účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší ve vakuové sušárně při 60 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,400 g se rozpustí v předem neutralizovaném ethanolu R, zředí se jím na 10 ml a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    účinné od 1. 6. 20021 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 43,85 mg C24H26N2O6.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

    účinné od 1. 6. 2002Kvalifikované nečistoty: B, C.

    účinné od 1. 6. 2002Jiné detegovatelné nečistoty: A.

    1. účinné od 1. 6. 2002A. fenylbutazon,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002B. R = CO-CH2-CH2-CO-O-CH2-CH3: (4-butyl-1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidin-4-yl)methyl-ethyl-butandioat1),
    2. účinné od 1. 6. 2002C. R = H: 4-butyl-1,2-difenyl-4-(hydroxymethyl)-1,2-dihydro-4H-pyrazol-3,5-dion.
    3. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002185. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Tamoxifeni dihydrogenocitras doplňuje článek Tanaceti parthenii herba, který zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Tanaceti parthenii herba Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Řimbabová nať

    účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Herba tanaceti parthenii

    účinné od 1. 6. 2002Je to celá nebo řezaná usušená nať druhu Tanacetum parthenium (L.) SCHULTZ BIP. Obsahuje nejméně 0,20 % parthenolidu (C15H20O3; Mr 248,3), vztaženo na vysušenou drogu.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Droga má charakteristický pach po kafru.

    účinné od 1. 6. 2002Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Listnatá, více nebo méně větvená lodyha o průměru až 5 mm, téměř čtyřhranná, podélně rýhovaná, slabě ochmýřená. Listy v obrysu vejčité 2 cm až 5 cm, někdy až 10 cm dlouhé, žlutozelené, řapíkaté a střídavé. Jsou peřenosečné až lichozpeřené, s 1-5 jařmy peřenoklanných, hrubě vroubkovaných, na konci tupých úkrojků. List na obou stranách pýřitý až olysalý, na spodní straně vyniká střední žilka. V droze mohou být přítomny dlouze stopkaté úbory o průměru 12 mm až 22 mm, které jsou uspořádány v pěti až třicetikvětém chocholíku. Polokulovitý zákrov o průměru 6 mm až 8 mm je složen z četných překrývajících se listenů, které jsou poměrně úzké, tupé, suchomázdřiště lemované. Terčové květy jsou žluté, oboupohlavné, pětičetné, trubkovité. Nitky tyčinek jsou volné, prašníky srůstají v trubku, kterou proniká čnělka s dvojklannou bliznou. Obvodové květy jsou bílé, samičí, s třícípým 2 mm až 7 mm dlouhým jazykem. Plod je žláznatá nažka 1,2 mm až 1,5 mm dlouhá, v době zralosti hnědá s pěti až deseti bílými podlouhlými žebry a s krátkou vroubkovanou blanitou korunkou.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. Droga se upráškuje (355). Prášek je žlutozelený. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: četné velké mnohobuněčné jednořadé krycí chlupy tvořené kosočtverečnou bazální buňkou, třemi až pěti menšími ztlustlými buňkami s pravoúhlými stěnami a velmi dlouhou plochou štíhlou koncovou buňkou, často ohnutou do pravého úhlu k ose bazální buňky; žláznaté chlupy s krátkou dvouřadou dvoubuněčnou až čtyřbuněčnou nohou a dvouřadou čtyřbuněčnou hlavičkou, překrytou měchýřovitou kutikulou; pokožka z buněk se stěnami silně vlnitě zprohýbanými, krytými zvrásněnou kutikulou a s anomocytickými průduchy; četné šroubovitě a kruhovitě ztlustlé cévy; mnohovrstevný parenchym a kolenchym. Mohou být přítomny: úlomky terčových květů obsahující světle žlutou amorfní hmotu a malé růžicovité krystaly šťavelanu vápenatého; kulovitá pylová zrna o průměru asi 25 μm se třemi klíčními póry a ostnitou exinou.
    3. účinné od 1. 6. 2002C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 1 g práškované drogy (355) se smíchá s 20 ml methanolu R a zahřívá se 15 min na vodní lázni při 60 °C. Po ochlazení se zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se rozpustí ve 2 ml methanolu R.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 5 mg parthenolidu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese do pruhů po 20 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a toluenu R (15 + 85) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem vanilinu R (5 g/l) ve směsi objemových dílů ethanolu R a kyseliny sírové R (20 + 80). Po 5 min se pozoruje v denním světle. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je ve střední části modrá hlavní skvrna odpovídající polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku a těsně pod hlavní skvrnou na chromatogramu zkoušeného roztoku může být další modrá skvrna. V dolní třetině chromatogramu jsou jedna nebo dvě modré skvrny. Mohou být přítomny další fialové skvrny.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Cizí příměsi (2.8.2). Nejvýše 10,0 % stonků o průměru větším než 5 mm a nejvýše 2,0 % ostatních cizích příměsí.

    účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g práškované drogy (355) se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 12,0 %.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 2002Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. Asi 50 g drogy se upráškuje (355). Po homogenizaci se 1,00 g práškované drogy v baňce smíchá se 40 ml methanolu R a zahřívá se 10 min ve vodní lázni při 60 °C. Po ochlazení se zfiltruje. Filtr se promyje 15 ml methanolu R. Zbytek drogy se smíchá se 40 ml methanolu R a postup se opakuje ještě jednou. Filtráty a promývací tekutiny se spojí a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml a zfiltruje se (0,45 μm).

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 5,0 mg parthenolidu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a vody R (40 + 60). Průtoková rychlost je 1 ml/min,
    3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

    účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se po 20 μl každého roztoku. Retenční čas parthenolidu je asi 11,5 min.

    účinné od 1. 6. 2002Obsah parthenolidu (C15H20O3) v procentech se vypočítá podle vztahu:

    účinné od 1. 6. 2002

    účinné od 1. 6. 2002v němž značí:

    1. účinné od 1. 6. 2002A1 - plochu píku odpovídajícího hlavní složce na chromatogramu zkoušeného roztoku,
    2. účinné od 1. 6. 2002A2 - plochu píku odpovídajícího hlavní složce na chromatogramu porovnávacího roztoku,
    3. účinné od 1. 6. 2002m1 - navážku drogy ve zkoušeném roztoku v gramech,
    4. účinné od 1. 6. 2002m2 - navážku parthenolidu v porovnávacím roztoku v gramech.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002V dobře uzavřených obalech, chráněna před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    1. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002186. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Tetracaini hydrochloridum a Tetracosactidum znějí:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Tetracaini hydrochloridum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Tetrakainiumchlorid

    účinné od 1. 6. 2002Synonymum. Tetracainium chloratum

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to [2-(4-butylaminobenzoyl)oxyethyl]dimethylamoniumchlorid1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C15H25ClN2O2.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý krystalický slabě hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%. Taje při asi 148 °C nebo v případě dalších dvou krystalických forem při asi 134 °C a 139 °C. Směsi těchto forem tají při 134 °C až 147 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: A, B a D.

    účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru tetrakainiumchloridu CRL.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. K 10,0 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 1 ml thiokyanatanu amonného RS. Vzniká bílá krystalická sraženina, která se rekrystalizuje z vody R a suší se 2 h při 80 °C; teplota tání (2.2.14) je asi 131 °C.
    3. účinné od 1. 6. 2002C. K asi 5 mg se přidá 0,5 ml kyseliny dusičné dýmavé R. Odpaří se do sucha na vodní lázni, nechá se ochladit, zbytek se rozpustí v 5 ml acetonu R a přidá se 1 ml hydroxidu draselného v lihu RS; vzniká fialové zbarvení.
    4. účinné od 1. 6. 2002D. Roztok S vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 5,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. 2 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

    účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,5; měří se roztok připravený zředěním 1 ml roztoku S vodou prostou oxidu uhličitého R na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R. Vrstva se předem vyvíjí směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, hexanu R a dibutyletheru R (4 + 16 + 80) po dráze 12 cm, pak se vyjme a několik minut se suší v proudu teplého vzduchu. Vrstva se před použitím nechá ochladit. Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 50 mg kyseliny 4-aminobenzoové R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, hexanu R a dibutyletheru R (4 + 16 + 80) po dráze 10 cm. Vrstva se suší 10 min při 100 °C až 105 °C a pak se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,05 %). Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku zůstává na startu.

    účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

    účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,250 g se rozpustí v lihu 96% R a přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

    účinné od 1. 6. 20021 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 30,08 mg C15H25ClN2O2.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    účinné od 1. 6. 2002† Tetracosactidum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Tetrakosaktid

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to syntetický tetrakosapeptid, který má stejné pořadí aminokyselin, jako prvních 24 zbytků aminokyselin v molekule lidského kortikotropinu. Je dostupný jako octan a obsahuje vodu. Zvyšuje vyměšování kortikoidních hormonů nadledvin. Počítáno na bezvodou a kyseliny octové prostou látku, účinnost je nejméně 800 m.j. v miligramu.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo žlutý amorfní prášek. Je mírně rozpustný ve vodě.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    1. účinné od 1. 6. 2002A. V podmínkách popsaných ve Stanovení obsahu zvyšuje zkoušená látka množství kortikosteronu vytvářeného izolovanými buňkami nadledvin potkanů.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. Provede se elektroforéza (2.2.31) a tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) k dosažení dvojrozměrného rozdělení. Použijí se dvě desky s vrstvou celulosy pro chromatografii R1.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 1 mg se rozpustí v 0,2 ml roztoku octanu amonného R (15,4 g/l), jehož pH se upraví amoniakem zředěným RS2 na hodnotu 8,2. Potom se přidá 10 μl roztoku trypsinu R (2 g/l). Směs se 40 min inkubuje při 37 °C až 38 °C a pak se 3 min vaří ve vodní lázni. Nakonec se přidá 5 μl kyseliny octové ledové R a odpaří se do sucha při 40 °C a tlaku, který nepřesáhne 3 kPa. Sklovitý odparek se suší 1 h při 40 °C a pak se rozpustí v 0,1 ml kyseliny octové ledové R. Roztok se lyofilizuje, zbytek se rozpustí v 0,1 ml vody R a znovu se lyofilizuje. Konečný zbytek se 1 h suší při 45 °C a tlaku, který nepřesáhne 3 kPa, a pak se rozpustí v 50 μl vody R.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. Připraví se současně a stejným způsobem jako zkoušený roztok; místo zkoušené látky se však použije tetrakosaktid CRL.

    účinné od 1. 6. 2002Vrstvy se postříkají roztokem elektrolytu, který obsahuje 0,2 % (V/V) kyseliny octové ledové R a 0,2 % (V/V) pyridinu R. Pomocí filtračních pásků 1,5 cm širokých se spojí konce vrstev s příslušnou komůrkou každého chromatografického žlábku. Celá nádoba se uzavře a nechá 30 min stát. Pak se nanesou roztoky na anodovou stranu. Na první vrstvu se do rohu asi 2,5 cm od každé strany nanesou 4 μl zkoušeného roztoku. Na druhou vrstvu se ve stejném místě nanesou 4 μl porovnávacího roztoku. Obě vrstvy se vyvíjejí 90 min při napětí 280 V na 200 mm délky. Pak se suší 30 min na vzduchu a následovně 30 min v proudu vzduchu při 30 °C. Potom se na každé vrstvě provede druhé dělení chromatograficky. Vyvíjí se v pravém úhlu vzhledem ke směru elektroforézy směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, pyridinu R, vody R a 1-butanolu R (8 + 24 + 30 + 38) po dráze 15 cm. Vrstvy se usuší v proudu vzduchu a postříkají ninhydrinem RS1. Hlavní skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají svou polohou skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku, ale jejich intenzita se může lišit.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Specifická optická otáčivost (2.2.7). -99° až -109°, počítáno na bezvodou látku prostou kyseliny octové. Měří se roztok připravený rozpuštěním 10,0 mg v 1,0 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a vody R (1 + 99).

    účinné od 1. 6. 2002Absorbance (2.2.25). 1,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 5,0 ml. Měří se absorbance tohoto roztoku při 240 nm až 280 nm. Absorpční maximum je při 276 nm. Absorbance v maximu je 0,51 až 0,61, počítáno na bezvodou látku prostou kyseliny octové. Poměr absorbance naměřené v maximu při 276 nm k absorbanci při 248 nm je 2,4 až 2,9.

    účinné od 1. 6. 2002Aminokyseliny. Stanoví se pomocí aminokyselinového analyzátoru. Přístroj se kalibruje směsí obsahující ekvimolární množství amoniaku, glycinu a L-forem následujících aminokyselin:

    účinné od 1. 6. 2002
    Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Nečistoty † Stanozololum Stanozolol Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Sufentanilum Sufentanil Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Sulfanilamidum Sulfanilamid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Sumatriptani hydrogenosuccinas Sumatriptaniumhydrogensukcinat Synonymum. Sumatriptani succinas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Suxamethonii chloridum dihydricum Dihydrát suxamethoniumchloridu Synonyma. Suxamethonii chloridum, suxamethoniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Suxibuzonum Suxibuzon Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Tanaceti parthenii herba Řimbabová nať Synonymum. Herba tanaceti parthenii Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Tetracaini hydrochloridum Tetrakainiumchlorid Synonymum. Tetracainium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Tetracosactidum Tetrakosaktid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    lysinthreoninalaninleucin
    histidinserinvalintyrosin
    argininkyselina glutamovámethioninfenylalanin
    kyselina asparagováprolinisoleucin

    účinné od 1. 6. 2002spolu s polovinou ekvimolárního množství L-cystinu. Pro validaci metody se použije vhodný vnitřní standard, např. norleucin R.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 1,0 mg se převede do pečlivě vyčistěné zkumavky z tvrzeného skla délky 100 mm a vnitřního průměru 6 mm. Přidá se vhodné množství roztoku kyseliny chlorovodíkové R 50% (V/V). Zkumavka se ponoří do mrazicí směsi -5 °C, sníží se tlak pod 133 Pa a dokonale se uzavře. Pak se zahřívá 16 h při 110 °C až 115 °C. Po ochlazení se zkumavka otevře a obsah se převede do 10ml baňky pomocí pětkrát 0,2 ml vody R a za sníženého tlaku se odpaří do sucha nad hydroxidem draselným R. Zbytek se převede do vody R a odpaří se za sníženého tlaku do sucha nad hydroxidem draselným R. Tento postup se opakuje ještě jednou. Zbytek se převede do vhodného tlumivého roztoku pro analyzátor aminokyselin a zředí se stejným tlumivým roztokem na vhodný objem. K analýze aminoanalyzátoru se použije vhodný objem.

    účinné od 1. 6. 2002Obsah každé aminokyseliny se vyjádří v molech. Relativní poměr aminokyselin se vypočítá s předpokladem, že podíl valinu odpovídá 3. Hodnoty se pak pohybují v následujících rozmezích: lysin 3,5 až 4,7, histidin 0,9 až 1,1, arginin 2,7 až 3,3, serin 1,1 až 2,2, kyselina glutamová 0,9 až 1,1, prolin 2,5 až 3,5, glycin 1,8 až 2,2, methionin 0,9 až 1,1, tyrosin 1,7 až 2,2, fenylalanin 0,9 až 1,1. V hydrolyzátu mohou být dále přítomny pouze stopy ostatních aminokyselin, kromě tryptofanu.

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné peptidy.

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) za použití odplyněných rozpouštědel.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 1,0 mg se rozpustí v 1 ml vody R.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 1,0 mg zkoušené látky se rozpustí v 1 ml roztoku kyseliny octové ledové R 1% (V/V), přidá se 50 μl směsi objemových dílů peroxidu vodíku koncentrovaného R a vody R (1 + 999). Nechá se 2 h stát.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 1,0 mg tetrakosaktidu CRL se rozpustí v 1 ml vody R.

    účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (10 μm),
    2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, která je směsí 365 ml acetonitrilu R, 10,0 ml kyseliny octové ledové R a 10,0 g síranu amonného R, zředěné vodou R na 2000 ml. Průtoková rychlost je 2,0 ml/min,
    3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 280 nm.

    účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se po 20 μl každého roztoku a zajistí se, aby stříkačka, kterou se nastřikuje zkoušený roztok, nebyla kontaminována peroxidem. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je pík tetrakosaktidu odpovídající hlavnímu píku na chromatogramu zkoušeného roztoku a pík s menším retenčním časem odpovídající sulfoxidu tetrakosaktidu. Jeho plocha je významně větší než plocha příslušného píku na chromatogramu zkoušeného roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je rozlišení mezi píky odpovídajícími tetrakosaktidu a sulfoxidu tetrakosaktidu nejméně 7. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího sulfoxidu tetrakosaktidu není větší než 4 % součtu ploch všech píků. Nepřihlíží se k pikům rozpouštědla a mobilní fáze.

    1. účinné od 1. 6. 2002B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 3,0 mg se rozpustí v 1,5 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny octové zředěné RS a vody R.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů kyseliny octové zředěné RS a vody R na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů kyseliny octové zředěné RS a vody na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). K 0,5 ml zkoušeného roztoku se přidá 50 μl směsi objemových dílů peroxidu vodíku koncentrovaného R a vody R (1 + 999) a nechá se 2 h stát.

    účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku do asi 1cm pruhů a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, pyridinu R, vody R a 1-butanolu R (4 + 24 + 30 + 42) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu vzduchu a postříká se ninhydrinem RS1. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je skvrna odpovídající polohou hlavní skvrně na chromatogramu zkoušeného roztoku, ale má menší intenzitu a navíc je přítomna výrazná skvrna sulfoxidu tetrakosaktidu s nižším RF. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není, kromě hlavní skvrny a skvrny sulfoxidu tetrakosaktidu, žádná skvrna intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (5,0 %) a nejvýše jedna taková skvrna může být intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,5 %).

    účinné od 1. 6. 2002Peptidy. Nejméně 85,0 % C136H210N40O31S, počítáno na bezvodou látku prostou kyseliny octové.

    účinné od 1. 6. 2002Vyhodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce (A) Příbuzné peptidy. Obsah C136H210N40O31S se vypočítá z výšek píků nebo jejich ploch na chromatogramu zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b) a deklarovaného množství C136H210N40O31S v tetrakosaktidu CRL.

    účinné od 1. 6. 2002Kyselina octová (2.5.34). 8,0 % až 13,0 %.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (5 + 95) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 5,0 % až 16,0 %; stanoví se s 80,0 mg zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení účinnosti

    účinné od 1. 6. 2002Účinnost zkoušené látky se stanoví za daných podmínek porovnáním její schopnosti zvyšovat množství kortikosteronu produkovaného izolovanými buňkami z nadledvin potkanů s účinností mezinárodního referenčního přípravku tetrakosaktidu nebo porovnávacího přípravku kalibrovaného v mezinárodních jednotkách.

    účinné od 1. 6. 2002Mezinárodní jednotka je účinnost, kterou má deklarované množství mezinárodního referenčního přípravku, který se skládá ze syntetického tetrakosaktidu a mannitolu. Hodnotu účinnosti mezinárodního referenčního přípravku v mezinárodních jednotkách vyhlašuje Světová zdravotnická organizace.

    účinné od 1. 6. 2002Nalezená hodnota účinnosti je v rozmezí 80 % až 125 % deklarované účinnosti. Interval spolehlivosti (P = 0,95) nalezené účinnosti je v rozmezí 64 % až 156 % deklarované účinnosti.

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Obr. 1 Míchací zařízení

    účinné od 1. 6. 2002Rozměry v milimetrech

    1. účinné od 1. 6. 2002A - kladka a míchací lopatka,
    2. účinné od 1. 6. 2002B - ložisko,
    3. účinné od 1. 6. 2002C - inkubační roztok.

    účinné od 1. 6. 2002Použije se silikonované sklo, před použitím dobře vymyté vodou. Čtyři potkani, samci, každý vážící 200 g až 400 g, se usmrtí vykrvácením. Vyjmou se nadledviny, opatrně se očistí od okolní tukové tkáně a vloží se do roztoku B uchovávaného při 4 °C. Každá žláza se rozřízne na čtyři stejné díly a přenese do vhodného míchacího zařízení z plastické hmoty (viz obrázek 1), ve kterém je 5 ml roztoku C udržovaného při 37 °C. Buňky nadledvin se dispergují mícháním směsi při 500 ot/min. Po 20 min se odstraní supernatantní tekutina, ochladí se na 4 °C, přidá se 5 ml roztoku C a znovu se míchá. Tento postup se opakuje ještě třikrát. Všech pět supernatantních tekutin se spojí a odstřeďuje se 30 min v polyethylenové zkumavce při 4 °C při postupném zvyšování rychlosti na 100 gn. Získaný sediment se suspenduje v 8 ml roztoku D a 30 min se odstřeďuje při 100 gn. Získaný sediment se znovu suspenduje v 8 ml roztoku D, směs se filtruje přes nylonovou síťku s otvory 100 um do polyethylenové kádinky a k filtrátu se přidá vhodný objem roztoku D (bylo zjištěno, že vhodný celkový objem je mezi 65 ml až 105 ml). Výsledná buněčná suspenze se uchovává při 4 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Ze zkoušeného roztoku o vhodné koncentraci a z porovnávacího roztoku se připraví s ředicím roztokem E čtyři koncentrace v geometrické řadě s dvojnásobným ředěním. 0,1 ml z každého zředění se pipetuje do každé ze čtyř polystyrenových zkumavek a do každé zkumavky se přidá 1,0 ml výše připravené buněčné suspenze. Zkumavky se inkubují 2 h při 37 °C a pak se ochladí na 4 °C. 1 ml obsahu každé zkumavky se přenese do skleněných zkumavek obsahujících 1,4 ml dichlormethanu R, směs se promíchá 10 s na vířivé míchačce a odstřeďuje se 5 min při 3000 gn. 1 ml dichlormethanové vrstvy z každé zkumavky se přenese, bez porušení vodné vrstvy, do skleněných zkumavek obsahujících 0,6 ml směsi objemových dílů lihu 96% R a kyseliny sírové R (15 + 35). Směs se 10 s míchá na vířivé míchačce, odstřeďuje se 5 min při 1500 gn a nechá se 30 min stát.

    účinné od 1. 6. 2002Provede se fluorimetrie (2.2.21). Spodní vrstva se vystaví excitačnímu záření vhodné vlnové délky, např. 436 nm nebo 470 nm a měří se intenzita fluorescence v maximu mezi 530 nm a 545 nm. Jestliže roztoky nejsou při měření přeneseny do kyvet, je nutné vybrat zkumavky, v nichž fluorescenční hodnoty pro standard kortikosteronu se neliší mezi sebou více než o 5 %. Výsledek stanovení se počítá obvyklými statistickými metodami za použití lineární části logaritmické křivky odpovědi na dávce.

    účinné od 1. 6. 2002Roztok A

    účinné od 1. 6. 2002
    Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Nečistoty † Stanozololum Stanozolol Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Sufentanilum Sufentanil Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Sulfanilamidum Sulfanilamid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Sumatriptani hydrogenosuccinas Sumatriptaniumhydrogensukcinat Synonymum. Sumatriptani succinas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Suxamethonii chloridum dihydricum Dihydrát suxamethoniumchloridu Synonyma. Suxamethonii chloridum, suxamethoniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Suxibuzonum Suxibuzon Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Tanaceti parthenii herba Řimbabová nať Synonymum. Herba tanaceti parthenii Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Tetracaini hydrochloridum Tetrakainiumchlorid Synonymum. Tetracainium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Tetracosactidum Tetrakosaktid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné peptidy. Stanovení účinnosti
    chlorid sodný R6,60 g
    chlorid draselný0,353 g
    hydrogenuhličitan sodný R0,840 g
    dihydrogenfosforečnan draselný R0,161 g
    síran hořečnatý R0,291 g
    chlorid vápenatý R0,373 g
    HEPES R (kyselina 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethansulfonová)4,77 g

    účinné od 1. 6. 2002Výše uvedené látky se rozpustí v asi 950 ml vody R, pH roztoku se upraví hydroxidem sodným 1 mol/l RS na hodnotu 7,4, přidá se 60 mg benzylpenicilinu sodné soli R a takové množství streptomyciniumsulfatu R, které odpovídá 100 mg streptomycinu. Pak se roztok zředí vodou R na 1000 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Roztok B. K roztoku A se přidá glukosa R (2 g/l).

    účinné od 1. 6. 2002Roztok C. K roztoku B se přidá kolagenasa získaná z Clostridium histolyticum a dostatečně čistá pro přípravu dispergovaných buněk (1 g/l).

    účinné od 1. 6. 2002Roztok D. K roztoku B se přidá albumin hovězí R (5 g/l).

    účinné od 1. 6. 2002Roztok E. Ke sterilnímu roztoku chloridu sodného R (9 g/l) se přidá albumin hovězí R (1 g/l) a pH roztoku se upraví kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na hodnotu 2,0.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002Pod dusíkem, chráněn před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    účinné od 1. 6. 2002Označování

    účinné od 1. 6. 2002V označení na obalu se uvede:

    1. účinné od 1. 6. 2002- účinnost v mezinárodních jednotkách na miligram,
    2. účinné od 1. 6. 2002- obsah peptidu v balení,
    3. účinné od 1. 6. 2002- podmínky uchovávání.
    1. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002187. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Thiamini hydrochloridum zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Thiamini hydrochloridum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Thiaminiumchlorid

    účinné od 1. 6. 2002Synonyma. Thiaminium dichloratum, vitamin B1

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to 3-[(4-amonio-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumdichlon1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C12H18Cl2N4OS.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v glycerolu, těžce rozpustný v lihu 96%.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: A a C.

    účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru thiaminiumchloridu CRL. Jestliže se získaná spektra liší, rozpustí se jednotlivě zkoušená látka i referenční látka ve vodě R, roztoky se odpaří do sucha a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. Asi 20 mg se rozpustí v 10 ml vody R, přidá se 1 ml kyseliny octové zředěné RS, 1,6 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a zahřívá se 30 min na vodní lázni. Po ochlazení se přidá 5 ml hydroxidu sodného zředěného RS, 10 ml hexakyanoželezitanu draselného RS, 10 ml 1-butanolu R a 2 min se intenzivně protřepává; lihová vrstva intenzivně světle modře fluoreskuje, zejména v ultrafialovém světle při 365 nm. Zkouška se opakuje, přičemž se místo 1,6 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS použije 0,9 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 0,2 g siřičitanu sodného R; nevznikne prakticky žádná fluorescence.
    3. účinné od 1. 6. 2002C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R (připravené z vody destilované R) a zředí se jí na 25 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. 2,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 5 ml. Vzniklý roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 nebo ZŽ7 (2.2.2, Metoda II).

    účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 2,7 až 3,3; měří se 2,5 ml roztoku S zředěného vodou prostou oxidu uhličitého R na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Dusičnany. K 0,4 ml roztoku S se přidá 1,6 ml vody R, 2 ml kyseliny sírové R a ochladí se. Na tento roztok se navrství 2 ml roztoku síranu železnatého R (80 g/l) připraveného v čas potřeby za použití vody prosté oxidu uhličitého R; na styku obou vrstev nevznikne hnědý prstenec.

    účinné od 1. 6. 2002Sírany (2.4.13). 5 ml roztoku S zředěného na 15 ml vodou destilovanou R vyhovuje limitní zkoušce na sírany (300 μg/g).

    účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (2 μg Pb/ml).

    účinné od 1. 6. 2002Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 5,0 %; stanoví se s 0,40 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,150 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

    účinné od 1. 6. 20021 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 16,86 mg C12H18Cl2N4OS.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002V dobře uzavřených nekovových obalech, chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    1. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002188. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Tiabendazolum doplňuje článek Tiapridi hydrochloridum, který zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Tiapridi hydrochloridum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Tiapridiumchlorid

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to N,N-diethyl-2-[(2-methoxy-5-methylsulfonyl)benzamido]ethylamoniumchlorid1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C15H25ClN2O4S.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v methanolu a těžce rozpustný v ethanolu.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety tiapridiumchloridu CRL.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance (2.2.25) roztoku S měřená při 450 nm není vyšší než 0,030.

    účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 6,0; měří se roztok S.

    účinné od 1. 6. 2002Nečistota C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,400 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 20,0 mg metoklopramidu nečistoty E CRL (tiaprid nečistota C) se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 20 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, dioxanu R, methanolu R a dichlormethanu R (2 + 10 + 14 + 90) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem ninhydrinu R (2 g/l) v 1-butanolu R a zahřívá se 15 min při 100 °C. Skvrna odpovídající nečistotě C na chromatogramu zkoušeného roztoku není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,1 %).

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 5,0 mg tiapridiumchloridu CRL a 5,0 mg tiapridu N-oxidu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
    2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze připravené takto: 5,44 g dihydrogenfosforečnanu draselného R a 0,08 g oktansulfonanu sodného R se rozpustí v 780 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,7 a zředí se vodou R na 800 ml; přidá se 150 ml methanolu R a 50 ml acetonitrilu R a promíchá se; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
    3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 240 nm.

    účinné od 1. 6. 2002Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky tiapridu (retenční čas asi 9 min) a tiapridu N-oxidu (retenční čas asi 13 min) je nejméně 4,0.

    účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času tiapridu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %) a součet ploch všech takových píků není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,3 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,05 %).

    účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (2 μg Pb/ml).

    účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,300 g se rozpustí ve 20 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 20 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 36,49 mg C15H25ClN2O4S.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002A. R = CH3: methyl-2-methoxy-5-(methylsulfonyl)benzoat2),
    2. účinné od 1. 6. 2002B. R = H: kyselina 2-methoxy-5-(methylsulfonyl)benzoová,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002C. N,N-diethylethylendiamin3).
    2. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002189. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ticlopidini hydrochloridum zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Ticlopidini hydrochloridum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Tiklopidiniumchlorid

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to 5-(2-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridiniumchlorid1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C14H15Cl2NS.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě a v ethanolu, velmi těžce rozpustný v ethylacetatu.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: B a D.

    účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. účinné od 1. 6. 2002A. 40 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml (roztok A). 5,0 ml roztoku A se zředí vodou R na 100,0 ml (roztok B). Měří se absorbance (2.2.25) při 200 nm až 350 nm; roztok B vykazuje dvě absorpční maxima, při 214 nm a 232 nm. Pak se měří absorbance při 250 nm až 350 nm; roztok A vykazuje dvě absorpční maxima, při 268 nm a 275 nm. Poměr absorbance naměřené v maximu při 268 nm k absorbanci naměřené v maximu při 275 nm je 1,1 až 1,2.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety tiklopidiniumchloridu CRL.
    3. účinné od 1. 6. 2002C. Asi 6 mg kyseliny citronové R se smíchá s 0,3 ml acetanhydridu R, přidá se asi 5 mg zkoušené látky a zahřívá se ve vodní lázni při 80 °C; vzniká červené zbarvení.
    4. účinné od 1. 6. 2002D. Asi 20 mg vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. 0,5 g se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové R 1% (V/V) a zředí se jí na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

    účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 4,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,5 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,250 g se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 50,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 5,0 mg tiklopidinu nečistoty F CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (20 + 80), přidá se 1,00 ml zkoušeného roztoku a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 10,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (5 μm),
    2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,3 ml/min:
    3. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze A - roztok pentansulfonanu sodného monohydrátu R (0,95 g/l), jehož pH bylo upraveno roztokem kyseliny fosforečné R 50% (V/V) na hodnotu 3,4,
    4. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze B - methanol R,
    účinné od 1. 6. 2002
    Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení účinnosti Uchovávání Nečistoty † Stanozololum Stanozolol Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty §§ Sufentanilum Sufentanil Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Sulfanilamidum Sulfanilamid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Sumatriptani hydrogenosuccinas Sumatriptaniumhydrogensukcinat Synonymum. Sumatriptani succinas Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné látky Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Suxamethonii chloridum dihydricum Dihydrát suxamethoniumchloridu Synonyma. Suxamethonii chloridum, suxamethoniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Suxibuzonum Suxibuzon Vlastnosti Zkouška totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Tanaceti parthenii herba Řimbabová nať Synonymum. Herba tanaceti parthenii Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Tetracaini hydrochloridum Tetrakainiumchlorid Synonymum. Tetracainium chloratum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Tetracosactidum Tetrakosaktid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Příbuzné peptidy. Stanovení účinnosti Uchovávání Označování † Thiamini hydrochloridum Thiaminiumchlorid Synonyma. Thiaminium dichloratum, vitamin B1 Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Tiapridi hydrochloridum Tiapridiumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty † Ticlopidini hydrochloridum Tiklopidiniumchlorid Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu
    Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)Poznámky
    0 - 4580 → 2020 → 80lineární gradient
    45 - 502080izokraticky
    50 - 5520 → 8080 → 20lineární gradient
    1. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 220 nm.

    účinné od 1. 6. 2002Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl směsi objemových dílů mobilní fáze B a mobilní fáze A (20 + 80) (kontrolní roztok). Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas tiklopidinu asi 15 min (viz obrázek 1).

    účinné od 1. 6. 2002Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku na chromatogramu porovnávacího roztoku byla nejméně 5 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky tiklopidinu a nečistoty F na chromatogramu porovnávacího roztoku je nejméně 2,0 (je-li třeba, upraví se pH mobilní fáze A); pík tiklopidinu má poměr signálu k šumu nejméně 50.

    účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího nečistotě F větší než polovina plochy odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,05 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty F, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,05 %); součet ploch všech píků, kromě píku odpovídajícího tiklopidinu, není větší než plocha píku tiklopidinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,1 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy píku tiklopidinu na chromatogramu porovnávacího roztoku.

    účinné od 1. 6. 2002Formaldehyd. 0,200 g se rozpustí ve 4,0 ml vody R, přidá se 0,4 ml hydroxidu sodného zředěného RS a odstřeďuje se. Supernatantní tekutina se zfiltruje přes bavlněnou vatu předem smočenou ve vodě R, zředí se vodou R na 5,0 ml, převede se do zkumavky a přidá se 5,0 ml acetylacetonu RS1. Zkumavka se 40 min zahřívá ve vodní lázni při 40 °C. Zkoušený roztok není zbarven intenzivněji než porovnávací roztok, připravený současně stejným způsobem za použití 5,0 ml roztoku formaldehydu (0,8 μg/ml), získaného zředěním základního roztoku formaldehydu (5 μg CH2O/ml) vodou R (20 μg/g). Zkumavky se pozorují ve směru podélné osy zkumavky.

    účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí v roztoku methanolu R 85% (V/V) a zředí se jím na 20,0 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce B na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

    účinné od 1. 6. 2002Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,150 g se rozpustí v 15 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 35 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l WS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l WS odpovídá 30,02 mg C14H15Cl2NS.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002A. thieno[3,2-c]pyridin,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002B. 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-4(5H)-on,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002C. (2-chlorfenyl)methylamin,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002D. 5-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002E. 5-(2-chlorbenzyl)thieno[3,2-c]pyridinium,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002F. 6-(2-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002G. 5-(3-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002H. 5-(4-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002I. N-(2-chlorbenzyl)-2-(2-thienyl)ethylamin2),
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002J. N,N'-bis(2-chlorbenzyl)ethylendiamin3),
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002K. 2,8-bis(2-chlorbenzyl)-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrothieno[3,2-c:4,5-c']dipyridin (bis-tiklopidin),
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002L. 5-(2-chlorbenzyl)-6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-4(5H)-on.

    účinné od 1. 6. 2002Následující vzor chromatogramu je pouze pro informaci a tato část netvoří součást článku.

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Obr. 1 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky

    1. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002190. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Timololi hydrogenomaleas zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Timololi hydrogenomaleas Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Timololiumhydrogenmaleinat

    účinné od 1. 6. 2002Synonyma. Timololi maleas, Timololium hydrogenmaleinicum

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to (2S)-N-[2-hydroxy-3-(4-morfolino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propyl]-terc.butylamonium-hydrogen-(Z)-butendioat1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C17H28N4O7S.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, nebo bezbarvé krystaly. Je dobře rozpustný ve vodě a v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

    účinné od 1. 6. 2002Taje při asi 199 °C, za rozkladu.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    účinné od 1. 6. 2002Základní sestava zkoušek: A a B.

    účinné od 1. 6. 2002Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Specifická optická otáčivost (2.2.7). -5,7° až -6,2°; měří se roztok připravený rozpuštěním 1,000 g v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředěním stejnou kyselinou na 10,0 ml.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru timololiumhydrogenmaleinatu CRL.
    3. účinné od 1. 6. 2002C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, po vystavení působení jodových par. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
    4. účinné od 1. 6. 2002D. 0,1 g se rozetře se směsí obsahující 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 3 ml vody R a třikrát se protřepává vždy s 5 ml etheru R. K 0,1 ml vodné vrstvy se přidá roztok 10 mg resorcinolu R ve 3 ml kyseliny sírové R a zahřívá se 15 min na vodní lázni; nevzniká fialově červené zbarvení. Zbytek vodné vrstvy se zneutralizuje kyselinou sírovou zředěnou RS, přidá se 1 ml bromové vody R, zahřívá se 15 min na vodní lázni, pak se zahřeje k varu a ochladí. K 0,2 ml tohoto roztoku se přidá roztok 10 mg resorcinolu R ve 3 ml kyseliny sírové R a zahřívá se 15 min na vodní lázni; vzniká fialově červené zbarvení. Přidá se 0,2 ml roztoku bromidu draselného R (100 g/l) a zahřívá se 5 min na vodní lázni; vznikne fialově modré zbarvení.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H8 (2.2.2, Metoda II).

    účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 3,8 až 4,3; měří se roztok S.

    účinné od 1. 6. 2002Enantiomerická čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Zkouška se provádí za ochrany před aktinickým světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 30,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů dichlormethanu R a 2-propanolu R (1 + 3) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 30 mg timololiumhydrogenmaleinatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů dichlormethanu R a 2-propanolu R (1 + 3) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 15,0 mg (R)-timololiumhydrogenmaleinatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů dichlormethanu R a 2-propanolu R (1+3) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí objemových dílů dichlormethanu R a 2-propanolu R (1 + 3) na 50,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). 1 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů dichlormethanu R a 2-propanolu R (1 + 3) na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (b).

    účinné od 1. 6. 2002Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. účinné od 1. 6. 2002- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem OD pro chirální separace R (5 μm),
    2. účinné od 1. 6. 2002- mobilní fáze, kterou je směs 2 ml diethylaminu R, 40 ml 2-propanolu R a 960 ml hexanu R; průtoková rychlost je 1 ml/min,
    3. účinné od 1. 6. 2002- spektrofotometrického detektoru, 297 nm.

    účinné od 1. 6. 2002Za těchto podmínek se objeví nejdříve pík (R)-izomeru.

    účinné od 1. 6. 2002Nastříkne se 5 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se po 5 μl každého roztoku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) rozlišení mezi píky (R)-enantiomeru a (S)-enantiomeru je nejméně 4,0; retenční čas hlavního píku (odpovídajícího (S)-enantiomeru) na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (a) je totožný. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího (R)-enantiomeru větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %).

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (a). 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 50 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 10 mg timololiumhydrogenmaleinatu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 10 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 50 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a dichlormethanu R (1 + 20 + 80) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %). Nepřihlíží se ke skvrně zůstávající na startu. Vrstva se vystaví na 2 h působení jodových par. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,4 %). Nepřihlíží se ke skvrně zůstávající na startu.

    účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,350 g se rozpustí v 60 ml kyseliny octové bezvodé R. Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 43,25 mg C17H28N4O7S.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002A. (2R)-N-[2-hydroxy-3-(4-morfolino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propyl]-terc.butylamonium-hydrogen-(Z)-butendioat2).
    2. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002191. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Tragacantha doplňuje článek Trapidilum, který zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Trapidilum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Trapidil

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to N,N-diethyl-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamin1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C10H15N5.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled. Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek.

    účinné od 1. 6. 2002Rozpustnost. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v ethanolu a v dichlormethanu.

    účinné od 1. 6. 2002Taje při asi 102 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    účinné od 1. 6. 2002Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).

    účinné od 1. 6. 2002Porovnání s trapidilem CRL.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Roztok S. 2,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

    účinné od 1. 6. 2002Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,2 ml červeně methylové RS a 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je červený. Přidá se 0,4 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý.

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (a). 5,0 mg trapidilu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (b). 5,0 mg trapidilu nečistoty B CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok (c). Smíchají se stejné objemové díly porovnávacího roztoku (a) a porovnávacího roztoku (b).

    účinné od 1. 6. 2002Kolona:

    1. účinné od 1. 6. 2002- rozměry: délka 0,125 m, vnitřní průměr 4,0 mm,
    2. účinné od 1. 6. 2002- stacionární fáze: silikagel oktadecylsilanizovaný deaktivovaný pro chromatografii bazických látek R (5 μm).

    účinné od 1. 6. 2002Mobilní fáze. 50 ml methanolu R, 75 ml acetonitrilu R a 800 ml roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (1,7 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,45 se zředí vodou R na 1000 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Průtoková rychlost. 1,0 ml/min.

    účinné od 1. 6. 2002Detekce. Spektrofotometr při 205 nm.

    účinné od 1. 6. 2002Nástřik. 10 μl.

    účinné od 1. 6. 2002Doba záznamu. Trojnásobek retenčního času trapidilu.

    účinné od 1. 6. 2002Test způsobilosti systému:

    1. účinné od 1. 6. 2002- rozlišení: nejméně 4,0 mezi píky nečistoty A a nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

    účinné od 1. 6. 2002Limity:

    1. účinné od 1. 6. 2002- nečistota A: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
    2. účinné od 1. 6. 2002- nečistota B: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %);
    3. účinné od 1. 6. 2002- jakákoliv další nečistota: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
    4. účinné od 1. 6. 2002- celkový obsah všech nečistot: nejvýše 5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %);
    5. účinné od 1. 6. 2002- zanedbatelnost pík;: 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,01 %).

    účinné od 1. 6. 2002Chloridy (2.4.4). Nejvýše 100 (μg/g; 0,25 g se rozpustí v 10 ml vody R a zředí se jí na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy. Porovnávací roztok se připraví za použití 5 ml základního roztoku chloridů (5 μg Cl/ml).

    účinné od 1. 6. 2002Amonium (2.4.1). Nejvýše 20 μg/g; 0,50 g vyhovuje limitní zkoušce A na amonium. Porovnávací roztok se připraví za použití 0,1 ml základního roztoku amonia (100 μg NH4/ml).

    účinné od 1. 6. 2002Těžké kovy (2.4.8). Nejvýše 10 μg/g; 2,0 g se rozpustí ve 20 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy. Porovnávací roztok se připraví za použití 1 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

    účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h ve vakuu při 60 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,180 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

    účinné od 1. 6. 20021 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 20,53 mg C10H15N5.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002Chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    účinné od 1. 6. 2002Nečistoty

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002A. 5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ol,
    účinné od 1. 6. 2002Obrázek
    1. účinné od 1. 6. 2002B. 1,2,4-triazol-3-ylamin.
    2. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002192. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Trifluoperazini hydrochloridum zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002† Trifluoperazini hydrochloridum Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Trifluoperaziniumchlorid

    účinné od 1. 6. 2002Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Je to 1-methyl-4-{3-[2-(trifluormethyl)fenothiazin-10-yl]propyl}piperazin-1,4-diium-dichlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C21H26Cl2F3N3S.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti

    účinné od 1. 6. 2002Bílý až světle žlutý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%. Taje při asi 242 °C, za rozkladu.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky totožnosti

    1. účinné od 1. 6. 2002A. Roztoky se chrání před přímým světlem a absorbance se měří ihned. 50 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 500 ml. Měří se absorbance roztoku (2.2.25) při 280 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 305 nm. 5 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100 ml. Měří se absorbance tohoto roztoku při 230 nm až 280 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 255 nm. Specifická absorbance v tomto maximu je asi 650.
    2. účinné od 1. 6. 2002B. Vyhovuje zkoušce Totožnost fenothiazinových derivátů tenkovrstvou chromatografií (2.3.3).
    3. účinné od 1. 6. 2002C. K 0,25 g ve 100ml dělicí nálevce se přidá 5 ml vody R, 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a intenzivně se protřepává s 20 ml etheru R. Etherová vrstva se promyje 5 ml vody R, přidá se 0,15 g kyseliny maleinové R a ether se odpaří. Odparek se rekrystalizuje ze 30 ml lihu 96% R a vysuší se; teplota tání (2.2.14) je asi 192 °C.
    4. účinné od 1. 6. 2002D. Asi 0,5 mg se rozpustí v 1 ml vody R, přidá se 0,1 ml bromové vody R a asi 1 min se protřepává. Potom se po kapkách přidává za stálého silného promíchávání 1 ml kyseliny sírové R; vzniká červené zbarvení.
    5. účinné od 1. 6. 2002E. Asi 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R a přidají se 2 ml kyseliny dusičné R; vznikne tmavě červené zbarvení, které přechází na světle žluté. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušky na čistotu

    účinné od 1. 6. 2002Hodnota pH (2.2.3). 1,6 až 2,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,0 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Příbuzné látky. Zkouška se provede za chránění před přímým světlem. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R.

    účinné od 1. 6. 2002Zkoušený roztok. 0,2 g se rozpustí ve směsi objemových dílů diethylaminu R a methanolu R (5 + 95) a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 10 ml. Roztok se připravuje těsně před použitím.

    účinné od 1. 6. 2002Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů diethylaminu R a methanolu R (5 + 95) na 200 ml.

    účinné od 1. 6. 2002Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R, diethylaminu R a cyklohexanu R (10 + 10 + 80) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %).

    účinné od 1. 6. 2002Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

    účinné od 1. 6. 2002Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

    účinné od 1. 6. 2002Stanovení obsahu

    účinné od 1. 6. 20020,200 g se rozpustí v 50 ml lihu 96% R, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.

    účinné od 1. 6. 20021 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 24,02 mg C21H26Cl2F3N3S.

    účinné od 1. 6. 2002Uchovávání

    účinné od 1. 6. 2002Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

    účinné od 1. 6. 2002Separandum.

    1. účinné od 1. 6. 2002“
  1. účinné od 1. 6. 2002193. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Triglycerida saturata media zní:
    účinné od 1. 6. 2002
    1. účinné od 1. 6. 2002„

    účinné od 1. 6. 2002Triglycerida saturata media Obrázek

    účinné od 1. 6. 2002Střední nasycené triacylglyceroly

    účinné od 1. 6. 2002Je to směs triacylglycerolů nasycených mastných kyselin, převážně kyseliny oktanové (kyselina kaprylová C8H16O2) a kyseliny dekanové (kyselina kaprinová C10H20O2). Získává se z oleje extrahovaného z tvrdého sušeného podílu endospermu Cocos nucifera L. nebo ze sušeného endospermu Elaeis guineensis Jacq. Obsahují nejméně 95 % nasycených mastných kyselin s 8 a 10 atomy uhlíku.

    účinné od 1. 6. 2002Vlastnosti