Český lékopis 1997

1. B. Zkouška odolností skleněné drtí proti vodě.

   Postup. Zkoušené obaly se vypláchnou vodou R a vysuší se v horkovzdušné sušárně. Kladivem se nahrubo rozdrtí asi 100 g skla nejméně ze tří obalů. Největší střepy nemají být větší než 25 mm. Část vzorku se umístí do hmoždíře a vloží se tlouček, na který se jednou silně udeří kladivem. Obsah hmoždíře se vysype na nejhrubší síto (710) v sadě sít. Tento postup se opakuje, až se na síto umístí všechny střepy. Obsah se rychle přeseje a odstraní se část, která zůstala na sítech (710) a (425). Tato část se znovu popsaným způsobem drtí a celý postup se opakuje, až na sítě (710) zůstane asi 20 g skla. Tato část a část, která prošla sítem (250), se odstraní. Síty se 5 min ručně nebo mechanicky třepe. Dále se zkouší ta část skleněné drtě, která prošla sítem (425) a zachytila se na sítě (250). Pomocí magnetu, kterým se pohybuje nad rozprostřenou drtí, se z ní odstraní kovové částice. Asi 22 g drtě se převede do kuželové baňky s 60 ml acetonu R, protřepává se do vzniku suspenze, ta se potom nechá usadit a tekutina se sleje. Protřepávání s acetonem se opakuje pětkrát, potom se drť rozprostře na odpařovací misce. Aceton se nechá odpařit, drť se 20 min suší v sušárně při 110 °C a nechá se vychladnout.

   20 g sušené skleněné drtě se převede do 250ml kuželové baňky, přidá se 100 ml vody R a zváží se. Do druhé stejné baňky se převede 100 ml vody R a také se zváží (slepá zkouška). Skleněná drť se rozprostře rovnoměrně po dně baňky a obě baňky se přiklopí skleněnými miskami z neutrálního skla nebo hliníkovou fólií opláchnutou ve vodě. Baňky se v autoklávu zahřívají 30 min při 121 °C, přičemž se provede postup podobně, jak je popsán ve zkoušce A odolnosti vnitřního povrchu proti vodě. Po ochlazení se sejmou víčka, baňky se opatrně otřou a doplní se vodou R na původní hmotnost.

   Titrace. 50,0 ml čirého výluhu (odpovídá 10,0 g skleněné drti) se převede do kuželové baňky. Současně se provede slepá zkouška s 50,0 ml vody R (kontrolní roztok). Do každé baňky se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l VS. Zkoušený výluh i kontrolní roztok se titrují stejnou kyselinou do stejného zbarvení. Spotřeba na kontrolní roztok se odečte od spotřeby na zkoušený výluh a výsledky se vyjádří v mililitrech kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 10,0 g skla.

   Hodnocení. Spotřeba kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 10,0 g skla je u obalů:

   1. - třídy I nejvýše 2,0 ml,
   2. - třídy II a III nejvýše 17,0 ml,
   3. - třídy IV nejvýše 30,0 ml.

1. C. Zkouška odolnosti proti vodě po leptání povrchu obalů.

   Počet obalů pro zkoušku a požadovaný objem zkoušené kapaliny jsou uvedeny v tabulka 3.2.1-1.

   Postup. Obaly se dvakrát vypláchnou vodou R, naplní se až po okraj směsí kyseliny fluorovodíkové R a kyseliny chlorovodíkové R a nechají se 10 min stát. Potom se obaly vyprázdní, pečlivě se pětkrát vypláchnou vodou R a ještě jednou se vypláchnou vodou R těsně před zkouškou. Takto připravené obaly se autoklávují a titrují postupem popsaným ve zkoušce A odolnosti vnitřního povrchu proti vodě.

   Rozlišení mezi skleněnými obaly třídy I a třídy II

   Výsledky zkoušky C se porovnají s výsledky zkoušky A. Rozdíly jsou uvedeny v tabulce 3.2.1-3.

   Tab. 3.2.1-3 Rozlišení mezi skleněnými obaly třídy I a třídy II

   Tab. 3.2.1-3 Rozlišení mezi skleněnými obaly třídy I a třídy II

   Třída I	Třída II
   Hodnoty jsou blízké hodnotám zjištěným zkouškou A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě pro skleněné obaly třídy I.	Hodnoty výrazně převyšují hodnoty zjištěné zkouškou A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě pro skleněné obaly třídy I a jsou podobné, ale nepřevyšují hodnoty pro skleněné obaly třídy III.

Arsen

Zkouška se provádí u skleněných obalů určených pro vodné parenterální přípravky.

Zařízení. Zařízení, viz obrázek 3.1.2-2, sestává z vyvíječe arsenovodíku (A) připojeného přes čistič plynu (C) k absorpční trubici. Části jsou spojeny standardním kuželovým nebo kloubovým zábrusem (B a D). Lze použít jakékoli jiné uspořádání využívající shodného principu.

Zkoušený roztok. Do vyvíjecí baňky (A) se převede 35 ml výluhu připraveného ze skleněného obalu pro vodné parenterální přípravky postupem podle zkoušky A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě. U menších obalů se použije 35 ml výluhu získaného spojením výluhů z více obalů.

Porovnávací roztok. 3,5 ml základního roztoku arsenu (1 jug As/ml) se zředí vodou A na 35 ml a převede se do vyvíjecí baňky (A).

Postup. Zkoušený výluh a porovnávací roztok se zpracovávají za stejných podmínek tak, že se ve vyvíjecích baňkách smíchají s 20 ml roztoku kyseliny sírové R (350 g/l), 2 ml jodidu draselného RS, 0,5 ml chloridu cínatého RS a 1 ml 2-propanolu R a směs se nechá 30 min stát. Do čističe plynu (C) se vloží dva smotky vaty s octanem olovnatým R tak, aby mezi nimi byla mezera 2 mm. Zábrusy (B a D) se potřou vhodným mazivem a spojí se čistící (C) a absorpční jednotka (E). Do absorpční trubice (E) se převedou 3,0 ml roztoku diethyldithiokarbaminanu stříbrného R (5 g/l) v pyridinu bezvodém A. Do směsi ve vyvíjecí baňce (A) se přidají 3,0 g zinku R granolovaného (710) a baňka se ihned připojí k sestavené čisticí a absorpční jednotce. Vyvíjecí baňka (A) se ponoří do vodní lázně termostatované na (25 ± 3) C. Vyvíjí se vodík a současně se roztok zbarvuje. Baňkou se v intervalech asi 10 min mírně zakrouží; po 45 min se absorpční trubice odpojí od vyvíječe a čističe a roztok se převede do zkumavky pro porovnávací zkoušky (2.1.5). Červené zbarvení zkoušeného roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku. Vyhodnocení lze také provést spektrofotometrem nebo kolorimetrem za použití roztoku diethyldithiokarbaminanu stříbrného jako kontrolního roztoku při 535 nm až 540 nm v 1 cm vrstvě. Zkoušený roztok obsahuje nejvýše 0,1 µg As/g.

Obr. 3.2.1-2 Zařízení k určení arsenu

Světelná propustnost barevných skleněných obalů chránících před světlem

Příprava vzorku. Skleněný obal se rozbije nebo rozřeže okružní pilou se smáčeným karborundovým nebo diamantovým brusným kotoučem. Vyberou se části s reprezentativní tloušťkou stěny a oříznou se na vhodný rozměr pro uchycení ve spektrometru. Jestliže je vzorek příliš malý a nezakryje otvor v držáku vzorku a je kratší než štěrbina spektrometru, nezakrytá část se překryje neprůsvitným papírem nebo páskou. Před měřením se vzorek umyje, vysuší a otře optickým papírem. Vzorek se upevní v držáku pomocí vosku nebo jiným vhodným způsobem, přičemž je třeba se vyvarovat přítomnosti otisků prstů nebo jiného znečištění na zkoušeném vzorku.

Postup. Vzorek se umístí ve spektrometru tak, že jeho podélná osa je souběžná se štěrbinou spektrometru a paprsek spektrometru dopadá na povrch vzorku kolmo, aby se snížily světelné reflexní ztráty na minimum. Propustnost vzorku se měří proti vzduchu v oblasti 290 nm až 450 nm vcelku nebo v intervalech 20 nm.

Hodnocení. Světelná propustnost barevného skla obalů pro přípravky, které nejsou určeny pro parenterální použití, je nejvýše 10 % v oblasti 290 nm až 450 nm bez ohledu na třídu a objem skleněného obalu. Světelná propustnost barevného skla obalů pro parenterální přípravky nepřevyšuje limitní hodnoty uvedené v tabulce 3.2.1-4.

Tab. 3.2.1-4 Limitní hodnoty světelné propustnosti barevných skleněných obalů třídy I, II a III

Obaly na krev a krevní složky

Odolnost proti náhlé změně teploty.

Obaly se nerozbijí, nepopraskají nebo nepuknou, jestliže jsou vystaveny následujícím podmínkám:

1. a) prázdné obaly se umístí do autoklávu, teplota se během asi 30 min zvýší na 140 °C a při této teplotě se ponechají 30 min;
2. b) prázdné obaly se umístí do sušárny, teplota se během asi 30 min zvýší na 250 °C a při této teplotě se ponechají 1 h;
3. c) obaly se naplní do 70 % nejvyššího vyznačeného objemu roztokem chloridu sodného R (9 g/l) a postupně se na vzduchu ochladí na -20 °C a ponechají se při této teplotě 24 h. Po ohřátí na pokojovou teplotu vyhovují obaly zkoušce odolnosti při odstřeďování;
4. d) obaly se naplní vodou a podrobí se rychlému poklesu teploty střídavým ponořením do dvou vodních lázní s teplotami lišícími se nejméně o 40 °C.

Odolnost proti odstřeďování.

Obal se úplně naplní vodou R až po nejvyšší vyznačený objem a vloží se do vhodné odstředivky. Odstředivka se vyváží a odstřeďuje se tak, aby se nejdéle do 1 min dosáhlo zrychlení 2000 g _n. Obal odolá těmto podmínkám nejméně 30 min.

Označování

Obaly na krev a krevní složky se označují v souladu s příslušnými národními předpisy a mezinárodními dohodami.

1. 3.2.2 Obaly a uzávěry z plastů

   Jsou to výrobky pro farmaceutické použití určené k uchovávání a ochraně léčiv a jsou nebo mohou být v přímém styku s léčivy. Uzávěr je součástí obalu.

   Materiály pro výrobu farmaceutických obalů obsahují jeden nebo více druhů polymerů, v nichž mohou být i určité přísady. Tyto materiály nesmějí obsahovat žádnou látku, která by se mohla do obsahu vyluhovat v množství ovlivňujícím účinnost nebo stabilitu přípravku nebo zvyšovat jeho toxicitu.

   Nejčastěji používanými polymery jsou polyethylen, polypropylen, polyvinylchlorid, polyethylentereftalat a kopolymery ethylenu a vinylacetatu.

   Druh a množství přísad se řídí druhem použitého polymeru, zpracovatelským postupem a účelem použití. Přísadami mohou být antioxidanty, stabilizátory, změkčovadla, maziva, barviva a látky zvyšující rázovou houževnatost. Antistatická činidla a separační přísady se smějí používat jedině u obalů na přípravky k perorálnímu a zevnímu použití, pro něž jsou povoleny. Vhodné přísady pro každý typ polymeru jsou uvedeny v lékopise. Jiné přísady se použijí jen tehdy, jsou-li pro jednotlivý případ schváleny oprávněnou autoritou.

   Pro výběr vhodného plastového obaluje nutné znát úplné složení plastu, včetně všech materiálů přidávaných při výrobě obalu, aby mohla být stanovena potenciální rizika. Plastový obal zvolený pro určitý přípravek má tyto vlastnosti:

   1. - složky přípravku se při styku s plastem významně neadsorbují na jeho povrch ani do něj významně nepronikají nebo jím neprostupují,
   2. - složky plastu nepůsobí na přípravek v míře ovlivňující jeho stabilitu nebo nepředstavují toxické riziko.

   Z vybraného materiálu nebo materiálů splňujících tyto požadavky se za přesně stanovených podmínek zhotoví určitý počet vzorků jednoho druhu obalu a podrobí se praktickým zkouškám za podmínek, jaké se vyskytují při určeném použití, včetně případné sterilizace. Aby se potvrdila snášenlivost obalu s obsahem a zajistilo se, že nebude ovlivněna kvalita přípravku, provedou se různé zkoušky, jako je ověření stability fyzikálních vlastností, stanovení změn hmotnosti v důsledku propustnosti obalu, zjištění změn hodnoty pH, zhodnocení změn způsobených vlivem světla a chemické a případně též biologické zkoušky.

   Výrobní postup zajišťuje reprodukovatelnost hromadné výroby a výrobní podmínky jsou voleny tak, aby se vyloučila možnost znečištění jinými plasty nebo jejich složkami. Výrobce zajišťuje, že obaly ze sériové výroby odpovídají po všech stránkách zkoušeným vzorkům.

   Pro zachování platnosti výsledků zkoušek typových vzorků je důležité:

   1. - neprovádět žádné změny ve složení materiálu proti zkoušeným vzorkům;
   2. - neprovádět žádné změny ve výrobním procesu proti přípravě vzorků. Zvláště je nutno vyloučit změny teplot při zpracování plastu, včetně následných operací, jako je sterilizace;
   3. - nepoužívat odpadní materiál.

   Přebytečný materiál z výroby, jehož druh a množství je přesně stanoven, smí být znovu použit až po odpovídajícím ověření.

   Materiály popsané v lékopise se uznají za vhodné pro uvedené výše definované specifické účely tehdy, vyhoví-li zkouškám snášenlivosti pro každou kombinaci obalu a obsaženého přípravku.

1. 3.2.3 Sterilní obaly z plastů na lidskou krev a krevní složky

   Obaly z plastů pro sběr, uchovávání, zpracování a podávání krve a jejích složek, dále vaky, jsou vyráběny z jednoho nebo více polymerů, které v případě potřeby obsahují přísady. Složení a podmínky výroby vaků jsou schvalovány oprávněnou autoritou v souladu s národní legislativou a mezinárodními dohodami.

   Složení materiálů různých částí vaků odpovídá příslušným specifikacím, jestliže je jejich kvalita kontrolována metodami popsanými v těchto specifikacích.

   Jiné materiály než ty, které jsou popsány v lékopise, mohou být použity za podmínky, že jejich složení bylo schváleno oprávněnou autoritou a vaky z nich vyráběné odpovídají požadavkům předepsaným ve stati Sterilní plastové obaly na lidskou krev a krevní složky.

   Za normálních podmínek používání tyto materiály neuvolňují monomery nebo jiné látky v množstvích vedoucích k poškození nebo abnormálním změnám krve.

   Vaky mohou v závislosti na jejich použití obsahovat antikoagulační roztoky a jsou dodávány sterilní.

   Každý vak je vybaven přípojkami vhodnými pro určené použití. Vak může být jednoduchý nebo ve formě sběrného vaku, který může sestávat z jednoho vaku propojeného jednou nebo více hadičkami s jedním nebo více sekundárními vaky tak, aby bylo možné provádět separaci krevních složek v uzavřeném systému.

   Vývody vaku mají tvar a velikost umožňující odpovídající propojení vaku se zdrojem krve. Ochranné kryty jehly pro odběr krve a připojených částí musí zajišťovat udržení sterility. Musí být snadno odpojitelné a zabezpečené.

   Kapacita vaků je vztažena ke jmenovité kapacitě předepsané oprávněnou autoritou a příslušnému objemu antikoagulačního roztoku. Jmenovitá kapacita je objem odebrané krve ve vaku. Vaky mají tvar dovolující odstřeďování v naplněném stavu.

   Vaky jsou vybaveny vhodným zařízením pro zavěšení nebo upevnění, které nebrání odběru, skladování, zpracování nebo podávání krve.

   Vaky jsou uzavřeny v hermeticky uzavřených ochranných obalech.

   Vlastnosti

   Vak je dostatečně průhledný, aby bylo možno prohlédnout obsah před a po odběru krve, a je dostatečně pružný, aby kladl minimální odpor v průběhu plnění a vyprazdňování za normálních podmínek použití. Vak obsahuje nejvýše 5 ml vzduchu.

   Zkoušky

   Roztok Sl. Vak se naplní 100 ml sterilního roztoku chloridu sodného R (9 g/l) prostého pyrogenních látek. Vak se uzavře a zahřívá se 30 min v autoklávu při 110 °C.

   Jestliže zkoušený vak obsahuje antikoagulační roztok, předem se vyprázdní a vypláchne 250 ml vody na injekce R při (20 ±1) °C. Promývací tekutina se odstraní.

   Roztok S2. Vak se naplní vodou na injekce R v množství odpovídajícím určenému objemu antikoagulačního roztoku. Vak se uzavře a zahřívá se 30 min v autoklávu při 110 °C. Po ochlazení se doplní objem vodou na injekce R na jmenovitou kapacitu vaku.

   Jestliže zkoušený vak obsahuje antikoagulační roztok, předem se vyprázdní a vypláchne stejně, jak je uvedeno výše.

   Odolnost při odstřeďování. Vak se naplní na jmenovitou kapacitu vodou R okyselenou 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Vak se obalí absorpčním papírem, který byl napuštěn modří brom-fenolovou RS1 nebo jiným vhodným indikátorem a vysušen. Obalený vak se odstřeďuje 10 min při 5000 g_n; na papim s indikátorem nejsou žádné známky prosakování a nedošlo k žádné trvalé deformaci vaku.

   Odolnost proti roztažení. Vak se naplní na jmenovitou kapacitu vodou R okyselenou 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Vak se zavěsí za závěs na straně proti hadičce přívodu krve a podél osy hadičky se působí 5 s okamžitou silou 20 N (2,05 kgf). Zkouška se opakuje tak, že se tažnou silou působí na každou část pro plnění a vyprazdňování. Nedochází k roztržení ani poškození vaku.

   Netěsnost. Vak po zkoušce odolnosti proti roztažení se vloží mezi dvě desky pokryté absorpčním papírem, který byl napuštěn modříbromfenolovou RS1 nebo jiným vhodným indikátorem a vysušen. Postupně se zvyšuje síla na desku stlačující vak tak, že vnitřní tlak (tj. rozdíl mezi působícím tlakem a atmosférickým tlakem) dosáhne v průběhu 1 min hodnoty 67 kPa. Tlak se udržuje 10 min a po této době na indikátorovém papim nejsou u žádného spoje žádné známky prosakování.

   Propustnost pro páry. Vak s antikoagulačním roztokem se naplní roztokem chloridu sodného R (9 g/l) na objem odpovídající objemu krve, pro který je vak určen.

   Prázdný vak se naplní stejnou směsí antikoagulačního roztoku a roztoku chloridu sodného R (9 g/l). Vak se uzavře, zváží a skladuje 21 dní při relativní vlhkosti atmosféry (50 ± 5) % a teplotě (5 ± 1) °C. Úbytek hmotnosti je nejvýše 1 %.

   Vyprázdnění pod tlakem. Vak se naplní na jmenovitou kapacitu vodou R o teplotě (5 ± 1) °C. Transfuzní souprava bez intravenózní kanyly se připojí k jednomu vývodu. Vak se stlačí tak, aby v průběhu vytlačování byl udržen vnitřní tlak (tj. rozdíl mezi působícím tlakem a atmosférickým tlakem) 40 kPa. Vak se vyprázdní nejdéle za 2 min.

   Rychlost plnění. Hadička přívodu krve s jehlou se připojí k zásobníku obsahujícímu vhodný roztok, který má viskozitu stejnou jako krev, např. roztok sacharosy R (335 g/l) při 37 °C. Vnitřní tlak zásobníku (tj. rozdíl mezi působícím tlakem a atmosférickým tlakem) se udržuje na 9,3 kPa, přičemž základna zásobníku a horní část vaku se nacházejí ve stejné výši. Vak se za 8 min naplní nejméně na jmenovitou kapacitu.

   Odolnost proti teplotním rozdílům. Vak se na vhodném místě vytemperuje na 20 °C až 23 °C. V chladicím boxu se rychle ochladí na -80 °C a při této teplotě se udržuje 24 h. Teplota se zvýší na 50 °C a při této teplotě se udržuje 12 h. Nechá se ochladit na pokojovou teplotu. Vak vyhovuje zkouškám odolnosti při odstřeďování, odolnosti proti roztažení, netěsnosti, propustnosti pro páry, vyprázdnění pod tlakem a rychlosti plnění popsaným výše.

   Průhlednost. Vak se naplní na jmenovitou kapacitu základní suspenzí pro opalescenci (2.2.1) zředěné tak, aby absorbance (2.2.25) při 640 nm byla 0,37 až 0,43 (asi šestnáctinásobné zředění). Zákal suspenze ve vaku musí být pozorovatelný při porovnání s vakem naplněným vodou.

   Vyluhovatelné látky. Zkoušky se provádějí postupy navrženými k co nejvěrnějšímu napodobení podmínek styku vaku s jeho obsahem při skutečném použití.

   Podmínky styku a zkoušky, které se mají provádět, jsou předepsány podle charakteru materiálu a zvláštních požadavků na každý typ vaku.

   Hemolytické účinky v tlumivých roztocích.

   Základní tlumivý roztok. 90,0 g chloridu sodného R, 34,6 g hydrogenfosforečnanu sodného R a 2,43 g a dihydrogenfosforečnanu sodného R se rozpustí ve vodě R a zředí sejí na 1000 ml.

   Tlumivý roztok A₀. Ke 30,0 ml základního tlumivého roztoku se přidá 10,0 ml vody R.

   Tlumivý roztok B₀. Ke 30,0 ml základního tlumivého roztoku se přidá 20,0 ml vody R

   Tlumivý roztok C₀. Ke 30,0 ml základního tlumivého roztoku se přidá 85,0 ml vody R.

   Do tří odstřeďovacích zkumavek se převede po 1,4 ml roztoku S2. Do zkumavky I se přidá 0,1 ml tlumivého roztoku A₀, do zkumavky II se přidá 0,1 ml tlumivého roztoku B₀ a do zkumavky III se přidá 0,1 ml tlumivého roztoku C₀. Do každé zkumavky se přidá po 0,02 ml čerstvé heparinizované lidské krve, obsah se důkladně promíchá a zahřívá se 40 min ve vodní lázni při (30 ± 1) °C. Použije se krev odebraná nejdéle 3 h před zkouškou nebo krev odebraná do citrat-fosforečnan-dextrosového antikoagulačního roztoku (CPD) nejdéle 24 h před zkouškou.

   Připraví se tři roztoky obsahující:

   1. - roztok A₁: 3,0 ml tlumivého roztoku A₀ a 12,0 ml vody R,
   2. - roztok B₁: 4,0 ml tlumivého roztoku B₀ a 11,0 ml vody R,
   3. - roztok C₁: 4,75 ml tlumivého roztoku C₀ a 10,25 ml vody R.

   Do zkumavky I se přidá 1,5 ml roztoku A₁, do zkumavky II se přidá 1,5 ml roztoku a do zkumavky III se přidá 1,5 ml roztoku C₁. Souběžně a stejným způsobem se připraví další tři zkumavky, v nichž je místo roztoku S2 voda R. Všechny zkumavky se současně odstřeďují 5 min v horizontální odstředivce přesně při 2500 gn. Po odstředění se změří absorbance (2.2.25) tekutin při 540 nm za použití základního tlumivého roztoku jako kontrolního roztoku.

   Hemolytický index se vypočte jako procentuální zlomek podle výrazu:

   v němž značí:

   1. A₁₀₀ - absorbanci zkumavky III,
   2. A_exp - absorbanci zkumavky I nebo II nebo odpovídajících kontrolních zkumavek.

   Roztok ve zkumavce I dává hemolytický index nejvýše 10 % a hemolytický index roztoku ve zkumavce II se líší nejvýše o 10 % od odpovídající kontrolní zkumavky.

   Sterilita (2.6.1). Vaky vyhovují zkoušce na sterilitu. Vak se asepticky naplní 100 ml sterilního roztoku chloridu sodného R (9 g/l) a protřepe se tak, aby se celý vnitřní povrch vaku smočil. Obsah vaku se přefiltruje přes membránový filtr a membrána se umístí do vhodné živné půdy, jak předepisuje zkouška na sterilitu.

   Pyrogenní látky (2.6.8). Roztok S1 vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky. Na 1 kg hmotnosti králíka se vstříkne 10 ml roztoku.

   Neškodnost (2.6.9). Roztok S1 vyhovuje zkoušce na neškodnost. Každé myši se vstříkne 0,5 ml roztoku.

   Balení

   Vaky se balí do ochranných přebalů.

   Po vyjmutí z ochranného přebalu vak nevykazuje žádné známky netěsnosti a růstu mikroorganismů.

   Ochranný přebal je dostatečně pevný, aby vydržel bez poškození běžné zacházení.

   Ochranný přebal je hermeticky uzavřen tak, že ho nelze otevřít a znovu uzavřít, aniž by bylo zjevně zřejmé, že již byl jednou otevřen.

   Označování

   Vyhovuje odpovídající národní legislativě a mezinárodním dohodám. V označení na obalu se uvede:

   1. - jméno a adresa výrobce,
   2. - číslo šarže, z něhož lze zjistit postup výroby vaku, a materiál, z něhož byl vyroben.

   Na štítku je rezervováno místo k zapsání těchto údajů:

   1. - krevní skupiny, referenčního čísla a všech dalších informací vyžadovaných národní legislativou a mezinárodními dohodami a k vložení dodatečného značení.

   V označení ochranného přebalu nebo vaku viditelně přes obal jsou uvedeny tyto údaje:

   1. - doba použitelnosti,
   2. - upozornění, že vak, který byl vyjmut z ochranného přebalu, musí být použit nejpozději do 10 dní.

   Inkoust, barva nebo jiné látky použité k označení nesmí difundovat do plastu, z něhož je vak vyroben, a popis musí zůstat čitelný po dobu použitelnosti vaku.

1. 3.2.4 Prázdné sterilní obaly z měkčeného polyvinylchloridu na lidskou krev a krevní složky

   Jak je uvedeno ve stati Sterilní obaly z plastů na lidskou krev a krevní složky (3.2.3), pokud není schváleno jinak, musí povaha a složení materiálů, ze kterých jsou obaly, dále vaky, vyrobeny, vyhovovat požadavkům uvedeným ve stati Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na lidskou krev a krevní složky a pro obaly na vodné roztoky k intravenózní infuzi (3.1.1).

   Zkoušky

   Vaky vyhovují zkouškám předepsaným ve stati Sterilní obaly z plastů na lidskou krev a krevní složky (3.2.3) a dále popsaným zkouškám na vyluhovatelné látky.

   Kontrolní roztok. Voda na injekci R se zahřívá 30 min v obalu z borokřemičitého skla v autoklávu při 110 °C.

   Oxidovatelné látky. Roztok S2 podle stati 3.2.3 v množství odpovídajícím 8 % jmenovité kapacity vaku se ihned po přípravě roztoku převede do baňky z borokřemičitého skla. Současně se druhá baňka naplní stejným objemem čerstvě připraveného kontrolního roztoku. Ke každému roztoku se přidá 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS a 1 ml kyseliny sírové zředěné RS. Nechá se stát 15 min ve tmě. Ke každému roztoku se přidá 0,1 g jodidu draselného R. Nechá se stát 5 min ve tmě a ihned se titruje thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Rozdíl mezi spotřebami odměrného roztoku je nejvýše 2,0 ml.

   Kysele nebo zásaditě reagující látky. K množství roztoku S2 odpovídajícímu 4 % jmenovité kapacity vaku se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok zůstane bezbarvý. Přidá se 0,4 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je růžový. Přidá se 0,8 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 0,1 ml červeně methylové RS; roztok je oranžovočervený nebo červený.

   Chloridy (2.4.4). 15,0 ml roztoku S2 vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,4 µg/ml). Porovnávací roztok se připraví za použití 1,2 ml základního roztoku chloridů (5 jug Cl/ml) a 13,8 ml vody R.

   Amonium (2.4.1). 5,0 ml roztoku S2 se zředí vodou R na 14,0 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na amonium (2 μg/ml).

   Zbytek po odpaření. 100 ml roztoku S2 se odpaří do sucha v kádince z borokřemičitého skla vhodné velikosti předem vyhřáté na 105 °C. Za stejných podmínek se odpaří kontrolní roztok (slepá zkouška). Suší se do konstantní hmotnosti při 100 °C až 105 °C. Zbytek po odpaření roztoku S2 váží nejvýše o 3 mg více, než je hmotnost odparku kontrolního roztoku.

   Absorbance (2.2.25). Změří se absorbance roztoku S2 při 230 nm až 360 nm proti kontrolnímu roztoku. V oblasti 230 nm až 250 nm je absorbance nejvýše 0,30 a v oblasti 251 nm až 360 nm je nejvýše 0,10.

   Vyluhovatelný bis(2-ethyhexyl)ftalat. Jako extrakční rozpouštědlo se použije ethanol R zředěný vodou R tak, aby směs měla relativní hustotu měřenou pyknometrem (2.2.5) 0,9389 až 0,9895.

   Základní roztok. 0,100 g bis(2-ethylhexyl)ftalatu R se rozpustí v extrakčním rozpouštědle a zředí se jím na 100,0 ml.

   Porovnávací roztoky:

   1. a) 20,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,
   2. b) 10,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,
   3. c) 5,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,
   4. d) 2,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml,
   5. e) 1,0 ml základního roztoku se zředí extrakčním rozpouštědlem na 100,0 ml.

   Změří se absorbance (2.2.25) porovnávacích roztoků v absorpčním maximu při 272 nm za použití extrakčního rozpouštědla jako kontrolní tekutiny. Ze závislosti absorbance na koncentraci bis(2-ethylhexyl)ftalatu se sestrojí kalibrační křivka.

   Postup extrakce. Prázdný vak se odběrovou hadičkou s jehlou nebo adaptérem naplní do poloviny jmenovité kapacity extrakčním rozpouštědlem předem ohřátým na 37 °C v dobře uzavřené baňce. Z vaku se zcela odstraní vzduch a hadička se uzavře. Naplněný vak se bez třepání ponoří ve vodorovné poloze na (60 ± 1) min do vodní lázně o teplotě (37 ± 1) °C. Vak se vyjme z vodní lázně, pozvolna se desetkrát převrátí a obsah se převede do skleněné baňky. Ihned se změří absorbance při maximu 270 nm proti extrakčnímu rozpouštědlu. Koncentrace bis(2-ethylhexyl)ftalatu v mg na 100 ml extrakčního roztoku se odečte z kalibrační křivky. Koncentrace nepřevyšuje:

   1. - 10 mg/100 ml pro vaky se jmenovitým objemem nad 300 ml a do 500 ml;
   2. - 13 mg/100 ml pro vaky se jmenovitým objemem nad 150 ml a do 300 ml;
   3. - 14 mg/100 ml pro vaky se jmenovitým objemem do 150 ml.

   Balení

   Viz stať Sterilní obaly z plastů na lidskou krev a krevní složky (3.2.3).

   Označování

   Viz stať Sterilní obaly z plastů na lidskou krev a krevní složky (3.2.3).

1. 3.2.5 Sterilní obaly z měkčeného polyvinylchloridu na lidskou krev obsahující antikoagulační roztok

   Sterilní obaly, dále vaky, obsahující antikoagulační roztok, který vyhovuje požadavkům stati Solutiones anticoagulantes et sanguinem humanum, se používají ke sběru, skladování a podávání krve. Vyhovují popisu a mají vlastnosti uvedené ve stati Prázdné sterilní obaly z měkčeného polyvinylchloridu na lidskou krev a krevní složky (3.2.4).

   Jak je uvedeno ve stati Sterilní obaly z plastů na lidskou krev a krevní složky (3.2.3), a pokud není schváleno jinak, musí povaha a složení materiálů, ze kterých jsou vaky vyrobeny, vyhovovat požadavkům uvedeným ve stati Materiály na bázi měkčeného polyvinylchloridu pro obaly na lidskou krev a krevní složky a pro obaly na vodné roztoky k intravenózní infuzi (3.1.1).

   Zkoušky

   Vaky vyhovují zkouškám předepsaným ve stati Sterilní obaly z plastů na lidskou krev a krevní složky (3.2.3) a dále popsaným zkouškám pro měření objemu antikoagulačního roztoku a zkouškám na vyluhovatelné látky.

   Objem antikoagulačního roztoku. Vak obsahující antikoagulační roztok se vyprázdní do odměrného válce. Objem se liší od uváděného objemu nejvýše o ±10 %.

   Absorbance (2.2.5). Změň se absorbance antikoagulačního roztoku z vaku v oblasti 250 nm až 350 nm proti kontrolnímu roztoku, kterým je antikoagulační roztok stejného složení a nebyl ve styku s plastem. Absorbance v maximu při 280 nm je nejvýše 0,5.

   Vyluhovatelný bis(2-ethylhexyl)ftalat. Antikoagulační roztok se z vaku opatrně vypustí ohebnou převodní hadičkou. Nálevkou nasazenou na hadičku se vak zcela naplní vodou R. Voda se ve vaku ponechá 1 min za mírného promačkávání vaku a poté se zcela vypustí. Vypláchnutí se zopakuje. Vak, který byl uvedeným způsobem vyprázdněn a vypláchnut, vyhovuje zkoušce na vyluhovatelný bis(2-ethylhexyl)ftalat předepsané ve stati Prázdné sterilní obaly z měkčeného polyvinylchloridu na lidskou krev a krevní složky (3.2.4).

   Balení a značení

   Viz stať Sterilní obaly z plastů na lidskou krev a krevní složky (3.2.4).

1. 3.2.6 Soupravy pro transfuzí krve a krevních složek

   Soupravy pro transfuzi krve a krevních složek sestávají z plastové hadičky a k ní připojených částí, které jsou nezbytné pro odpovídající použití soupravy k transfuzi. Soupravy obsahují zařízení k probodnutí uzávěru, krevní filtr, kapací komůrku, regulátor průtoku, připojovací koncovku typu Luer a obvykle též místo, které umožňuje v případě potřeby nástřik z injekce. Jestliže se soupravy mají použít spolu s vaky, které potřebují filtr vzduchu, může být tento filtr vestavěn do zařízení k probodnutí uzávěru, nebo se použije samostatný odvzdušňovač. Komůrka obsahující krevní filtr, kapací komůrka a hlavní hadička jsou průhledné. Výběr materiálů a vlastní provedení soupravy zajišťují, že nedojde k hemolýze. Svými rozměry a provedením soupravy odpovídají platným normám.

   Všechny části soupravy, které přicházejí do styku s krví nebo jejími složkami, jsou sterilní a prosté pyrogenních látek. Každá souprava je balena jednotlivě v obalu, který zajišťuje sterilitu obsahu. Soupravy se nesmějí znovu sterilizovat a používat opakovaně. Soupravy pro transfuzi krve a krevních složek se vyrábějí v souladu se zásadami správné výrobní praxe pro prostředky zdravotnické techniky a souvisejícími národními předpisy.

   Zkoušky

   Zkoušky se provádějí na sterilizovaných soupravách.

   Roztok S. Tři soupravy a baňka z borokřemičitého skla na 300 ml se vzájemně propojí do uzavřeného cirkulačního systému. V baňce se termostatem udržuje teplota kapaliny (37 ± 1) °C. Systémem se 2 h rychlostí 1 l/h cirkuluje 250 ml vody na injekci R ve směru používaném při transfuzi (např. za použití peristaltické pumpy s co nejkratší vhodnou silikonovou hadičkou). Všechen roztok se shromáždí v baňce a nechá se zchladnout.

   Vzhled roztoku S. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 25 ml roztoku S se přidá 0,15 ml indikátoru směsného BMF RS. Ke změně zbarvení na modré se spotřebuje nejvýše 0,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS. K 25 ml roztoku S se přidá 0,2 ml oranže methylové RS. K dosažení počátku barevného přechodu se spotřebuje nejvýše 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS. Absorbance (2.2.25). Absorbance roztoku S měřená při 230 nm až 250 nm je nejvýše 0,30 a při 251 nm až 360 nm je nejvýše 0,15.

   Ethylenoxid. Obsah zbytkového ethylenoxidu po sterilizaci ethylenoxidem stanovený dále popsanou metodou je nejvýše 10 μg/g. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 1,5 m a vnitřního průměru 6,4 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R, impregnovanou makrogolem 1500 R (3 g/10 g),
   2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 20 ml/min,
   3. - plamenoionizačního detektoru.

   Teplota kolony se udržuje na 40 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C, teplota detektoru na 150 °C.

   Ověří se nepřítomnost interferujících píků, a to buď provedením zkoušky s nesterilizovanou soupravou, nebo za použití jiného chromatografického systému, např.:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 3 m a vnitřního průměru 3,2 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R, impregnované triskyanoethoxypropanem R (2 g/10 g),
   2. - helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 20 ml/min,
   3. - plamenoionizačního detektoru.

   Teplota kolony se udržuje na 60 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C, teplota detektoru na 150 °C.

   Roztok ethylenoxidu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se převede do lahvičky na opakovaný odběr na 50 ml. Lahvička se uzavře, zátka se zajistí a zváží se s přesností 0,1 mg. Injekční stříkačka na 50 ml z polyethylenu nebo polypropylenu se naplní plynným ethylenoxidem R, který se nechá ve stříkačce asi 3 min. Stříkačka se vyprázdní a znovu se naplní 50 ml plynného ethylenoxidu R. Nasadí se injekční jehla a objem plynu ve stříkačce se sníží z 50 ml na 25 ml. Těchto 25 ml ethylenoxidu se pomalu nastříkne do lahvičky za mírného třepání tak, aby nedošlo ke styku kapaliny s jehlou. Lahvička se opět zváží. Zvýšení hmotnosti je 45 mg až 60 mg a zjištěná hodnota se použije k výpočtu přesné koncentrace ethylenoxidu v roztoku (asi 1 g/l).

   Postup. Souprava bez obalu se zváží. Nastříhá se na kousky o největším rozměru 1 cm, které se vloží do láhve na 250 ml až 500 ml obsahující 150 ml dimethylacetamidu R. Láhev se uzavře vhodným uzávěrem, který se zajistí, a zahřívá se 16 h v sušárně při (70 ± 1) °C. Z horké láhve se odebere 1 ml horkého plynu a nastříkne se na kolonu. Z kalibrační křivky a výšky získaného píku se vypočte množství ethylenoxidu v lahvičce.

   Kalibrační křivka. Do sedmi lahviček stejného typu, jako je lahvička pro zkoušený roztok, se převede po 150 ml dimethylacetamidu R a do každé lahvičky se přidá jednotlivě 0 ml, 0,05 ml, 0,10 ml, 0,20 ml, 0,50 ml, 1,0 ml a 2,0 ml roztoku ethylenoxidu, tj. asi 0 μg, 50 μg, 100 μg, 200 μg, 500 μg, 1000 μg a 2000 μg ethylenoxidu. Lahvičky se uzavřou, zátky se zajistí a baňky se zahřívají 16 h v sušárně při (70 ± 1) °C. Z každé lahvičky se nastříkne 1 ml horkého plynu do kolony. Z výšky píků a z množství ethylenoxidu v každé lahvičce se sestrojí kalibrační křivka.

   Redukující látky. Zkouška se provede do 4 hod přípravy roztoku S. Ke 20,0 ml roztoku S se přidá 1 ml kyseliny sírové zředěné RS a 20,0 ml manganistanu draselného 0,002 mol/l VS. Vaří se 3 min a ihned se zchladí. Přidá se 1 g jodidu draselného R a titruje se thiosíranem sodným 0,01 mol/l VS za použití 0,25 ml škrobu RS jako indikátoru. Provede se slepá titrace za použití 20,0 ml vody na injekce R. Rozdíl spotřeb odměrného roztoku je nejvýše 2,0 ml.

   Cizí částice. Souprava se vstupním koncem naplní roztokem laurylsíranu sodného R (0,1 g/l) přefiltrovaným filtrem ze slinutého skla (16) a ohřátým na 37 °C. Roztok se vypustí výstupním koncem a za vhodných světelných podmínek se hodnotí čirost roztoku. Kapalina je čirá a bez viditelných částic a vláken. (Předpokládá se, že prostým okem jsou viditelné částice o průměru nejméně 50 μm.)

   Průtoková rychlost. Soupravou se zcela otevřeným regulátorem průtoku se nechá protéci 50 ml roztoku o viskozitě 3 mPa.s (3 cP), např. roztok makrogolu 4000 R (33 g/l) při 20 °C. Při hydrostatické výšce 1 m je doba průtoku nejvýše 90 s.

   Odolnost v tlaku. Oba konce soupravy a případně vestavěný odvzdušňovač se uzavřou. Výtoková část soupravy se přes regulátor tlaku připojí ke zdroji stlačeného vzduchu. Souprava se ponoří do vody teplé 20 °C až 23 °C. Přetlak se postupně zvyšuje až na 100 kPa a nechá se působit 1 min. Ze soupravy nevycházejí žádné bubliny.

   Průhlednost. Jako porovnávací suspenze se použije základní suspenze pro opalescenci (2.2.1) zředěná 1 : 8 pro soupravy s hadičkou o vnějším průměru menším než 5 mm a zředěná 1:16 pro soupravy s hadičkou o průměru 5 mm nebo větším. Porovnává se souprava s obíhající suspenzí se soupravou stejné šarže, v níž obíhá voda R. Opalescence a přítomnost bublinek jsou rozeznatelné.

   Zbytek po odpaření. 50,0 ml roztoku S se odpaří na vodní lázni do sucha a zbytek se vysuší v sušárně do konstantní hmotnosti při 100 °C až 105 °C. Jako porovnávací roztok se použije 50,0 ml vody na injekci R. Hmotnost zbytku je nejvýše o 1,5 mg vyšší než u porovnávacího roztoku.

   Sterilita (2.6.1). Soupravy vyhovují zkoušce na sterilitu. Soupravou, která je označena jako sterilní pouze uvnitř, se nechá protéci 50 ml tlumivého roztoku chloridu sodného s peptonem o pH 7,0 (2.6.12) a zkouška se provede metodou membránové filtrace.

   U souprav, které jsou označeny jako sterilní uvnitř i zevně, se za aseptických podmínek otevře balení:

   1. - pro přímou inokulační metodu se souprava nebo její části převedou do vhodné nádoby obsahující dostatečné množství živné půdy tak, aby souprava nebo její části byly úplně ponořeny.
   2. - pro metodu membránové filtrace se souprava nebo její části převedou do vhodné nádoby obsahující dostatečné množství tlumivého roztoku chloridu sodného s peptonem o pH 7,0 (2.6.12) a nechají se 10 min úplně ponořeny.

   Pyrogenní látky (2.6.8). 5 souprav se vzájemně propojí a nechá se jimi protéci 250 ml sterilního roztoku chloridu sodného R (9 g/l) prostého pyrogenních látek rychlostí nejvýše 10 ml/min. Roztok asepticky zachycený do nádoby prosté pyrogenních látek vyhovuje zkoušce na pyrogení látky. Na 1 kg hmotnosti králíka se vstříkne 10 ml roztoku.

   Označování

   V označení na obalu se uvede, zda souprava byla sterilizována ethylenoxidem.

1. 3.2.7 Obaly z plastů na vodné roztoky k intravenózní infuzi

   Obaly z plastů na vodné roztoky k intravenózní infuzi jsou vyrobeny z jednoho nebo více polymerů, které v případě potřeby obsahují přísady. Obaly popsané v tomto článku nejsou vždy vhodné pro emulze. Z polymerů se nejčastěji používají polyethylen, polypropylen a polyvinylchlorid. Tuto specifikaci je třeba číst v souvislosti se statí 3.2.2 Obaly a uzávěry z plastů.

   Obaly se vyrábějí ve formě vaků nebo láhví. Na obalu je místo vhodné pro připojení infuzní soupravy, které je provedeno tak, aby bylo zajištěno jejich bezpečné spojení. Obaly mají také umožňovat nástřik injekce v průběhu použití. Obvykle mají část umožňující zavěšení a odolávající tahu při jejich použití. Obaly musí snášet podmínky sterilizace. Provedení obalu a zvolená metoda sterilizace jsou takové, aby všechny části obalu, které přijdou do styku s infuzním roztokem, byly sterilizovatelné. Obal po uzavření je nepropustný pro mikroorganismy. Obal je odolný vůči poškození při náhlém zmrznutí, ke kterému může dojít nechtěně během dopravy konečného výrobku. Obaly jsou dostatečně průhledné, aby bylo možné kdykoliv kontrolovat vzhled jejich obsahu, pokud není uvedeno a schváleno jinak.

   Prázdné obaly nemají žádné známky poškození, které by mohly způsobovat netěsnosti a naplněné a uzavřené obaly nesmějí vykazovat žádný únik kapaliny.

   Pro vyhovující uskladnění některých přípravků se vyžaduje, aby obal byl uzavřen v ochranném přebalu. Základní vyhodnocení vlivu uchovávání se provádí s obalem uzavřeným v přebalu.

   Zkoušky

   Roztok S. Obal se naplní na jmenovitou kapacitu vodou R a uzavře se obvyklým uzávěrem nebo fólií z čistého hliníku. Obal s vodou se ohřeje v autoklávu během 20 min až 30 min na teplotu (121 ± 2) °C, při které se ponechá 30 min. Pokud tato teplota poškozuje obal, zahřívá se 2 h při 100 °C. Roztok se použije nejpozději 4 h po přípravě.

   Kontrolní roztok. Připraví se zahříváním vody R v borokřemičité baňce uzavřené fólií z čistého hliníku po stejnou dobu a při stejné teplotě jako roztok S.

   Vzhled roztoku S. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

   Kysele nebo zásaditě reagující látky. K množství roztoku S odpovídajícímu 4 % jmenovité kapacity obalu se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,4 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je růžový. Přidá se 0,8 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 0,1 ml červeně methylové RS; roztok je oranžovočervený nebo červený.