Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

1. 1 Úvod

   Cílem tohoto pokynu je doporučit pro pacientovu bezpečnost přijatelná množství zbytkových rozpouštědel v léčivech. Pokyn doporučuje použití méně toxických rozpouštědel a popisuje hladiny, o nichž se předpokládá, že jsou toxikologicky přijatelné pro některá zbytková rozpouštědla.

   Zbytková rozpouštědla v léčivech jsou zde definována jako organické těkavé látky, které se používají nebo vznikají při výrobě léčivých látek nebo pomocných látek nebo léčivých přípravků. Rozpouštědla nejsou běžnými výrobními pochody zcela odstraněna. Vhodný výběr rozpouštědla pro syntézu léčivé látky může zvýšit výtěžek nebo ovlivnit vlastnosti, jako je krystalická forma, čistota a rozpustnost. Rozpouštědlo tedy může být v některých případech kritickým parametrem při syntéze. Tento pokyn se netýká rozpouštědel používaných záměrně jako pomocné látky ani solvátů. Avšak obsah rozpouštědel v takových výrobcích by měl být zhodnocen a zdůvodněn.

   Protože zbytková rozpouštědla nejsou užitečná z terapeutického hlediska, měla by být všechna odstraněna v možném rozsahu tak, aby se vyhovělo specifikaci přípravku, správné výrobní praxi nebo ostatním požadavkům na jakost. Léčivé přípravky by neměly obsahovat větší koncentrace zbytkových rozpouštědel, než jaké mohou být doloženy údaji o bezpečnosti. Některá rozpouštědla, o nichž je známo, že způsobují nepřijatelnou toxicitu (třída 1, tabulka 1) by se měla odstranit z výroby léčivých látek, pomocných látek nebo léčivých přípravků, pokud by jejich použití nemohlo být silně zdůvodněno při posouzení vztahu riziko-prospěch. Některá rozpouštědla o nižší toxicitě (třída 2, tabulka 2) by se měla omezit, aby byl pacient chráněn před potenciálními nežádoucími účinky. Ideálně by se tam, kde je to z praktického hlediska možné, měla používat méně toxická rozpouštědla (třída 3, tabulka 3). Úplný seznam rozpouštědel zahrnutých v tomto pokynu je uveden v Příloze 1.

   Seznam není vyčerpávající a další rozpouštědla se mohou použít a později do něho přidat. Doporučené limity rozpouštědel třídy 1 a třídy 2 nebo klasifikace rozpouštědel se mohou změnit, když budou dostupné nové údaje o jejich bezpečnosti. Údaje o bezpečnosti, předkládané se žádostí o registraci nového léčivého přípravku obsahujícího nové rozpouštědlo, mohou být založeny na koncepci tohoto pokynu nebo na koncepci kvalifikace nečistot, jak jsou vyjádřeny v pokynu pro léčivé látky (Q3A, Nečistoty v nových léčivých látkách) nebo v pokynu pro léčivé přípravky (Q3B, Nečistoty v nových léčivých přípravcích), nebo ve všech třech pokynech.

1. 2 Rozsah pokynu

   Tento pokyn se týká zbytkových rozpouštědel v léčivých látkách, pomocných látkách a léčivých přípravcích. Proto by se zkoušky na zbytková rozpouštědla měly provádět tam, kde je známo, že výsledkem výrobního nebo čisticího procesu může být přítomnost takovýchto rozpouštědel. Je třeba provádět zkoušky jen na rozpouštědla, která jsou používána nebo vznikají při výrobě nebo čištění léčivých látek, pomocných látek nebo léčivých přípravků. Ačkoliv si výrobci mohou zvolit zkoušení léčivých přípravků, mohou být použity kumulativní metody pro výpočet koncentrací zbytkových rozpouštědel v léčivých přípravcích z koncentrací v jednotlivých složkách, použitých při jejich výrobě. Pohybují-li se vypočtené hodnoty v úrovních stejných nebo nižších, než jsou doporučeny v tomto pokynu, není třeba uvažovat o zkoušení léčivých přípravků na zbytková rozpouštědla. Jsou-li však vypočtené hodnoty nad doporučenou úrovní, měl by se léčivý přípravek zkoušet, aby se zjistilo, zda proces výroby snížil koncentraci daného rozpouštědla na přijatelnou úroveň. Léčivý přípravek by se rovněž měl zkoušet, jestliže se při jeho výrobě použilo rozpouštědlo.

   Pokyn se netýká možných nových léčivých látek, pomocných látek nebo léčivých přípravků používaných v průběhu klinického hodnocení, ani se netýká léčivých přípravků, které jsou již na trhu.

   Pokyn se týká všech lékových forem a způsobů podání. Vyšší hladiny zbytkových rozpouštědel mohou být přijatelné v některých případech, jako je krátkodobé použití (30 dní nebo méně) nebo místní použití. Zdůvodnění takovýchto hladin by mělo být předloženo individuálně, případ od případu.

   Viz Příloha 2 pro dodatečné informace, vztahující se na zbytková rozpouštědla.

1. 3 Obecné principy
   1. 3.1 KLASIFIKACE ZBYTKOVÝCH ROZPOUŠTĚDEL PODLE POSOUZENÍ JEJICH RIZIKA

      Termín „tolerovatelný denní příjem“ (TDI - tollerable daily intake) se používá Mezinárodním programem chemické bezpečnosti (ICPS - International Program on Chemical Safety) k popisu expozičních limitů toxických chemikálií a “přijatelný denní příjem“ (ADI - acceptable daily intake) je používán Světovou zdravotnickou organizací a ostatními národními a mezinárodními zdravotnickými autoritami a institucemi. Nový termín „povolená denní dávka“ (PDE - permitted daily exposure) se v tomto pokynu definuje jako farmaceuticky přijatelný příjem zbytkových rozpouštědel, čímž se odstraní matoucí nejednotnost hodnot ADI pro tutéž látku.

      Zbytková rozpouštědla uvedená v tomto pokynu jsou v Příloze 1 označena běžnými názvy a vzorci. Byla zhodnocena podle jejich možného rizika pro lidské zdraví a zařazena do jedné ze tří tříd takto:

      Rozpouštědla třídy 1: Rozpouštědla, kterých je lépe se vyvarovat

      Známé lidské karcinogeny, silně podezřelé lidské karcinogeny a látky nebezpečné pro životní prostředí.

      Rozpouštědla třídy 2: Rozpouštědla s omezeným použitím

      Ne-genotoxické zvířecí karcinogeny nebo možná příčinná agens jiné ireverzibilní toxicity, jako je neurotoxicita nebo teratogenicita.

      Rozpouštědla podezřelá z jiných významných, ale reverzibilních toxicit.

      Rozpouštědla třídy 3: Rozpouštědla s nízkým toxickým potenciálem

      Rozpouštědla s nízkým toxickým potenciálem pro člověka; není třeba žádný expoziční limit s ohledem na zdraví. Hodnoty PDE rozpouštědel třídy 3 jsou 50 mg nebo více na den.

   1. 3.2 METODY STANOVENÍ EXPOZIČNÍCH LIMITŮ

      Metoda používaná na stanovení povolené denní dávky zbytkových rozpouštědel je uvedena v Příloze 3. Souhrn údajů o toxicitě, které byly použity ke stanovení limitů, je publikován v časopise Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997.

   1. 3.3 VOLBY POPISU LIMITŮ ROZPOUŠTĚDEL TŘÍDY 2

      Limity pro rozpouštědla třídy 2 mohou být stanoveny dvěma způsoby.

      Volba 1: Mohou se použít limity koncentrace v μg/g, uvedené v tabulce 2, které byly vypočítány za použití níže uvedené rovnice (1) za předpokladu, že se denně podává 10 g přípravku.

      v němž značí:

      c - koncentraci v μg/g,

      PDE - povolenou denní dávku v mg/den,

      dávka - dávku v g/den.

      Předpokládá se, že tyto limity jsou přijatelné pro všechny léčivé látky, pomocné látky nebo léčivé přípravky. Tento postup se může použít, není-li denní dávka známa nebo pevně stanovena. Jestliže všechny pomocné a léčivé látky ve složení splňují limity dané ve Volbě 1, mohou být tyto složky použity v libovolném poměru. Jestliže denní dávka nepřekročí 10 g, není zapotřebí žádných dalších výpočtů. Přípravky, které se podávají ve větších denních dávkách než 10 g by se měly posuzovat podle Volby 2.

      Volba 2: Nepovažuje se za nezbytné, aby každá složka léčivého přípravku vyhovovala limitům daným ve Volbě 1. PDE v mg/den, jak jsou uvedeny v tabulce 2, se mohou použít se známou maximální denní dávkou a rovnicí (1) uvedenou výše ke stanovení povolené koncentrace zbytkového rozpouštědla v léčivém přípravku. Takovéto limity se považují za přijatelné, pokud bylo dokázáno, že zbytkové rozpouštědlo bylo sníženo na praktické minimum. Limity by měly být realistické ve vztahu k analytické přesnosti, výrobním možnostem a přijatelným změnám ve výrobním postupu. Limity by měly odrážet současné výrobní standardy.

      Volba 2 se může použít sečtením jednotlivých množství zbytkového rozpouštědla, která jsou obsažena v každé složce léčivého přípravku. Denní součet množství rozpouštědla by měl být nižší, než je množství, které je dáno PDE.

      Uvažujme příklad použití Volby 1 a Volby 2 aplikovaný na acetonitril v léčivu. Povolená denní dávka acetonitrilu je 4,1 mg/den; potom limit Volby 1 je 410 μg/g. Denní maximum podávané hmotnosti léčivého přípravku je 5,0 g a léčivý přípravek obsahuje dvě pomocné látky. Složení léčivého přípravku a vypočítaný maximální obsah zbytkového acetonitrilu jsou uvedeny v následující tabulce.

      Složka	Množství v přípravku (g)	Obsah acetonitrilu (μg/g)	Denní dávka (mg)
      Léčivá látka	0,3	800	0,24
      Pomocná látka 1	0,9	400	0,36
      Pomocná látka 2	3,8	800	3,04
      Léčivý přípravek	5,0	728	3,64

      Pomocná látka 1 splňuje limit Volby 1, ale léčivá látka, pomocná látka 2 a léčivý přípravek nesplňují limit Volby 1. Nicméně léčivý přípravek splňuje limit Volby 2, tj. 4,1 mg/den a tak se řídí doporučeními tohoto pokynu.

      Uvažujme jiný příklad použití acetonitrilu jako zbytkového rozpouštědla. Maximální předepsaná denní dávka léčivého přípravku je 5,0 g a léčivý přípravek obsahuje dvě pomocné látky. Složení léčivého přípravku a vypočítaný maximální obsah zbytkového acetonitrilu jsou uvedeny v následující tabulce.

      Složka	Množství v přípravku (g)	Obsah acetonitrilu (μg/g)	Denní dávka (mg)
      Léčivá látka	0,3	800	0,24
      Pomocná látka 1	0,9	2000	1,80
      Pomocná látka 2	3,8	800	3,04
      Léčivý přípravek	5,0	1016	5,08

      V tomto příkladu nesplňuje léčivý přípravek limity Volby 1, ani Volby 2 podle celkového množství. Výrobce by měl zkoušet léčivý přípravek, aby zjistil, zda výrobní postup snížil hladinu acetonitrilu. Jestliže hladina acetonitrilu se během výrobního postupu nesnížila na povolený limit, pak by výrobce léčivého přípravku měl použít jiné kroky ke snížení množství acetonitrilu v léčivém přípravku. Selžou-li všechny kroky ke snížení hladiny zbytkového rozpouštědla, mohl by ve výjimečných případech výrobce k podpoře povolení vyššího obsahu zbytkového rozpouštědla předložit souhrn pokusů o snížení úrovně rozpouštědla, aby se dostal na hodnotu uvedenou ve směrnici a předložit výsledky analýzy vztahu riziko-prospěch.

   1. 3.4 ANALYTICKÉ POSTUPY

      Zbytková rozpouštědla se obvykle stanoví za použití chromatografických technik, jako je plynová chromatografie. Je-li to možné, měly by se použít jakékoliv harmonizované postupy pro stanovení hladin zbytkových rozpouštědel, jak jsou popsány v lékopisech. Jinak si výrobci mohou pro jednotlivá stanovení vybrat nejvhodnější validované analytické postupy. Jsou-li přítomna pouze rozpouštědla třídy 3, mohou se použít nespecifické metody, jako je ztráta sušením.

      Validace metod pro stanovení zbytkových rozpouštědel by se měla řídit pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) „Text o validaci analytických postupů“ (Text on Validation of Analytical Procedures) a “Rozšíření ICH textu o validaci analytických postupů“ (Extension of the ICH Text on Validation of Analytical Procedures).

   1. 3.5 UVÁDĚNÍ ÚROVNÍ ZBYTKOVÝCH ROZPOUŠTĚDEL

      Výrobci léčivých přípravků potřebují určité informace o obsahu zbytkových rozpouštědel v pomocných nebo léčivých látkách, aby splňovali kritéria tohoto pokynu. Níže uvedené údaje jsou uvedeny jako přijatelné příklady informací, které by dodavatelé pomocných nebo léčivých látek měli poskytnout farmaceutickým výrobcům. Dodavatelé by si mohli zvolit jeden z následujících příkladů jako vhodný:

      1. - Pravděpodobně jsou přítomna pouze rozpouštědla třídy 3. Ztráta sušením je menší než 0,5 %.
      2. - Pravděpodobně jsou přítomna pouze rozpouštědla třídy 2 X, Y.. Všechna jsou pod limitem Volby 1. (Zde by měl dodavatel vyjmenovat rozpouštědla třídy 2, reprezentovaná X, Y...).
      3. - Pravděpodobně jsou přítomna pouze rozpouštědla třídy 2 X, Y.... a třídy 3. Rozpouštědla třídy 2 jsou pod limiten Volby 1 a rozpouštědla třídy 3 pod 0,5 %.

      Jsou-li pravděpodobně přítomna rozpouštědla třídy 1, měla by se určit jejich totožnost a stanovit jejich množství. Výraz „pravděpodobně přítomná“ se vztahuje na rozpouštědla použitá v konečném výrobním kroku a na rozpouštědla, která byla použita v dřívějších krocích výroby a nebyla důsledně odstraněna validovaným postupem.

      Jsou-li přítomna rozpouštědla třídy 2 a třídy 3 ve větší koncentraci než je limit Volby 1 nebo 0,5 %, měla by se určit jejich totožnost a stanovit jejich množství.

1. 4 Limity zbytkových rozpouštědel
   1. 4.1 ROZPOUŠTĚDLA, KTERÝCH JE LÉPE SE VYVAROVAT

      Rozpouštědla třídy 1 by se neměla používat při výrobě léčivých a pomocných látek a léčivých přípravků pro jejich nepřijatelnou toxicitu nebo jejich škodlivý vliv na životní prostředí. Je-li avšak jejich použití při výrobě léčivého přípravku se značnými terapeutickými přednostmi nevyhnutelné, pak jejich koncentrace musí být omezeny, jak je ukázáno v tabulce 1, pokud není schváleno jinak.

      1,1,1-Trichlorethan je zahrnut do tabulky 1, protože to je látka nebezpečná pro životní prostředí. Stanovená limitní hodnota 1500 μg/g je založena na přehledu bezpečnostních údajů.

      Tab. 1 Rozpouštědla třídy 1 v léčivých přípravcích (rozpouštědla, kterých je lépe se vyvarovat)

      Rozpouštědlo	Limitní koncentrace (μg/g)	Nebezpečí
      benzen	2	karcinogenní
      chlorid uhličitý	4	toxický, ohrožující životní prostředí
      1,1-dichlorethen	8	toxický
      1,2-dichlorethan	5	toxický
      1,1,1-trichlorethan	1500	ohrožující životní prostředí

   1. 4.2 ROZPOUŠTĚDLA S OMEZENÝM POUŽITÍM

      Rozpouštědla uvedená v tabulce 2 by se měla pro jejich vlastní toxicitu v léčivých přípravcích limitovat. PDE jsou uvedeny na nejbližší 0,1 mg/den a koncentrace na nejbližších 10 μg/g. Není nezbytně vyžadována přesnost stanovení. Přesnost by měla být součástí validace metody.

      Tab. 2. Rozpouštědla třídy 2 v léčivých přípravcích

      Rozpouštědlo	PDE (mg/den)	Koncentrační limit (μg/g)
      acetonitril	4,1	410
      butylmethylketon	0,5	50
      cyklohexan	38,8	3880
      1,2-dichlorethen	18,7	1870
      dichlormethan	6,0	600
      1,2-dimethoxyethan	1,0	100
      N,N-dimethylacetamid	10,9	1090
      N,N-dimethylformamid	8,8	880
      1,4-dioxan	3,8	380
      2-ethoxyethanol	1,6	160
      ethylenglykol	6,2	620
      formamid	2,2	220
      hexan	2,9	290
      chlorbenzen	3,6	360
      chloroform	0,6	60
      methanol	30,0	3000
      2-methoxyethanol	0,5	50
      methylcyklohexan	11,8	1180
      N-methylpyrrolidon	48,4	4840
      nitromethan	0,5	50
      pyridin	2,0	200
      sulfolan	1,6	160
      tetralin	1,0	100
      toluen	8,9	890
      1,1,2-trichlorethylen	0,8	80
      xylen*	21,7	2170

   2. * obvykle 60 % m-xylenu, 14 % p-xylenu, 9 % o-xylenu se 17 % ethylbenzenu
   1. 4.3 ROZPOUŠTĚDLA S NÍZKÝM TOXICKÝM POTENCIÁLEM

      Rozpouštědla třídy 3 (uvedená v tabulce 3) se mohou považovat jako méně toxická a s nižším rizikem pro lidské zdraví. Třída 3 nezahrnuje rozpouštědla známá jako ohrožující lidské zdraví v koncentracích běžně přijatých v lékopisech. Avšak pro mnohá rozpouštědla třídy 3 nejsou k dispozici dlouhodobé studie toxicity nebo karcinogenity. Dostupné údaje naznačují, že jsou méně toxická v akutních nebo krátkodobých studiích a nemají genotoxické účinky. Uvažuje se, že množství těchto zbytkových rozpouštědel 50 mg/den nebo méně (odpovídá 5 000 μg/g nebo 0,5 % při Volbě 1) by mohlo být přijatelné bez upřesňování. Vyšší množství mohou být také přijatelná, odpovídají-li možnostem výroby a požadavkům správné výrobní praxe.

      Tab. 3. Rozpouštědla třídy 3, která by se měla omezit požadavky SLP nebo jinými kvalitativními požadavky

      aceton	isopropylacetat
      anisol	kyselina mravenčí
      1-butanol	kyselina octová
      2-butanol	kumen
      butylacetat	methylacetat
      dimethylsulfoxid	3-methyl-1-butanol
      ethanol	methylether
      ethylacetat	2-methyl-1-propanol
      ethylether	pentan
      ethylformiat	1-pentanol
      ethylmethylketon	1-propanol
      heptan	2-propanol
      isobutylacetat	propylacetat
      isobutylmethylketon	tetrahydrofuran

   1. 4.4 ROZPOUŠTĚDLA, PRO KTERÁ SE NENALEZLY ODPOVÍDAJÍCÍ TOXIKOLOGICKÉ ÚDAJE

      Níže uvedená rozpouštědla (tabulka 4) mohou být též předmětem zájmu výrobců pomocných a léčivých látek nebo léčivých přípravků. Nenašly se však žádné vhodné toxikologické údaje, na jejichž základě by byly stanoveny PDE. Výrobci by měli získat souhlas pro zbytkové hladiny těchto rozpouštědel v léčivých přípravcích.

      Tab. 4. Rozpouštědla, pro která se nenalezly odpovídající toxikologické údaje

      1,1-diethoxypropan	isopropylmethylketon
      1,1-dimethoxymethan	methyltetrahydrofuran
      2,2-dimethoxypropan	ether petrolejový
      Isooktan	kyselina trichloroctová
      Isopropylether	kyselina trifluoroctová

Vysvětlivky

Genotoxické karcinogeny: karcinogeny, které vyvolávají zhoubné bujení ovlivněním genů nebo chromozomů.

LOEL: zkratka pro nejnižší hladinu s pozorovatelným účinkem (lowest observed effect level).

Nejnižší hladina s pozorovatelným účinkem; nejnižší dávka látky ve studii nebo skupině studií, která u exponovaných osob nebo zvířat způsobí biologicky signifikantní nárůst frekvence nebo závažnosti účinku.

Modifikující faktor: faktor stanovený odborným posouzením toxikologa a aplikovaný na bioanalytické údaje s cílem dosáhnout bezpečných údajů pro lidi.

Neurotoxicita: nežádoucí působení látky na nervovou soustavu.

NOEL: zkratka pro dávku bez pozorovatelného účinku.

Hladina bez pozorovatelného účinku: nejvyšší dávka látky, která u exponovaných osob nebo zvířat nevyvolá biologicky signifikantní nárůst frekvence nebo závažnosti účinku.

PDE: zkratka pro povolenou denní dávku.

Povolená denní dávka: nejvyšší přijatelný denní příjem zbytkových rozpouštědel v léčivých přípravcích.

Reverzibilní toxicita: výskyt nepříznivých změn navozených látkou, který odezní po skončení působení látky.

Silně podezřelý lidský karcinogen: látka, která není v epidemiologické evidenci karcinogeneze, ale jsou známy pozitivní genotoxické údaje a existuje jednoznačný průkaz karcinogenity na hlodavcích.

Teratogenita: výskyt strukturálních malformací u vyvíjecího se plodu, jestliže byla látka podávána během těhotenství.

Příloha 1.

Seznam rozpouštědel uvedených ve směrnici

Příloha 1.

Rozpouštědlo	Další název	Strukturní vzorec	Třída
kyselina octová	kyselina ethanová	CH3COOH	3
aceton	2-propanon	CH3COCH3	3
acetonitril		CH3CN	2
anisol	methoxybenzen		3
benzen			1
1-butanol	n-butylalkohol	CH3(CH2)3OH	3
2-butanol	sek.butylalkohol	CH3CH2CH(OH)CH3	3
butylacetat	butylester kyseliny octové	CH3COO(CH2)3CH3	3
terc.butylmethylether	2-methoxy-2-methylpropan	(CH3)3COOCH3	3
chlorid uhličitý	tetrachlormethan	CCl4	1
chlorbenzen			2
chloroform	trichlormethan	CHCl3	2
kumen	isopropylbenzen		3
cyklohexan	hexamethylen		2
1,2-dichlorethan	ethylenchlorid	CH2CICH2CI	1
1,1-dichlorethen	1,1-dichlorethylen	H2C=CCI2	1
1,2-dichlorethen	1,2-dichlorethylen	ClHC=CHCI	2
dichlormethan	methylenchlorid	CH2Cl2	2
1,2-dimethoxyethan	ethylenglykol- dimethylether, dimethylglykol	H3COCH2CH2OCH3	2
N,N-dimethylacetamid	DMA	CH3CON(CH3)2	2
N,N-dimethylformamid	DMF	HCON(CH3)2	2
dimethylsulfoxid	DMSO	(CH3)2SO	3
1,4-dioxan	1,4-diethylendioxid		2
ethanol	ethylalkohol	CH3CH2OH	3
2-ethoxyethanol	ethylenglykol- monoethylether, ethylcello- solo, ethylglykol	CH3CH2OCH2CH2OH	2
ethylacetat	ethylester kyseliny octové	CH3COOCH2CH3	3
ethylenglykol	1,2-ethandiol	HOCH2CH2OH	2
ethylether	diethylether	CH3CH2OCH2CH3	3
ethylformiat	ethylester kyseliny mravenčí	HCOOCH2CH3	3
formamid	amid kyseliny mravenčí	HCONH2	2
kyselina mravenčí		HCOOH	3
heptan	n-heptan	CH3(CH2)5CH3	3
hexan	n-hexan	CH3(CH2)4CH3	2
isobutylacetat	isobutylester kyseliny octové	CH3COOCH2CH(CH3)2	3
isopropylacetat	isopropylester kyseliny octové	CH3COOCH(CH3)2	3
methanol	methylalkohol	CH3OH	2
2-methoxyethanol	ethylenglykol- monoethylether, methyl- cellosolo, methylglykol	CH3OCH2CH2OH	2
methylacetat	methylester kyseliny octové	CH3COOCH3	3
3-methyl-1-butanol	isoamylalkohol, isopentyl- alkohol	(CH3)2CHCH2CH2OH	3
butylmethylketon	2-hexanon, methylbutylketon	CH3(CH2)3COCH3	2
methylcyklohexan			2
ethylmethylketon	2-butanon, methylethylketon	CH3CH2COCH3	3
isobutylmethylketon	4-methyl-2-pentanon, methylisobutylketon, isopropylaceton	CH3COCH2CH(CH3)2	3
2-methyl-1-propanol	isobutylalkohol	(CH3)2CHCH2OH	3
N-methylpyrrolidon	1-methyl-2-pyrrolidon		2
nitromethan		CH3NO2	2
pentan	n-pentan	CH3(CH2)3CH3	3
1-pentanol	amylalkohol, n-amylalkohol, 1-pentanol, pentylalkohol	CH3(CH2)3CH2OH	3
1-propanol	propylalkohol	CH3CH2CH2OH	3
2-propanol	isopropylalkohol	(CH2)3CHOH	3
propylacetat	propylester kyseliny octové	CH3COOCH2CH2CH3	3
pyridin			2
sulfolan	tetramethylensulfon, tetra- hydrothiofen-1,1-dioxid		2
tetrahydrofuran			3
tetralin	1,2,3,4-tetrahydronaftalen		2
toluen	methylbenzen		2
1,1,1-trichlorethan	methylchloroform	CH3CCI3	1
1,1,2-trichlorethylen	trichlorethylen	HCIC=CCl2	2
xylen *	dimethylbenzen (směs izomerů)		2

^*Obvykle 60 % m-xylenu, 14 % p-xylenu, 9 % o-xylenu se 17 %ethylbenzenu.