Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví podrobnosti o registraci, jejích změnách, prodloužení, určování způsobu výdeje léčivého přípravku, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku

(5) Požadavky na veterinární imunobiologické přípravky.

DÍL I

1. IA: Administrativní údaje

   Veterinární imunobiologické přípravky, o jejichž registraci je žádáno musí být identifikovány názvem přípravku a názvem léčivých látek, včetně uvedení síly a lékové formy, způsobu a cesty podání a popisem finálního balení přípravku.

   Musí být uvedeno místo trvalého pobytu žadatele, včetně firmy výrobce a místa výroby, popřípadě všechna místa, kde probíhají jednotlivé výrobní fáze (včetně výrobce finálního přípravku a výrobce (-ů) léčivé látky (látek) a popřípadě firma a sídlo dovozce.

   Žadatel uvádí počet a označení jednotlivých částí dokumentace, které jsou předkládány na základě žádosti o registraci a dále uvádí jaké předkládá vzorky.

   Přílohou administrativních údajů jsou kopie dokumentu, který je dokladem o tom, že výrobce vlastní platné povolení k výrobě veterinárních imunobiologických přípravků (včetně krátké charakteristiky místa výroby). Dále se uvádí seznam organismů, se kterými se manipuluje v prostorách, kde probíhá výroba příslušného přípravku.

   Žadatel dále předkládá seznam zemí, ve kterých je přípravek zaregistrován, kopie schválených souhrnů údajů o přípravku a dále seznam zemí, ve kterých byla podána žádost o registraci přípravku.

1. IB: Souhrn údajů o přípravku

   V této části žadatel:

   1. a) předkládá návrh na souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,
   2. b) jeden nebo více vzorků, popřípadě vzorků obalů finálního balení přípravku podle přílohy č. 4 této vyhlášky,
   3. c) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky.

1. IC: Zprávy expertů

   Expertní zprávy musí být vypracovány pro všechny aspekty registrační dokumentace.

   Každá expertní zpráva sestává z kritického hodnocení různých zkoušek a hodnocení, které byly provedeny v souladu s požadavky zákona a prováděcích předpisů. Expertní zpráva dále zdůrazňuje veškeré údaje, které mají význam pro hodnocení dokumentace. Expert dále uvádí své stanovisko ke skutečnosti, zda jsou dostatečně zajištěny jakost, bezpečnost a účinnost přípravku. Pouhý souhrn údajů v expertní zprávě nedostačuje.

   Každá expertní zpráva musí být vypracována osobou s přiměřenými teoretickými a praktickými zkušenostmi. Každá expertní zpráva musí být opatřena datem a podpisem experta. Přílohou každé expertní zprávy je stručná informace o vzdělání (včetně dalších forem vzdělávání) a o profesních zkušenostech. V každé expertní zprávě musí být vymezen vztah experta k žadateli o registraci přípravku.

Analytické (fyzikálně chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušení imunobiologických veterinárních přípravkůDÍL II

Všechny předkládané zkušební postupy musí odpovídat stupni vědeckého poznání a musí být validované. Výsledky validací jsou součástí registrační dokumentace.

Veškeré zkušební postupy musí být popsány dostatečně podrobně tak, aby mohly být využity, pokud tak stanoví veterinární ústav, v kontrolních zkouškách prováděných kontrolní laboratoří. Dostatečně podrobně musí být dále uveden popis přístrojového vybavení nezbytného pro provádění zkoušek. Tento popis je popřípadě doplněn i schématem. Součástí registrační dokumentace je dále složení laboratorních reagencií (činidel), popřípadě s uvedením způsobu přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopise nebo v Českém lékopise 1997 je možné nahradit popis zkušebních metod odkazem na příslušný lékopis.

1. IIA: Kvalitativní a kvantitativní podrobnosti o složení přípravku
   1. 1. Kvalitativní podrobnosti
   2. 2. Kvantitativní podrobnosti

1. IIB: Popis způsobu výroby finálního přípravku
2. IIC: Výroba a kontrola vstupních surovin
   1. 1. Výchozí materiály uvedené v lékopise
   2. 2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise
      1. 2.1. Výchozí suroviny biologického původu
      2. 2.2. Výchozí suroviny nebiologického původu

1. IICa: Zvláštní opatření, která se týkají zamezení přenosu spongiformních encefalopatií zvířat
2. IID: Kontrolní zkoušky meziproduktů
3. IIE: Kontrolní zkoušky finálního přípravku
   1. 1. Obecné charakteristiky finálního přípravku
   2. 2. Identifikace a stanovení léčivých látek
   3. 3. Identifikace a stanovení adjuvans
   4. 4. Identifikace a stanovení pomocných látek
   5. 5. Zkoušky bezpečnosti
   6. 6. Zkouška na sterilitu a na čistotu
   7. 7. Inaktivace
   8. 8. Zbytková vlhkost
   9. 9. Homogenita šarží

1. IIF: Stabilitní studie

Zkoušení bezpečnostiDÍL III

1. IIIA: Úvod

   Zkoušky bezpečnosti musí prokázat možná nebezpečí, která může představovat podávání veterinárního imunobiologického přípravku a která se u zvířat mohou objevit při podávání tohoto přípravku za navrhovaných podmínek použití. Tato nebezpečí musí být hodnocena s ohledem na potenciální přínos přípravku.

1. IIIB: Obecné požadavky
   1. 1. Zkoušky bezpečnosti musí být prováděny u cílových druhů zvířat.
   2. 2. Pro účely provádění zkoušek se použije dávka, kterou pro používání přípravku navrhuje žadatel.
   3. 3. Pro účely provádění zkoušek se použije přípravek ze šarže, která byla vyrobena dle výrobního postupu popsaného v dokumentaci, která je předložena na základě žádosti o registraci přípravku.

1. IIIC: Laboratorní zkoušky
   1. 1. Bezpečnost při jednorázovém podání
   2. 2. Bezpečnost při jednorázovém podání vyšší dávky
   3. 3. Bezpečnost po opakovaném podání jedné dávky
   4. 4. Sledování parametrů reprodukce
   5. 5. Sledování imunologického působení
   6. 6. Zvláštní požadavky na živé vakcíny
   7. 6.1. Šíření vakcinačního kmene
   8. 6.2. Rozšiřování ve vakcinovaném zvířeti
   9. 6.3. Změna virulence atenuovaných vakcín
   10. 6.4. Biologické vlastnosti vakcinačního kmene
   11. 6.5. Rekombinace nebo výměna genomu kmenů
   12. 7. Studie reziduí
   13. 8. Interakce

1. IIID: Terénní studie
2. IIIE: Ekotoxicita

Zkoušení účinnostiDÍL IV

1. IVA: Úvod

   Cílem zkoušek účinnosti, které jsou stanoveny v této části je prokázat nebo potvrdit účinnost veterinárního imunobiologického přípravku. Veškerá tvrzení, která žadatel navrhuje s ohledem na vlastnosti přípravku, účinky přípravku a jeho používání musí vycházet zcela z výsledků specifických zkoušek, které jsou dokumentovány v registrační dokumentaci.

1. IVB: Obecné požadavky
   1. 1. Volba vakcinačního kmene musí vycházet z epizootologických údajů.
   2. 2. Zkoušky účinnosti prováděné v laboratorních podmínkách musí být kontrolované zkoušky, včetně kontrolních zvířat, kterým nebyl přípravek podán. Zkoušky prováděné v laboratorních podmínkách musí být obecně podpořeny zkouškami prováděnými v terénu, včetně kontrolních zvířat, kterým nebyl přípravek podán. Veškeré zkoušky musí být popsány dostatečně podrobně, aby je bylo možné opakovat v kontrolních zkouškách, které jsou prováděny na základě požadavků stanovených veterinárním ústavem. Zkoušející musí prokázat validitu všech používaných zkušebních metod. Veškeré výsledky musí být prezentovány co možná nejpřesněji. V dokumentaci musí být uvedeny všechny získané výsledky bez ohledu na to, zda jsou příznivé či nepříznivé.
   3. 3. Musí být prokázáno, že přípravek je účinný pro všechny druhy a kategorie zvířat, kterým má být podáván a to při použití všech navrhovaných cest podání přípravku a při navrhovaném schématu podávání přípravku. Dostatečně musí být zhodnocen vliv přítomnosti pasivně získaných protilátek a protilátek získaných od matky na účinnost vakcíny. Veškerá tvrzení, která se týkají začátku a trvání ochrany musí být podložena údaji získanými v průběhu zkoušení.
   4. 4. Musí být prokázána účinnost každé složky polyvalentních a kombinovaných veterinárních imunobiologických přípravků. Pokud má být přípravek podáván v kombinaci s dalším veterinárním přípravkem, nebo ve stejnou dobu jako další veterinární přípravek, musí být prokázáno, že jsou tyto přípravky kompatibilní.
   5. 5. Pokud je přípravek součástí vakcinačního schématu, které navrhuje žadatel, musí být prokázána účinnost při primovakcinaci, účinnost dávky podané při revakcinaci, nebo příznivé působení přípravku v rámci vakcinačního schématu.
   6. 6. Dávka, která je v rámci zkoušek účinnosti použita, představuje množství přípravku, které má být běžně používáno a které obsahuje minimální titr nebo potenci o jejíž registraci je žádáno.
   7. 7. Vzorky použité při zkoušení účinnosti musí být odebrány z šarže nebo šarží vyrobených postupem, který je popsán v registrační dokumentaci.
   8. 8. V případě diagnostických přípravků podávaných zvířatům musí žadatel stanovit, jak mají být interpretovány reakce na přípravek.

1. IVC: Zkoušky prováděné v laboratoři
2. IVD: Zkoušky prováděné v terénu

DÍL V

Údaje a dokumenty, které se týkají zkoušení bezpečnosti a účinnosti imunobiologických veterinárních přípravků.

1. VA: Úvod

   Jako každá vědecká práce, část registrační dokumentace týkající se studií bezpečnosti a účinnosti obsahuje úvod, kde je definován předmět a kde jsou uvedeny zkoušky, které byly provedeny v souladu s požadavky této vyhlášky, včetně shrnutí a s uvedením odkazů na publikovanou literaturu. V úvodu se rovněž uvedou důvody, proč nejsou v registrační dokumentaci uvedeny příslušné údaje o provedených zkouškách a hodnoceních.

1. VB: Zkoušky prováděné v laboratoři

   O veškerých předkládaných laboratorních studiích se uvádí následující:

   1. 1. stručný obsah zkoušky,
   2. 2. název osoby, která studie provedla,
   3. 3. podrobný experimentální protokol, ve kterém se zejména uvede popis metod, použité přístroje, zařízení a materiál, podrobné údaje o druhu, plemeni, kategorii a kmeni použitých zvířat, původ zvířat, počet a označení zvířat, podmínky za kterých byla zvířata ustájena a krmena (krom jiného včetně údajů o tom zda jsou zvířata prostá specifikovaných patogenů, zda jsou prosta specifikovaných protilátek, o charakteru a množství doplňkových látek podávaných v krmivu), dávka, cesta podání, schéma podávání a údaje o datech podání, popis použitých statistických metod,
   4. 4. v případě kontrolní skupiny zvířat se uvede údaj o tom, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřována,
   5. 5. všechna obecná a individuální pozorování a získané výsledky (s uvedením průměrů a standardních odchylek) a to bez ohledu na to, jsou-li příznivé či nepříznivé; údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby umožnily provedení kritického hodnocení nezávislého na interpretaci autora; primární údaje se uvádí ve formě tabulek; na vysvětlenou a pro ilustraci mohou být výsledky doplněny reprodukcemi záznamů, mikrofotografiemi a podobně,
   6. 6. povaha, frekvence a trvání pozorovaných vedlejších účinků,
   7. 7. počet zvířat předčasně vyřazených z pokusů a zkoušení s uvedením důvodů, proč byla zvířata vyřazena,
   8. 8. statistické hodnocení výsledků, pokud ji příslušná zkouška vyžaduje a rozptyl dat,
   9. 9. výskyt a průběh interkurentních onemocnění,
   10. 10. všechny podrobnosti, které se týkají přípravků (s výjimkou zkoušeného přípravku), který musel být zvířatům podán v průběhu studie,
   11. 11. objektivní diskuse o získaných výsledcích, jejímž výsledkem jsou závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku.

1. VC: Zkoušky prováděné v terénu

   Údaje o zkouškách prováděných v terénu musí být tak podrobné, aby na jejich základě mohl být učiněn objektivní posudek. Tyto údaje obsahují následující:

   1. 1. shrnutí,
   2. 2. jméno, adresu, funkci a kvalifikaci pověřeného zkoušejícího,
   3. 3. místo a datum podávání, jméno a adresa majitele zvířat,
   4. 4. podrobnosti o protokolu zkoušení, s uvedením popisu metod, použitých přístrojů, zařízení a materiálů, podrobnosti o cestě podání, schématu podávání, dávce, podrobnosti o kategoriích zvířat, délce sledování, sérologické odpovědi a dalších sledováních prováděných na zvířatech po podání sledovaného přípravku,
   5. 5. v případě kontrolní skupiny zvířat se uvede údaj o tom, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřována,
   6. 6. identifikace zvířat, kterým je přípravek podáván a zvířat z kontrolních skupin (podle podmínek kolektivní nebo individuální) s uvedením druhu, plemene nebo linie, věkové kategorie, hmotnosti, pohlaví, fyziologického stavu,
   7. 7. krátký popis způsobu chovu, výživy a krmení, včetně informace o povaze a množství doplňkových látek obsažených v krmivu,
   8. 8. veškeré údaje o provedených sledováních, činnostech a výsledcích (s uvedením průměrů a standardních odchylek); v případě, že zkoušky a měření se prováděla na individuálních zvířatech vyjádří se údaje individuálně,
   9. 9. veškerá sledování a výsledky studií, bez ohledu na skutečnost, zda jsou příznivé či nepříznivé, s vyčerpávajícím uvedením závěrů sledování a s uvedením výsledků objektivních zkoušek prováděných za účelem hodnocení přípravku; musí být specifikovány používané techniky a musí být provedeno hodnocení významu rozdílů v získaných výsledcích,
   10. 10. účinek na užitkovost zvířat (zejména snůšku vajec, produkci mléka, přírůstky, reprodukční parametry),
   11. 11. počet zvířat vyřazených předčasně ze zkoušek a zkoušení, s uvedením důvodů, proč byla zvířata předčasně vyřazena,
   12. 12. povaha, frekvence a trvání vedlejších účinků,
   13. 13. výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,
   14. 14. veškeré podrobnosti, které se týkají přípravků (s výjimkou zkoušeného přípravku), které byly podávány před nebo současně s podáním zkoušeného přípravku, nebo v průběhu období dalšího sledování zvířat, včetně údajů o všech pozorovaných interakcích,
   15. 15. objektivní diskusi o získaných výsledcích, která vede k závěrům stran bezpečnosti a účinnosti přípravku.

1. VD: Obecné závěry
2. VE: Odkazy na literaturu