Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv

Příloha č. 2

Údaje uváděné v poučení subjektu hodnocení a písemném informovaném souhlasu

V poučení subjektu hodnocení a v písemném informovaném souhlasu se uvádějí následující údaje:

1. a) upozornění, že klinické hodnocení je výzkumnou činností,
2. b) cíle klinického hodnocení,
3. c) léčebné postupy a upozornění na pravděpodobnost náhodného zařazení do jednotlivých skupin lišících se léčbou tam, kde jde o randomizované klinické hodnocení,
4. d) postupy a výkony v průběhu klinického hodnocení včetně všech invazivních výkonů,
5. e) odpovědnosti subjektu hodnocení,
6. f) zdůraznění těch prvků klinického hodnocení, které mají povahu výzkumu,
7. g) předvídatelná rizika či nepříjemnosti pro subjekt hodnocení, včetně případného rizika pro plod nebo kojené dítě,
8. h) očekávané přínosy; subjekt hodnocení se uvědomí i v případech, že žádný klinický přínos pro něho není očekáván,
9. i) alternativní léčebné postupy, které mohou být pro léčbu subjektu hodnocení použity, jejich výhody a rizika,
10. j) léčba a podmínky odškodnění, které budou subjektu hodnocení poskytnuty v případě újmy na zdraví vzniklé v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení,
11. k) předpokládaná výše odměny subjektu za jeho účast v klinickém hodnocení,
12. l) předpokládané výdaje subjektu v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení,
13. m) informaci o tom, že účast subjektu v klinickém hodnocení je dobrovolná a že subjekt může odmítnout účast nebo může odstoupit od účasti v klinickém hodnocení kdykoliv, bez postihu či ztráty výhod, na něž má jinak právo,
14. n) souhlas s tím, že monitoři, auditoři, příslušná etická komise a Státní ústav pro kontrolu léčiv budou mít umožněn přímý přístup k původní klinické dokumentaci za účelem ověření průběhu klinického hodnocení anebo údajů, aniž dojde k porušení důvěrnosti informací o subjektech, v míře povolené právními předpisy, a že podepsáním písemného informovaného souhlasu subjekt či jeho pověřený zákonný zástupce souhlasí s touto skutečností,
15. o) souhlas s tím, že záznamy, podle nichž lze identifikovat subjekt hodnocení, budou uchovávány jako důvěrné a nebudou, v míře zaručené právními předpisy, veřejně zpřístupněny; budou-li výsledky klinického hodnocení publikovány, totožnost subjektu nebude zveřejněna,
16. p) souhlas s tím, že subjekt hodnocení anebo jeho zákonný zástupce budou včas informováni, pokud by se vyskytla informace, která by mohla mít význam pro rozhodnutí subjektu pokračovat v účasti v klinickém hodnocení,
17. q) informace o osobách, od kterých bude možné získat další informace týkající se klinického hodnocení a práv subjektů hodnocení, a informace o tom, koho kontaktovat v případě poškození zdraví v souvislosti s klinickým hodnocením,
18. r) předvídatelné okolnosti a důvody, pro které může být účast subjektu v klinickém hodnocení ukončena,
19. s) předpokládaná doba trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení,
20. t) přibližný počet subjektů hodnocení, které se účastní klinického hodnocení.

Příloha č. 3

Protokol klinického hodnocení a dodatky protokolu

Protokol klinického hodnocení obsahuje nejméně následující údaje v uvedeném členění. Informace specifické pro jednotlivá místa hodnocení mohou být uvedeny na zvláštních stránkách protokolu nebo zmíněny v samostatných dokumentech. Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných dokumentech klinického hodnocení, například v Souboru informací pro zkoušejícího, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Protokol je opatřen obsahem a jeho titulní strana uvádí:

1. a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání; všechny případné dodatky musí být označeny číslem dodatku a datem,
2. b) jméno a adresu zadavatele a monitora,
3. c) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem zadavatele,
4. d) jméno, adresu a telefonní číslo kvalifikovaného poradce pro konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením, ustaveného zadavatelem pro dané klinické hodnocení,
5. e) jména zkoušejících, kteří odpovídají za provádění klinického hodnocení, adresy a telefonní čísla míst hodnocení,
6. f) jméno, adresu, telefonní číslo zkoušejícího či lékaře, který je zodpovědný za lékařská rozhodnutí v místě provádění klinického hodnocení,
7. g) název a adresu testovacích zařízení provádějících laboratorní zkoušky a ostatních zdravotnických či technických oddělení zapojených do klinického hodnocení.
   1. 1. Základní informace

      Uvede se název a popis hodnocených léčiv, přehled nálezů z neklinických studií, které mohou mít klinický význam, a nálezů z klinických hodnocení, které se vztahují k dané studii. Shrnou se známá i potenciální rizika a přínosy pro člověka. Popíše se a zdůvodní zvolený způsob podání, dávkování, dávkovací schéma a doba podávání hodnoceného léčiva. Uvede se charakteristika subjektů hodnocení, na nichž bude klinické hodnocení prováděno, a odkazy na literaturu a údaje, které mají souvislost s klinickým hodnocením a které představují základ pro klinické hodnocení. Tato úvodní část obsahuje prohlášení, že klinické hodnocení bude prováděno v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a právními předpisy.

   1. 2. Cíle klinického hodnocení

      Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení.

   1. 3. Plán klinického hodnocení

      Uvedou se primární a případné sekundární cíle sledované v průběhu klinického hodnocení. Popíše se typ a uspořádání prováděného klinického hodnocení (např. studie dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní uspořádání) a schéma postupů a jednotlivých kroků, včetně opatření přijatých pro vyloučení předpojatosti (např. způsob randomizace či zaslepení). Popíše se postup léčby subjektů hodnocení, včetně dávek a dávkovacího schématu, lékové formy, obalů a označení hodnocených léčiv. Uvede se předpokládaná doba trvání účasti subjektu v hodnocení a popis pořadí a trvání jednotlivých částí hodnocení, včetně případného následného sledování, a pravidla a kritéria pro ukončení a pro přerušení účasti jednotlivých subjektů hodnocení, částí nebo celého klinického hodnocení. Popíšou se postupy vykazování dopočitatelnosti hodnocených léčiv včetně případně používaných referenčních přípravků a placeba, postupy pro zacházení s randomizačními kódy a pro rozkódování. Uvedou se údaje, které se zapisují přímo do záznamů subjektů hodnocení (tj. bez předchozího písemného či elektronického zaznamenání), a údaje, které se považují za zdrojové.

   1. 4. Výběr subjektů hodnocení a jejich vyřazení

      Uvedou se kritéria pro zařazení, nezařazení a předčasné ukončení účasti subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení. Postupy pro předčasné ukončení účasti zahrnují údaje o tom, kdy a jak vyřadit subjekt z klinického hodnocení či ukončit podávání hodnoceného léčiva, charakter a časování údajů shromažďovaných pro vyřazené subjekty, jejich následné sledování a údaje o tom, zda a jak jsou subjekty nahrazovány.

   1. 5. Léčba subjektů hodnocení

      Popíše se léčba, včetně názvů všech podávaných léčiv, jejich dávkování, dávkovacího schématu, způsobu podání a doby léčby zahrnující následné sledování subjektů pro každé podávané hodnocené léčivo a skupinu. Uvede se léčba přípustná před anebo v průběhu klinického hodnocení (včetně léčby záchranné) a léčba, která je v uvedené době nepřípustná. Popíší se postupy pro sledování dodržování všech předepsaných postupů subjekty hodnocení.

   1. 6. Hodnocení účinnosti

      Uvedou se parametry účinnosti a metody a časování posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování parametrů účinnosti.

   1. 7. Hodnocení bezpečnosti

      Uvedou se parametry bezpečnosti, metody a časování posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování parametrů bezpečnosti, postupy pro zjišťování, zaznamenávání a hlášení nežádoucích příhod a interkurentních onemocnění a typ a doba následného sledování subjektů po nežádoucích příhodách.

   1. 8. Statistika

      Popíší se používané statistické metody, včetně časování plánovaných průběžných analýz. Uvede se plánovaný počet subjektů, které se mají zúčastnit klinického hodnocení, v případě multicentrických hodnocení se specifikují počty subjektů předpokládané pro každé místo hodnocení. Zdůvodní se volba velikosti souboru, včetně úvahy či výpočtu statistické průkaznosti klinického hodnocení. Uvede se použitá hladina významnosti, kritéria pro ukončení klinického hodnocení, postup zpracování chybějících, nepoužitých a nepravdivých údajů, postupy pro hlášení jakýchkoliv odchylek od původního statistického plánu (všechny odchylky od původního statistického plánu musí být popsány a zdůvodněny v protokolu, případně v souhrnné zprávě). Popíše se výběr subjektů pro vyhodnocování (např. všechny randomizované subjekty, všechny subjekty, kterým bylo podáváno hodnocené léčivo).

   1. 9. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům

      Pokud není přímý přístup ke zdrojovým dokumentům zajištěn jinou písemnou smlouvou, uvede se, že zkoušející i zdravotnické zařízení umožní monitorování daného klinického hodnocení, audity, provádění dohledu etickou komisí, inspekce kontrolních úřadů a přístup ke zdrojovým dokumentům.

   1. 10. Zabezpečování a řízení jakosti
   2. 11. Etické otázky

      Popíší se etické zásady a otázky zvažované v souvislosti s klinickým hodnocením.

   1. 12. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů
   2. 13. Financování a pojištění

      Není-li popsán ve zvláštní smlouvě, uvede se způsob financování a pojištění.

   1. 14. Zásady publikační činnosti

      Nejsou-li popsány ve zvláštní smlouvě, uvedou se zásady publikační činnosti.

Příloha č. 4

Soubor informací pro zkoušejícího

Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje nejméně následující údaje o hodnoceném léčivu (případně hodnocených léčivech) v uvedeném členění. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčiva nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího.

1. 1. Obsah
2. 2. Stručný souhrn

   V rozsahu nejvýše dvou stran uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčiva.

1. 3. Úvod

   Obsahuje zejména chemický název hodnoceného léčiva, a jestliže existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčiva ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace.

1. 4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení

   Uvádí se popis léčivé látky/látek obsažených v hodnoceném přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy.

1. 5. Neklinické studie

   Souhrnným způsobem (přednostně ve formě tabulek) se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických, farmakokinetických a metabolických studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivu a možným nežádoucím účinkům u člověka, živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení, počet a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky ve vhodném přepočtu (např. mg/kg, mg/m²), intervaly dávkování, způsob podání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčiva. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinků a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější nálezy z neklinických studií a jejich vztah k člověku. Porovnávají se zjištěné účinné a netoxické dávky u téhož druhu zvířat (terapeutický index) a vztah těchto informací k navrhovanému dávkovaní u člověka.

   1. 5. 1. Preklinická farmakologie

      Obsahuje souhrn farmakologických vlastností hodnoceného léčiva, případně jeho významných metabolitů sledovaných u zvířat. Zahrnuje studie, které hodnotí potenciální léčebné účinky (např. model účinnosti, vazbu na receptory a specifičnost), a studie hodnotící bezpečnost (např. speciální studie pro zjištění dalších farmakologických účinků).

   1. 5. 2. Farmakokinetika a metabolismus léčiva u zvířat

      Uvede se souhrn farmakokinetiky, biologické transformace a distribuce hodnoceného léčiva u všech studovaných druhů. Hodnotí se absorpce, místní a systémová biologická dostupnost léčiva a jeho metabolitů a vztah k farmakologickým a toxikologickým nálezům u zvířecích druhů.

   1. 5. 3. Toxikologie

      Souhrn toxikologických účinků na různých druzích zvířat zjištěných ve studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, studiích karcinogenity, zvláštních studiích (např. dráždivosti či sensibilizace), reprodukční toxicity a genotoxicity (mutagenity).

1. 6. Účinky u člověka

   Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčiva u člověka zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, bezpečnost, účinnost a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi.

   1. 6. 1. Farmakokinetika a metabolismus léčiva u člověka

      Souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného léčiva zahrnující farmakokinetiku (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologickou dostupnost při použití dané lékové formy (absolutní a/nebo relativní), skupiny populace (např. pohlaví, věk, orgánová dysfunkce), interakce (např. vzájemné interakce s jinými přípravky a potravinami) a další farmakokinetické údaje.

   1. 6. 2. Bezpečnost a účinnost

      Souhrn informací o bezpečnosti, farmakodynamice, účinnosti a závislosti odpovědi na výši podané dávky hodnoceného léčiva, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak u nemocných. V případě většího počtu klinických hodnocení lze uvést přehledný souhrn účinnosti a bezpečnosti v jednotlivých hodnoceních podle indikace u různých skupin populace, přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení. Uvedou se významné rozdíly v charakteru a výskytu nežádoucích účinků u všech indikací nebo skupin populace, dále možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčiva.

   1. 6. 3. Zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi

      Uvedou se země, ve kterých je hodnocené léčivo registrováno nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).

1. 7. Závěr

   Celkové zhodnocení neklinických a klinických údajů o hodnoceném léčivu získaných z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí reakce hodnoceného léčiva nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.

Příloha č. 5

Farmaceutické údaje o hodnocených léčivech předkládané s žádostí o povolení klinického hodnocení

1. (zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)
2. 1. Přípravky neregistrované
   1. a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly);
   2. b) úplné složení přípravku (postačují kvalitativní údaje);
   3. c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci;
   4. d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčiva (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či prohlášení osoby odpovědné za zabezpečování jakosti v celém průběhu klinického hodnocení, že jsou při výrobě hodnocených léčiv splněny podmínky správné výrobní praxe);
   5. e) údaje o účinné látce / účinných látkách:
      1. - chemický název a vzorec,
      2. - jméno a adresa výrobce,
      3. - jakostní kritéria,
      4. v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném:
      5. - průkaz totožnosti a struktury,
      6. - kontrolní analytické metody,
      7. - údaje o stabilitě,
      8. - charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených pro použití v klinické studii;
   1. f) jakostní kritéria pro přípravek;
   2. g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění/inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení);
   3. h) kontrolní analytické metody pro přípravek;
   4. i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání.

   Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky; konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou, a k expozici subjektů hodnocení s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.

1. 2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže lékové formě, síle a velikosti balení
   1. a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení,
   2. b) název účinné látky (popřípadě látek),
   3. c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice,
   4. d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku, kdy byl přípravek v této zemi zaregistrován, a registrační číslo přípravku.

Příloha č. 6

Zpráva o průběhu klinického hodnocení

Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

1. a) popis současného stavu klinického hodnocení, zejména stručný popis dosavadního průběhu klinického hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení v České republice, počet zařazených pacientů v České republice;
2. b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčiv, zejména souhrn závažných neočekávaných nežádoucích účinků léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivech ve vztahu k jejich bezpečnosti a účinnosti;
3. c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zejména zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;
4. d) informace o vykonaných auditech.

Příloha č. 7

Informace o ukončení klinického hodnocení

Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:

1. a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam míst hodnocení a zkoušejících v České republice, celkový počet subjektů hodnocení v České republice, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie;
2. b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o bezpečnosti a sledovaných parametrech účinnosti, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení, včetně informace o místě, kde bude dostupná souhrnná zpráva po jejím vypracování;
3. c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;
4. d) prohlášení o vykonaných auditech zadavatele.

Příloha č. 8

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení

Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení obsahuje následující údaje v uvedeném členění.

1. 1. Titulní strana

   Zde se uvede název klinického hodnocení, název či kód hodnoceného léčiva, na kterou indikaci bylo klinické hodnocení zaměřeno, velmi stručná charakteristika klinického hodnocení, není-li zřejmá z názvu, název zadavatele, číslo protokolu, fáze klinického hodnocení, datum zahájení, datum předčasného ukončení (jestliže připadá v úvahu), datum ukončení, jméno hlavního či koordinujícího zkoušejícího či odpovědného lékařského představitele zadavatele, jméno odpovědného představitele zadavatele a kontaktní adresy pro případ dotazů ke zprávě, prohlášení o provedení klinického hodnocení v souladu se zásadami správné klinické praxe a datum vypracování souhrnné zprávy.

1. 2. Souhrn

   Stručně se popíše klinické hodnocení a uvedou se jeho výsledky.

1. 3. Obsah souhrnné zprávy

   Uvede se stránkování všech součástí zprávy, včetně dodatků a tabulek.

1. 4. Seznam zkratek a definic použitých termínů

   Vysvětlí se zkratky a termíny podstatné pro porozumění zprávě.

1. 5. Etika provádění klinického hodnocení
   1. 5. 1. Etické komise: doloží se, že klinické hodnocení včetně všech změn probíhalo se souhlasem příslušných etických komisí; přiloží se seznam těchto komisí.
   2. 5. 2. Průběh studie v souladu s etickými zásadami: potvrdí se, že studie proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace.
   3. 5. 3. Informace subjektu hodnocení a informovaný souhlas s účastí ve studii: uvede se, jak a kdy byl získán informovaný souhlas subjektů hodnocení; přiloží se písemné informace pro subjekty hodnocení a vzor písemného informovaného souhlasu.

1. 6. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení

   Stručně se popíše rozdělení jednotlivých funkcí a činností podstatných pro návrh, průběh, kontrolu a vyhodnocení studie. Přiloží se seznam zkoušejících v jednotlivých místech hodnocení spolu s jejich životopisy či údaji o kvalifikaci; dále se přiloží obdobný seznam osob, které se významně podílely na provádění klinického hodnocení. V případě rozsáhlých klinických hodnocení se uvedou pouze nejpodstatnější údaje.

1. 7. Úvod

   Uvede se stručně začlenění klinického hodnocení do celkového kontextu vývoje léčiva, uvedou se základní charakteristiky klinického hodnocení (zejména zdůvodnění, cíle, cílová populace, primární vyhodnocované parametry). Uvedou se předpisy či doporučení kontrolních úřadů, které byly vzaty v úvahu při sestavování plánu klinického hodnocení.

1. 8. Cíle klinického hodnocení

   Uvedou se cíle klinického hodnocení.

1. 9. Výzkumný plán
   1. 9. 1. Popis plánu studie
   2. 9. 2. Diskuse o plánu studie, včetně výběru kontrolní skupiny
   3. 9. 3. Výběr populace pro klinické hodnocení
      1. 9. 3. 1. Kritéria pro zařazení
      2. 9. 3. 2. Kritéria pro vyřazení
      3. 9. 3. 3. Vyloučení pacientů z léčby nebo hodnocení
   1. 9. 4. Lékařská péče o subjekty hodnocení
      1. 9. 4. 1. Podávaná léčba
      2. 9. 4. 2. Identita hodnocených (hodnoceného) léčiv(a)
      3. 9. 4. 3. Metoda rozdělení pacientů do léčebných skupin
      4. 9. 4. 4. Výběr dávek v průběhu studie
      5. 9. 4. 5. Výběr a časování dávek pro každého pacienta
      6. 9. 4. 6. Zaslepení
      7. 9. 4. 7. Předchozí a souběžná terapie
      8. 9. 4. 8. Dodržování léčebného režimu
   1. 9. 5. Proměnné charakterizující účinnost a bezpečnost
      1. 9. 5. 1. Stanovení účinnosti a bezpečnosti, vývojový diagram
      2. 9. 5. 2. Vhodnost metod měření
      3. 9. 5. 3. Primární proměnné charakterizující účinnost
      4. 9. 5. 4. Měření koncentrace léčiva
   1. 9. 6. Zabezpečování jakosti údajů
   2. 9. 7. Statistické metody plánované v protokolu a určení velikosti vzorku
      1. 9. 7. 1. Statistické a analytické plány
      2. 9. 7. 2. Určení velikosti vzorku
   1. 9. 8. Změny postupu ve studii nebo plánované analýze

1. 10. Pacienti zahrnutí do studie
   1. 10. 1. Evidence pacientů
   2. 10. 2. Odchylky od protokolu

1. 11. Hodnocení účinnosti
   1. 11. 1. Analyzované soubory údajů
   2. 11. 2. Demografické a jiné základní charakteristiky
   3. 11. 3. Měření kompliance léčby
   4. 11. 4. Výsledky hodnocení účinnosti a údaje o pacientech v tabulkové podobě
      1. 11. 4. 1. Analýza účinnosti
      2. 11. 4. 2. Statistické/analytické náležitosti
         1. 11. 4. 2. 1. Úpravy kovariát
         2. 11. 4. 2. 2. Ošetření případu předčasného ukončení účasti ve studii a chybějících údajů
         3. 11. 4. 2. 3. Průběžná analýza a monitoring údajů
         4. 11. 4. 2. 4. Multicentrické studie
         5. 11. 4. 2. 5. Mnohonásobné porovnávání/multiplicita
         6. 11. 4. 2. 6. Použití „účinnostní podskupiny“ pacientů
         7. 11. 4. 2. 7. Studie prokazující rovnocennost prováděné s aktivní kontrolní skupinou
         8. 11. 4. 2. 8. Rozbor podskupin
      1. 11. 4. 3. Tabulky pro zápis údajů individuální odezvy
      2. 11. 4. 4. Dávkování léku, koncentrace léku a vztahy k odpovědi na léčbu
      3. 11. 4. 5. Interakce léčivo - léčivo a léčivo - onemocnění
      4. 11. 4. 6. Grafické znázornění informací získaných z tabulek údajů o jednotlivých pacientech
      5. 11. 4. 7. Shrnutí účinnosti léčiva

1. 12. Hodnocení bezpečnosti
   1. 12. 1. Délka vystavení hodnocenému léčivu
   2. 12. 2. Nežádoucí příhody
      1. 12. 2. 1. Stručné shrnutí nežádoucích příhod
      2. 12. 2. 2. Zápis nežádoucích příhod
      3. 12. 2. 3. Analýza nežádoucích příhod
      4. 12. 2. 4. Seznam nežádoucích příhod u pacientů
   1. 12. 3. Úmrtí, jiné závažné a ostatní významné nežádoucí příhody
      1. 12. 3. 1. Seznam úmrtí a jiných závažných a ostatních významných nežádoucích příhod
         1. 12. 3. 1. 1. Úmrtí
         2. 12. 3. 1. 2. Jiné závažné nežádoucí příhody
         3. 12. 3. 1. 3. Ostatní významné nežádoucí příhody
      1. 12. 3. 2. Kazuistiky - úmrtí, jiné závažné a ostatní jinak významné nežádoucí příhody
      2. 12. 3. 3. Analýza a prodiskutování úmrtí a jiných závážných nežádoucích příhod
   1. 12. 4. Klinické laboratorní hodnocení
      1. 12. 4. 1. Laboratorní vyšetření jednotlivých pacientů (16. 2. 8.) a všechny abnormální laboratorní hodnoty (14. 3. 4.)
      2. 12. 4. 2. Vyhodnocení všech laboratorních parametrů
         1. 12. 4. 2. 1. Laboratorní hodnoty v časovém průběhu
         2. 12. 4. 2. 2. Změny laboratorních hodnot u jednotlivých pacientů
         3. 12. 4. 2. 3. Individuální klinicky významné abnormality
   1. 12. 5. Vitální příznaky, fyzikální nálezy a jiná pozorování spojená s bezpečností
   2. 12. 6. Vyhodnocení bezpečnosti

1. 13. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr
2. 14. Tabulky a grafy údajů ze studie, ale neobsažené v textu
   1. 14. 1. Demografické údaje
   2. 14. 2. Údaje o účinnosti léčiva
   3. 14. 3. Údaje o bezpečnosti
      1. 14. 3. 1. Zápis nežádoucích příhod
      2. 14. 3. 2. Seznam úmrtí a jiných závažných a významných nežádoucích příhod
      3. 14. 3. 3. Kazuistiky - úmrtí a jiné závažné a jinak významné nežádoucí příhody
      4. 14. 3. 4. Seznam abnormálních laboratorních hodnot (každého pacienta)

1. 15. Seznam použitých materiálů
2. 16. Dodatky
   1. 16. 1. Informace o studii
      1. 16. 1. 1. Protokol a dodatky k protokolu
      2. 16. 1. 2. Vzor záznamu subjektu hodnocení
      3. 16. 1. 3. Seznam etických komisí, které se vyjadřovaly ke klinickému hodnocení, písemná informace pro pacienta a text informovaného souhlasu
      4. 16. 1. 4. Seznam a popis zkoušejících a ostatních důležitých účastníků studie, včetně stručného životopisu, a nebo ekvivalentní přehled praxe a zkušeností důležitých pro provádění studie
      5. 16. 1. 5. Podpisy hlavního nebo koordinujícího zkoušejícího
      6. 16. 1. 6. Seznam pacientů, kterým bylo podáváno hodnocené léčivo ze specifických šarží, jestliže bylo užito více než jedné
      7. 16. 1. 7. Randomizační schéma a kódy umožňující identifikaci subjektů hodnocení a příslušné léčby
      8. 16. 1. 8. Osvědčení o auditech
      9. 16. 1. 9. Dokumentace statistických postupů
      10. 16. 1. 10. Dokumentování laboratorních standardizačních metod a postupy jištění jakosti, byly-li použity
      11. 16. 1. 11. Publikace vzniklé na podkladě klinického hodnocení
      12. 16. 1. 12. Důležité publikace zmíněné ve zprávě
   1. 16. 2. Seznam pacientů
      1. 16. 2. 1. Pacienti, kteří přerušili klinické hodnocení
      2. 16. 2. 2. Odchylky od protokolu
      3. 16. 2. 3. Pacienti vyloučení z analýzy účinnosti
      4. 16. 2. 4. Demografické údaje
      5. 16. 2. 5. Kompliance a/nebo údaje o koncentraci léčiva, jsou-li k dispozici
      6. 16. 2. 6. Údaje o účinku léčiva na jednotlivé pacienty
      7. 16. 2. 7. Seznam nežádoucích příhod každého pacienta
      8. 16. 2. 8. Výčet individuálních laboratorních výsledků každého pacienta, jestliže je požadován kontrolním úřadem
   1. 16. 3. Individuální záznamy subjektů hodnocení
      1. 16. 3. 1. Záznamy subjektů hodnocení o úmrtí, jiných závažných nežádoucích příhod a vyřazení z důvodu nežádoucí příhody
      2. 16. 3. 2. Ostatní předložené záznamy subjektů hodnocení
   1. 16. 4. Seznam údajů jednotlivých pacientů.

Příloha č. 9

Dokumenty dostupné pro klinické hodnocení veterinárních léčiv

Kromě dokumentů uvedených v § 39 odst. 6 zákona musí být dostupné následující materiály:

1. 1. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení
   1. Schválený „Projekt pokusů“ podle zvláštních právních předpisů¹⁵)
   2. Soubor informací pro zkoušejícího
   3. Protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný zkoušejícím i zadavatelem a formuláře pro záznamy o hodnocených zvířatech
   4. Informace poskytnuté chovateli zvířat (poučení a případné další informace, reklamní materiály)
   5. Finanční aspekty klinického hodnocení
   6. Doklad o pojištění zvířat
   7. Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami
   8. Životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných spoluzkoušejících
   9. Doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)
   10. Vzorek označení obalu hodnoceného přípravku s označením „Pouze pro použití v klinickém hodnocení“ a „Jen pro zvířata“
   11. Instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály
   12. Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů
   13. Atesty dodaných hodnocených přípravků
   14. Postupy rozkódování pro zaslepené studie
   15. Postup randomizace

1. 2. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení
   1. Dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího
   2. Všechny změny protokolu, případně jeho doplňků, záznamů o hodnocených zvířatech, souhlas chovatele se změnami
   3. Ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv
   4. Životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejících
   5. Dodatky a změny dokladů o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace)
   6. Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů
   7. Atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků
   8. Komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení (dopisy, zápisy z jednání, zápisy telefonních hovorů)
   9. Zdrojové dokumenty
   10. Záznamy o hodnocených zvířatech
   11. Dokumentování oprav v záznamech o hodnocených zvířatech
   12. Záznam o všech zachycených nežádoucích účincích
   13. Zprávy o průběhu klinického hodnocení předkládané Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv
   14. Záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat
   15. Postup zařazování zvířat do klinického hodnocení
   16. Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení
   17. Podpisové vzory
   18. Záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávají

1. 3. Dokumenty dostupné po ukončení klinického hodnocení
   1. Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení
   2. Záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat
   3. Potvrzení o vykonaném auditu, byl-li uskutečněn
   4. Identifikace způsobu léčby jednotlivých hodnocených zvířat a dokumentace o rozkódování
   5. Zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím nebo zadavatelem Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv
   6. Doklad o likvidaci nepoužitých přípravků
   7. Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení

Příloha č. 10

Protokol klinického hodnocení a dodatky protokolu

Protokol je opatřen obsahem a jeho titulní strana uvádí:

1. a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání,
2. b) jméno a adresu zadavatele,
3. c) jméno, adresu, funkci a kvalifikaci zkoušejícího,
4. d) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem zadavatele,
5. e) jméno a adresu kvalifikovaného poradce pro konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením, ustanoveného zadavatelem pro dané klinické hodnocení,
6. f) adresy míst klinického hodnocení,
7. g) názvy a adresy testovacích zařízení provádějících laboratorní zkoušky,
8. h) jméno a adresu chovatele.

Protokol obsahuje nejméně následující údaje:

1. 1. Základní informace např. formou souhrnu údajů o přípravku
2. 2. cíle klinického hodnocení

   Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení

1. 3. Plán klinického hodnocení

   Zahrnuje uvedení:

   1. a) popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a slepých pokusů, podrobnosti o způsobu aplikace, aplikačním schématu, dávkách, identifikaci hodnocených zvířat, jejich druhu, plemeni, stáří, hmotnosti, pohlaví, fyziologickém stavu, délce léčby a období následného pozorování,
   2. b) metody výživy a způsobu krmení, skladby krmiva včetně aditiv,
   3. c) anamnézy případu, výskytu a průběhu všech současně probíhajících onemocnění,
   4. d) diagnózy a prostředků použitých pro její stanovení,
   5. e) symptomů a závažnosti onemocnění,
   6. f) přesného označení formy pokusu,
   7. g) všech podrobností týkajících se léčivých přípravků (jiných než studovaných), které byly aplikovány před obdobím klinického hodnocení nebo souběžně s testovaným přípravkem včetně pozorovaných interakcí,
   8. h) všech výsledků klinických pokusů (včetně nepříznivých nebo negativních) požadovaných pro vyhodnocení žádosti; musí být specifikovány použité techniky a vysvětlena významnost jakýchkoliv odchylek ve výsledcích,
   9. i) podrobnosti jakýchkoliv neočekávaných účinků,
   10. j) vlivu na užitkovost zvířat,
   11. k) vlivu na kvalitu potravin získaných od šetřených zvířat,
   12. l) závěrů o každém individuálním případu, nebo týká-li se kolektivního ošetření, závěrů o každém případu.

1. 4. Výběr hodnocených zvířat a jejich vyřazení

   Uvede se:

   1. a) počet kontrol, počet zvířat ošetřených jednotlivě nebo společně, rozdělení podle druhu, plemene, stáří a pohlaví,
   2. b) počet zvířat, u kterých byly předčasně zastaveny pokusy, s důvody tohoto zastavení,
   3. c) v případě kontrolních zvířat, zda:
      1. - nebylo poskytnuto žádné ošetření
      2. - obdržela placebo
      3. - obdržela jiný registrovaný léčivý přípravek známého účinku
      4. - obdržela aktivní složku, která je studována, aplikovanou v jiné formě nebo jinou cestou.

1. 5. Léčba hodnocených zvířat

   Kromě údajů uvedených v bodě 4 se dále uvede:

   1. a) léčba přípustná před a nebo v průběhu klinického hodnocení a léčba, která je v uvedené době nepřípustná,
   2. b) frekvence pozorovaného vedlejšího účinku,
   3. c) pozorování týkající se užitkovosti,
   4. d) podrobnosti týkající se hodnocených zvířat, která by mohla být vystavena zvýšenému riziku vzhledem k jejich stáří, způsobu výživy nebo krmení, nebo účelu, ke kterému jsou určena, nebo podrobnosti týkající se zvířat, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní pozornost.

1. 6. Hodnocení účinnosti

   Uvedou se parametry účinnosti a vlivu na užitkovost zvířat a metody a časový plán posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování těchto parametrů účinnosti.

1. 7. Hodnocení bezpečnosti pro zvíře

   Uvedou se parametry bezpečnosti pro hodnocené zvíře, metody a časový plán posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování výše uvedených parametrů, postupy pro zjišťování zaznamenávání a hlášení nežádoucích účinků a interkurentních onemocnění a způsob a doba následného sledování zvířat po nežádoucím účinku.

1. 8. Hodnocení bezpečnosti pro lidi

   Za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele produktů z ošetřených zvířat nebo negativnímu vlivu v potravinářském průmyslu se uvede, v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčiva nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v jejich produktech sloužících pro lidský konzum, a stanoví se reálné ochranné lhůty v souladu s platnými maximálními limity reziduí. Uvedou se praktické analytické metody vhodné k rutinnímu použití pro ověření souladu s navrženou ochrannou lhůtou.

   Uvedou se rizika pro osoby připravující veterinární léčivý přípravek nebo aplikující jej zvířatům a přiměřená opatření pro snížení těchto rizik.

1. 9. Hodnocení vlivu na životní prostředí

   Uvedou se rizika použití hodnoceného léčiva v praktických navržených podmínkách, která mohou představovat negativní vliv na vnější prostředí, a přiměřené návrhy k jeho snížení.

1. 10. Statistika a celkové zhodnocení

   Popíší se použité statistické metody, jsou-li testovacím programem vyžadovány, provede se objektivní pojednání o získaných výsledcích vedoucí k závěrům o účinnosti a bezpečnosti přípravku.

1. 11. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům
2. 12. Zabezpečování a řízení jakosti
3. 13. Ochrana zvířat

   Uvedou se opatření k minimalizaci stresování zvířat.

1. 14. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů
2. 15. Financování a pojištění
3. 16. Zásady publikační činnosti

   Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných dokumentech, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Celkové nebo částečné vynechání některého z výše uvedených údajů musí být vysvětleno.

Příloha č. 11

Soubor informací pro zkoušejícího

Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje následující údaje o hodnoceném veterinárním léčivu, pokud jsou známy. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčiva nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího.

1. 1. Obsah
2. 2. Stručný souhrn

   Stručný souhrn uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčiva.

1. 3. Úvod

   Obsahuje zejména chemický název hodnoceného léčiva, a jestliže existuje, i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek, farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčiva ve skupině, zdůvodnění výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace.

1. 4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení

   Uvádí se popis léčivé látky obsažené v hodnoceném přípravku včetně uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivem. Zmíní se strukturní podobnost s jinými známými léčivy.

1. 5. Neklinické studie

   Souhrnným způsobem se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických, farmakodynamických, farmakokinetických, metabolických a reziduálních studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivu a možným nežádoucím účinkům na hodnocené zvíře, člověka a živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení. Dále se uvede počet, stáří a pohlaví zvířat v každé skupině, velikost podané dávky, intervaly dávkování, způsob podávání, délka podávání, údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčiva. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinku a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou nejzávažnější nálezy neklinických studií a jejich vztah k hodnocenému zvířeti, porovnají se zjištěné účinné a netoxické dávky k navrhovanému dávkování.

   Všechny výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kde je to vhodné, musí být použity v experimentálních metodách a ve vyhodnocení výsledků matematické a statistické postupy. Navíc klinikům musí být poskytnuta informace o terapeutickém potenciálu přípravku a o nebezpečích, která souvisejí s jeho použitím.

   V některých případech může být nutné uvést i metabolity výchozí složky, pokud představují riziko z hlediska reziduí.

   S vehikulem použitým v oblasti farmaceutického zájmu poprvé se zachází jako s aktivní složkou.

   1. 5. 1. Farmakologie

      Uvedou se základní mechanizmy, kterými uplatňuje hodnocené léčivo svoje léčebné účinky, celkové farmakologické zhodnocení aktivní složky se zvláštním odkazem na možnost vedlejších účinků včetně vlivu způsobu aplikace, formulace ap. U kombinací se uvedou možná ovlivnění jednotlivých složek. Dále se uvedou údaje o farmakokinetice (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologické dostupnosti při použití dané lékové formy (absolutní či relativní), údaje u různých skupin hodnocených zvířat (např. podle pohlaví, věku, orgánových dysfunkcí), interakce (např. interakce s jinými přípravky či vliv potravy) a případně další farmakokinetické údaje.

   1. 5. 2. Toxikologie

      Uvede se toxicita jednotlivé dávky, toxicita opakované dávky, tolerance k hodnocenému druhu zvířat, vliv toxicity na reprodukci včetně teratogenního účinku, mutagenita a karcinogenita, imunotoxicita, mikrobiologické vlastnosti reziduí, vliv na člověka a životní prostředí.

1. 6. Rezidua

   Účelem studia reziduí je stanovit, zda, a jestliže ano, za jakých podmínek a do jaké míry přetrvávají rezidua v potravinách získaných z ošetřených zvířat, a zjistit ochranné lhůty, které je třeba dodržovat, aby se zamezilo jakémukoliv nebezpečí pro zdraví lidí a/nebo nesnázím v potravinářském průmyslu.

   Posouzení nebezpečí představovaného rezidui zahrnuje zjištění, zda jsou rezidua přítomna u zvířat ošetřených za doporučených podmínek použití a případných účinků těchto reziduí.

   V případě veterinárních léčivých přípravků určených pro použití u zvířat produkujících potraviny musí dokumentace prokázat:

   1. a) v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčiva nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v potravinách, které jsou od tohoto zvířete získány;
   2. b) že za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele, kvality potravin od ošetřených zvířat nebo nesnázím v potravinářském průmyslu je možné stanovit reálné ochranné lhůty, které je možné dodržovat;
   3. c) že jsou k dispozici praktické analytické metody vhodné k rutinnímu použití pro ověření souladu s ochrannou lhůtou.

   Souhrnným způsobem se uvede metabolismus a kinetika reziduí (farmakokinetika a deplece). Zmíní se analytické metody pro zjištění reziduí, které mají mít takovou citlivost, že umožňují s jistotou prokázat porušení úředně stanovených maximálních limitů reziduí.

1. 7. Účinky hodnoceného léčiva na zvíře

   Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčiva na zvířata zahrnující farmakokinetiku, metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši podané dávky, účinnost a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi.

   Dále se uvedou veškeré informace o bezpečnosti v závislosti na výši podané dávky hodnoceného léčiva, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních (na zdravých či nemocných zvířatech), uvede se přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení, možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčiva.

   1. 7. 1. Resistence

      Uvedou se údaje o výskytu resistentních organismů, které jsou nutné v případě použití hodnocených léčiv pro prevenci nebo léčení infekčních chorob nebo parazitóz zvířat.

   1. 7. 2. Zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi

      Uvedou se země, ve kterých je hodnocené léčivo registrováno nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně použité lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).

1. 8. Závěr

   Celkově se zhodnotí neklinické a klinické údaje o hodnoceném léčivu získané z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí reakce hodnoceného léčiva nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.