Platné znění

Český lékopis 1997

Absorbance (2.2.25). Změří se absorbance roztoku S při 230 nm až 360 nm proti kontrolnímu roztoku (viz roztok S). Absorbance je nejvýše 0,20.

Oxidovatelné látky. Ke 20,0 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS, vaří se 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS. Provede se slepá zkouška se 20,0 ml kontrolního roztoku. Rozdíl spotřeb odměrného roztoku je nejvýše 1,5 ml.

Průhlednost. Obal použitý k přípravě roztoku S se naplní na jmenovitou kapacitu zředěnou suspenzí pro opalescenci. Základní suspenze pro opalescenci (2.2.1) se zředí 1 : 200 pro obaly z polyethylenu nebo polypropylenu a 1 : 400 pro ostatní obaly. Zákal suspenze je zřetelný při pohledu přes obal a při srovnání s obalem naplněným vodou R.

Označování

V označení na obalu každé šarže prázdných obalů se uvede:

  1. - jméno a adresa výrobce,
  2. - číslo šarže, z něhož lze zjistit postup výroby obalu, včetně použitých materiálů.
  1. 3.2.8 Sterilní injekční stříkačky z plastů na jedno použití

    Sterilní injekční stříkačky z plastů na jedno použití jsou prostředky zdravotnické techniky k okamžitému upotřebení pro podání injekčních přípravků. Jsou dodávány sterilní a prosté pyrogenních látek, nesmějí se znovu sterilizovat ani opakovaně používat. Sestávají z válcovitého pláště a pístu, který může mít těsnící prstenec z elastomeru. Mohou být opatřeny injekční jehlou, která může být nesnímatelná. Každá injekční stříkačka má vlastní ochranný obal k zajištění sterility.

    Válcovitý plášť injekční stříkačky je dostatečně průhledný, aby bez obtíží umožňoval odečítání dávek a rozeznání vzduchových bublin a cizích částic.

    Plastické a elastomerní materiály, z nichž jsou zhotoveny plášť a píst, vyhovují příslušné specifikaci nebo požadavkům oprávněné autority. Nejpoužívanějšími materiály jsou polypropylen a polyethylen. Svými rozměry a provedením odpovídají injekční stříkačky platným normám.

    Pro hladký pohyb pístu je možno potřít vnitřní stěnu válcovitého pláště silikonovým olejem (3.1.8), ve stříkačce však nesmí zůstat žádný přebytek, který by mohl znečistit obsah stříkačky v době použití.

    Barvy a lepidla používaná ke značení stříkačky nebo obalu, a případně při sestavování stříkačky a jejího obalu, nesmějí pronikat stěnou stříkačky.

    Zkoušky

    Roztok S. Roztok se připravuje tak, aby nedošlo k jeho znečištění cizími částicemi. Použije se dostatečný počet injekčních stříkaček, aby bylo možno připravit 50 ml roztoku; jmenovitý objem stříkaček se naplní vodou na injekci R a ponechá se 24 h při 37 °C. Obsahy injekčních stříkaček se spojí ve vhodné nádobě z borokřemičitého skla.

    Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1), bezbarvý (2.2.2, Metoda II) a prakticky bez cizích pevných částic.

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 20,0 ml roztoku S se přidá 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,3 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS nebo kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

    Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S měřená při 220 nm až 360 nm je nejvýše 0,40.

    Ethylenoxid. Obsah zbytkového ethylenoxidu po sterilizaci ethylenoxidem stanovený dále popsanou metodou je nejvýše 10 μg/g. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

    Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 1,5 m a vnitřního průměru 6,4 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografií R, impregnovanou makrogolem 1500 R (3 g/10 g),
    2. - helia pro chromatografií R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 20 ml/min,
    3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje na 40 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C, teplota detektoru na 150 °C.

    Ověří se nepřítomnost interferujících píků, a to buď provedením zkoušky s nesterilizovanou stříkačkou, nebo za použití jiného chromatografického systému, např.:

    1. - nerezové ocelové kolony délky 3 m a vnitřního průměru 3,2 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografií R, impregnovanou triskyanoethoxypropanem R (2 g/10 g),
    2. - helia pro chromatografií R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 20 ml/min,
    3. - plamenoionizačního detektoru.

    Teplota kolony se udržuje na 60 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C, teplota detektoru na 150 °C.

    Roztok ethylenoxidu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se převede do lahvičky na opakovaný odběr na 50 ml. Lahvička se uzavře, zátka se zajistí a zváží se s přesností 0,1 mg. Injekční stříkačka na 50 ml z polyethylenu nebo polypropylenu se naplní plynným ethylenoxidem R, který se nechá ve stříkačce asi 3 min. Stříkačka se vyprázdní a znovu se naplní 50 ml plynného ethylenoxidu R. Nasadí se injekční jehla a objem plynu ve stříkačce se sníží z 50 ml na 25 ml. Těchto 25 ml ethylenoxidu se pomalu nastříkne do lahvičky za mírného třepání tak, aby nedošlo ke styku kapaliny s jehlou. Lahvička se opět zváží. Zvýšení hmotnosti je 45 mg až 60 mg a zjištěná hodnota se použije k výpočtu přesné koncentrace ethylenoxidu v roztoku (asi 1 g/l).

    Kalibrační křivka. Do sedmi lahviček stejného typu, jako je lahvička pro zkoušený roztok, se převede po 150 ml dimethylacetamidu R a do každé lahvičky se přidá jednotlivě 0 ml, 0,05 ml, 0,10 ml, 0,20 ml, 0,50 ml, 1,0 ml a 2,0 ml roztoku ethylenoxidu, tj. asi 0 μg, 50 μg, 100 μg, 200 μg, 500 μg, 1000 μg a 2000 μg ethylenoxidu. Lahvičky se uzavřou, zátky se zajistí a baňky se zahřívají 16 h v sušárně při (70 ± 1) °C. Z každé lahvičky se nastříkne 1 ml horkého plynu do kolony. Z výšky píku a z množství ethylenoxidu v každé lahvičce se sestrojí kalibrační křivka.

    Postup. Stříkačka bez obalu se zváží, rozřeže se na kousky o největším rozměru 1 cm, které se vloží do láhve na 250 ml až 500 ml obsahující 150 ml dimethylacetamidu R. Láhev se uzavře vhodným uzávěrem, který se zajistí, a zahřívá se 16 h v sušárně při (70 ± 1) °C. Z horké láhve se odebere 1 ml horkého plynu a nastříkne se na kolonu. Z kalibrační křivky a výšky získaného píku se vypočte množství ethylenoxidu v láhvi.

    Silikonový olej. Vypočítá se plocha vnitřního povrchu injekční stříkačky (S) v cm 2podle vztahu:

    v němž značí:

    V - jmenovitý objem injekční stříkačky v cm3,

    h - výšku stupnice v cm.

    Vezme se takový počet injekčních stříkaček, aby jejich celkový vnitřní povrch byl 100 cm2 až 200 cm2. Každá stříkačka se naplní na polovinu jmenovitého objemu dichlormethanem R a zbylý objem se doplní vzduchem. Otvor k nasazení jehly se uzavře prstem překrytým fólií z plastu inertního k dichlormethanu. Stříkačka se desetkrát obrátí tak, že se opláchne celý vnitřní povrch odpovídající jmenovitému objemu. Získané výluhy ze všech stříkaček se převedou do zvážené misky a celý postup se opakuje. Spojené výluhy se odpaří na vodní lázni do sucha a suší se 1 h při 100 °C až 105 °C. Zbytek po odpaření odpovídající 1 cm2 plochy vnitřního povrchu váží nejvýše 0,25 mg.

    Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zbytku, které vykazuje charakteristické pásy silikonového oleje při 2960 cm-1, 1260 cm-1, 1095 cm-1, 1020 cm-1 a 805 cm-1.

    Redukující látky. Ke 20,0 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS, 3 min se vaří a ihned se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a titruje se thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá zkouška za použití 20,0 ml vody na injekci R. Rozdíl spotřeb odměrného roztoku je nejvýše 3,0 ml.

    Průhlednost. Injekční stříkačka se naplní základní suspenzí pro opalescenci (2.2.1) zředěnou 1 : 10. Základní suspenze se před použitím nechá stát 24 h při teplotě (20 ± 2) °C. Druhá stejná stříkačka se naplní vodou R a v rozptýleném světle se prostým okem porovnávají obě stříkačky proti tmavému pozadí. Opalescence suspenze je zřetelná při porovnání se stříkačkou naplněnou vodou.

    Sterilita (2.6.1). Injekční stříkačky označené jako sterilní vyhovují zkoušce na sterilitu provedené následovně. Aseptickým postupem se otevře obal, stříkačka se vyjme a rozebere. Každá část se jednotlivě vloží do vhodné nádoby obsahující dostatek živné půdy k úplnému zaplavení vložené části. Použijí se obě doporučené živné půdy (2.6.1).

    Injekční stříkačky označené jako sterilní pouze uvnitř vyhovují zkoušce na sterilitu provedené následovně. Asepticky se sejme kryt jehly a jehla se ponoří do 50 ml živné půdy. Stříkačka se pětkrát propláchne povytažením pístu až do jeho nejvyšší polohy.

    Pyrogenní látky (2.6.8). Injekční stříkačky se jmenovitým objemem 15 ml nebo větším vyhovují zkoušce na pyrogenní látky. Nejméně tři injekční stříkačky se naplní na jmenovitý objem roztokem chloridu sodného R (9 g/l) prostého pyrogenních látek a udržují se 2 h při teplotě 37 °C. Roztoky se asepticky smíchají v nádobě prosté pyrogenních látek a ihned se provede zkouška na pyrogenní látky. Na 1 kg hmotnosti králíka se vstříkne 10 ml roztoku.

    Označování

    V označení na obalu se uvede:

    1. - číslo šarže,
    2. - označení injekční stříkačky,
    3. - upozornění, že stříkačka je určená k jednorázovému použití.

    V označení na vnějším obalu se uvede:

    1. - způsob sterilizace,
    2. - zda je stříkačka sterilní nebo zda je sterilní pouze její vnitřní povrch,
    3. - jméno a adresa výrobce,
    4. - upozornění, že stříkačka nesmí být použita, je-li obal poškozen nebo je-li uvolněn ochranný kryt zaručující sterilitu.
  1. 3.2.9 Pryžové uzávěry obalů na vodné přípravky k parenterálnímu použití

    Vyrábějí se z materiálů získaných vulkanizací (příčným zesítěním) makromolekulárních organických látek (elastomery), které obsahují příslušné přísady. Elastomery se vyrábějí z přírodních nebo syntetických látek polymerizací, polyadicí nebo polykondenzací. Vlastnosti základních složek a různých přísad (např. vulkanizační látky, urychlovače, stabilizátory, pigmenty) závisí na požadovaných vlastnostech konečného výrobku.

    Specifikace v tomto článku zahrnuje také uzávěry obalů na prášky a lyofilizované přípravky, které se rozpouštějí ve vodě těsně před použitím. Specifikace nezahrnuje uzávěry ze silikonových elastomerů (viz stať 3.1.9 Silikonový elastomer pro uzávěry a hadičky) a vrstvené uzávěry nebo lakované uzávěry.

    Pryžové uzávěry se člení do dvou skupin: typ I jsou uzávěry, které splňují nejpřísnější požadavky a jimž by měla být dávána přednost; typ II jsou uzávěry, které mají mechanické vlastnosti vhodné pro zvláštní použití (např. umožňují mnohonásobný vpich) a vzhledem ke svému chemickému složení nemusí vyhovovat přísným požadavkům pro první kategorii.

    Uzávěry zvolené pro použití s určitým přípravkem splňují tyto požadavky:

    1. - složky přípravku se při styku s uzávěrem neadsorbují na jeho povrch ani do něho nebojím neprocházejí v množství, které by nepříznivě ovlivnilo přípravek,
    2. - uzávěry neuvolňují do přípravku látky v množství ovlivňujícím jeho stabilitu nebo vyvolávajícím riziko toxicity.

    Uzávěry jsou snášenlivé s přípravky, pro něž jsou určeny, po celou dobu jejich použitelnosti.

    Výrobce přípravku musí od dodavatele dostat záruku, že složení uzávěrů je neměnné a že je shodné se složením uzávěrů použitých při zkouškách snášenlivosti. Jestliže dodavatel informuje výrobce přípravku o změnách ve složení, musí se zkoušení snášenlivosti částečně nebo úplně zopakovat, v závislosti na povaze změn.

    Uzávěry se před použitím omývají a mohou být sterilizovány.

    Vlastnosti

    Pryžové uzávěry jsou pružné, průsvitné nebo neprůhledné a nemají žádnou charakteristickou barvu, která závisí na použitých přísadách. Jsou prakticky nerozpustné v tetrahydrofuranu, který však může uzávěry značně, ale vratně bobtnat. Jsou homogenní a prakticky bez vad odlitku a náhodných příměsí (např. vláken, cizích částic, zbytků pryže).

    Zjišťování typu pryže použité k výrobě uzávěru je mimo rámec tohoto článku. Dále uvedená zkouška totožnosti rozlišuje elastomerní a neelastomerní uzávěry, ale nerozlišuje různé druhy pryže. Další zkoušky totožnosti lze provést s cílem zjistit rozdíly mezi určitou šarží a uzávěry použitými k ověřování snášenlivosti. K těmto účelům je možné použít jednu nebo více analytických metod: stanovení relativní hustoty, stanovení síranového popela, stanovení obsahu síry, tenkovrstvou chromatografii extraktu, ultrafialovou absorpční spektrofotometru extraktu a infračervenou absorpční spektrofotometru pyrolyzátu.

    Zkouška totožnosti

    Pružnost. Proužek materiálu o průřezu 1 mm2 až 5 mm2 lze rukou protáhnout nejméně na dvojnásobek původní délky. Po 1 min natažení na dvojnásobek délky se proužek za 30 s od uvolnění smrští nejméně na 1,2násobek původní délky.

    Zkoušky

    Roztok S. Několik nerozřezaných uzávěrů o celkovém povrchu asi 100 cm2 se vaří 5 min ve vodě R ve vhodné skleněné nádobě. Uzávěry se pětkrát promyjí chladnou vodou a převedou se do širokohrdlé baňky (sklo třídy I, 3.2.1), přidá se 200 ml vody R na 100 cm2 povrchu uzávěrů a zváží se. Hrdlo baňky se zakryje hliníkovou fólií nebo kádinkou z borokřemičitého skla. Baňka se umístí do autoklávu a teplota se během 20 min až 30 min zvedne na (121 ± 2) °C a při této teplotě se zahřívá 30 min. Baňka se nechá pozvolna (asi 30 min) chladnout na pokojovou teplotu a doplní se vodou R na původní hmotnost. Obsah se protřepe a výluh se ihned sleje. Před každou zkouškou se roztok S znovu protřepe.

    Kontrolní roztok. Připraví se stejným způsobem jako roztok S za použití 200 ml vody R, ale bez uzávěrů.

    Vzhled roztoku S. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II pro uzávěry typu I a ne více než porovnávací suspenze III pro uzávěry typu II (2.2.1). Roztok S není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ5 (2.2.2, Metoda II).

    Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 20,0 ml roztoku S se přidá 0,1 ml modře bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 0,3 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS a ke změně zbarvení na žluté se spotřebuje nejvýše 0,8 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

    Absorbance. Zkouška se provede do 4 h od přípravy roztoku S. Roztok S se zfiltruje membránovým filtrem o velikosti pórů asi 0,5 μm. První podíl filtrátu se odstraní. Změří se absorbance (2.2.25) filtrátu při 220 nm až 360 nm proti kontrolnímu roztoku. V uvedené oblasti je absorbance výluhu z uzávěrů typu I nejvýše 0,2 a z uzávěrů typu II nejvýše 4,0. V případě potřeby se filtrát před měřením zředí a naměřená hodnota se přepočítá na původní roztok.

    Redukující látky. Zkouška se provede do 4 h od přípravy roztoku S. Ke 20,0 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se 3 min a rychle se ochladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru.Provede se slepá zkouška s 20,0 ml kontrolního roztoku. Rozdíl spotřeb odměrného roztoku je nejvýše 3,0 ml pro uzávěry typu I a nejvýše 7,0 ml pro uzávěry typu II.

    Těžké kovy (2.4.8). Roztok S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (2 μg/ml). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

    Rozpustný zinek. Roztok S obsahuje nejvýše 5 μg Zn/ml; stanoví se atomovou absorpční spektrofotometru (2.2.23, Metoda I; použije se jeden porovnávací roztok).

    Zkoušený roztok. K 10,0 ml roztoku S se přidá 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se vodou R na 100,0 ml.

    Porovnávací roztok. 1,0 ml základního roztoku zinku (5 mg Zn/ml) se zředí vodou R na 1000,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se vodou R na 100,0 ml. Změří se absorbance při 214 nm.

    Amonium. 5,0 ml roztoku S se v případě potřeby zalkalizuje hydroxidem sodným RS a zředí se vodou R na 15,0 ml. Přidá se 0,3 ml tetrajodortuťnatanu draselného zásaditého RS. Porovnávací roztok se připraví za použití 10,0 ml základního roztoku amoniaku (1 μg NH/ml), který se zalkalizuje stejně jako zkoušený roztok, zředí se vodou R na 15,0 ml a přidá se 0,3 ml tetrajodortuťnatanu draselného zásaditého RS. Po 30 s je žluté zbarvení zkoušeného roztoku nejvýše stejně intenzivní jako zbarvení porovnávacího roztoku (2 μg/ml).

    Zbytek po odpaření. 50,0 ml roztoku S se odpaří na vodní lázni do sucha a vysuší při 100 °C až 105 °C. Hmotnost zbytku je nejvýše 0,2 mg pro uzávěry typu I a nejvýše 4,0 mg pro uzávěry typu II.

    Těkavé sulfidy. Uzávěry o celkovém povrchu (20 ± 1) cm2, v případě potřeby rozřezané, se převedou do kuželové baňky na 100 ml, přidá se 50 ml roztoku kyseliny citronové R (20 g/l). Na ústí baňky se přiloží papír s octanem olovnatým R a upevní se přiložením obrácené váženky. Zahřívá se 30 min v autoklávu při (121 ± 1) °C. Černá skvrna na papíruje nejvýše stejně intenzivní jako skvrna porovnávacího roztoku, který byl připraven současně stejným způsobem za použití 0,154 mg sulfidu sodného R a 50 ml roztoku kyseliny citronové A (20 g/l).

    Pro zkoušky prostupnosti, drobivosti a těsnosti po vpichu se uzávěry připraví tak, jak je popsáno při přípravě roztoku S, a nechají se uschnout.

    Prostupnost. Tato zkouška se provede s uzávěry určenými k propíchnutí injekční jehlou. 10 vhodných lahviček se naplní na jmenovitý objem vodou A a uzavřou se zkoušenými uzávěry, které se zajistí běžným způsobem. Pro každý uzávěr se použije nová silikonovaná dlouze zkosená injekční jehla (úhel zkosení 10° až 14°, viz ISO 7864 Sterilní injekční jehly pro jednorázové použití) s vnějším průměrem 0,8 mm, kterou se uzávěr probodne kolmo k povrchu. Síla potřebná k probodnutí se stanoví s přesností ±0,25 N (25 gf), je u všech uzávěrů nejvýše 10 N (1 kgp).

    Drobivost. Tato zkouška se provede s uzávěry určenými k propíchnutí injekční jehlou. Jsou-li uzávěry určeny pro vodné přípravky, naplní se dvanáct čistých lahviček vodou A 4 ml pod jmenovitý objem lahvičky. Lahvičky se uzavřou zkoušenými uzávěry, které se zajistí obvyklým způsobem, a nechají se stát 16 h. Jsou-li uzávěry určeny pro tuhé přípravky, uzavře se dvanáct čistých lahviček zkoušenými uzávěry. Silikonovaná dlouze zkosená injekční jehla (úhel zkosení 10° až 14°, viz ISO 7864 Sterilní injekční jehly pro jednorázové použití) s vnějším průměrem 0,8 mm se nasadí na čistou injekční stříkačku. Do lahvičky se vstříkne 1 ml vody A a odebere se 1 ml vzduchu; tento postup se opakuje čtyřikrát. Každý uzávěr se probodne čtyřikrát na jiném místě, pro každý uzávěr se použije nová jehla a dbá se na to, aby se jehla při zkoušce neotupila. Obsah lahvičky se zfiltruje filtrem o velikosti pórů asi 0,5 μm a úlomky pryže viditelné prostým okem se spočítají. Celkový počet úlomků je nejvýše pět. Tento limit vychází z předpokladu, že úlomky o průměru 50 μm a větším jsou viditelné prostým okem. V případě pochybnosti nebo rozporu se úlomky pozorují mikroskopem k ověření jejich původu a velikosti.

    Těsnost po vpichu. Tato zkouška se provede s uzávěry určenými pro opakovaný injekční odběr. Deset vhodných lahviček se naplní na jmenovitý objem vodou R a uzavřou se zkoušenými uzávěry, které se zajistí obvyklým způsobem. Pro každý uzávěr se použije nová injekční jehla s vnějším průměrem 0,8 mm, kterou se uzávěr desetkrát probodne pokaždé na jiném místě. Lahvičky se ponoří ve svislé poloze do roztoku modři methylenové R (1 g/l) a vnější tlak se sníží na 10 min o 27 kPa. Tlak se vyrovná a lahvičky se nechají ještě 30 min ponořeny. Lahvičky se vyjmou a povrch se opláchne. V žádné lahvičce nejsou stopy zbarvení obsahu.