Český lékopis 1997

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +52° až +57°; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,100 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,50 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 50 mg se rozpustí v 2,5 ml hydroxidu draselného v lihu 2 mol/l RS, přidá se 2,5 ml vody R a vaří se 30 min pod zpětným chladičem. Potom se přidá 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se mobilní fází na 50 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - kolony 0,125 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm),
2. - předkolony naplněné vhodným silikagelem, ustálené mobilní fází a umístěné mezi čerpadlo a dávkovači zařízení,
3. - mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,5 (0,2 mol/l), tetrahydrofuranu R methanolu R a vody R (50 + 84 + 350 + 516) obsahující cetyltrimethylamoniumbromid R (0,9 g/l), průtoková rychlost je 1,0 ml/ml,
4. - spektrofotometrického detektoru, 220 nm,
5. - injektorové smyčky.

Chromatografický systém se ustaluje promýváním mobilní fází po dobu 16 h (po 6 h může být mobilní fáze recirkulovaná).

Nastříkne se po 20 μl každého roztoku; chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) poměr signálu píku k šumu je nejméně 5, na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dva píky a rozlišení mezi těmito píky je nejméně 2,0. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,270 g se rozpustí v 60 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,1 ml roztoku zeleně malachitové R (5 g/l) v acetanhydridu R jako indikátoru.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 37,59 mg C₂₂H₃₀ClNO₂.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Omamná látka.

§ Diazepamum

Diazepam

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

1. A. Teplota tání (2.2.14). 131 °C až 135 °C.
2. B. Roztoky je nutno chránit před světlem, absorbance se měří ihned po přípravě roztoků.

   25 mg se rozpustí v roztoku kyseliny sírové R (5 g/l) v methanolu R a zředí se stejným rozpouštědlem na 250,0 ml (roztok A). 5,0 ml roztoku A se zředí stejným rozpouštědlem na 100,0 ml a měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 330 nm. Roztok vykazuje dvě absorpční maxima: při 242 nm a 285 nm. Specifická absorbance v maximu při 242 nm je asi 1020. 25,0 ml roztoku A se zředí roztokem kyseliny sírové R (5 g/l) v methanolu R na 100,0 ml. Měří se absorbance při 325 nm až 400 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 366 nm. Specifická absorbance v maximu je 140 až 155.

1. C. Asi 10 mg se rozpustí ve 3 ml kyseliny sírové R. Roztok v ultrafialovém světle při 365 nm zelenožlutě fluoreskuje.
2. D. K 80 mg v porcelánovém kelímku se přidá 0,3 g uhličitanu sodného bezvodého R zahřívá se 10 min nad plamenem a nechá se vychladnout. Zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky a rozkladné produkty. Zkouška se provádí za chránění před světlem. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

Zkoušený roztok. 1,0 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml. Připraví se v čas potřeby.

Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí acetonem R na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí acetonem R na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí stejných objemových dílů ethylacetatu R a hexanu R po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,1 %).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 4 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuové sušárně při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %, stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,500 g se rozpustí v 50 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,3 ml modři nilské A RS jako indikátoru do žlutozeleného zbarvení.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 28,47 mg C₁₆H₁₃ClN₂O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Psychotropní látka.

† Diazoxidum

Diazoxid

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý jemný nebo krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu, těžce rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru. Rozpouští se velmi snadno ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. 50,0 mg se rozpustí v 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí hydroxidem sodným 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje maximum při 280 nm a prodlevu při 304 nm. Specifická absorbance v maximuje 570 až 610.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem diazoxidu CRL. Měří se tablety látek s bromidem draselným R.
3. C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, v ultrafialovém světle při 254 nm; hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
4. D. Asi 20 mg se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R, přidá se 0,1 g zinku práškového R, 5 min se vaří a po ochlazení se zfiltruje. K filtrátu se přidají 2 ml roztoku dusitanu sodného R (1 g/l) a promíchá se. Nechá se 1 min stát a přidá se 1 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (5 g/l); vzniká červené nebo fialově červené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,4 g se rozpustí ve 2 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₇ (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 0,5 g upráškované zkoušené látky se přidá 30 ml vody prosté oxidu uhličitého R, 2 min se protřepává a potom se zfiltruje. K 10 ml filtrátu se přidá 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS a 0,15 ml červeně methylové RS; roztok je žlutý. Ke změně zbarvení indikátoru na červené se spotřebuje nejvýše 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

Zkoušený roztok (a). 0,1 g se rozpustí ve směsi 0,5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1 ml methanolu R a zředí se methanolem R na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů hydroxidu sodného 1 mol/l RS a methanolu R (1 + 9) na 5 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů hydroxidu sodného 1 mol/l RS a methanolu R (1 + 9) na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg diazoxidu CRL se rozpustí ve směsí 0,5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1 ml methanolu R a zředí se methanolem R na 5 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a chloroformu R (7 + 25 + 68) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí mírným zahřátím v 50 ml směsi objemových dílů vody R a dimethylformamidu R (1 + 2) a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Provede se slepá zkouška.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 23,07 mg C₈H₇ClN₂O₂S.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Separandum.

† Dibutylis phthalas

Dibutylftalat

Vlastnosti

Čirá olejovitá kapalina. Je bezbarvý nebo velmi slabě nažloutlý, prakticky nerozpustný ve vodě, mísitelný s lihem 96% a s etherem.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Relativní hustota (2.2.5). 1,043 až 1,048.
2. B. Index lomu (2.2.6). 1,490 až 1,495.
3. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dibutylftalatu CRL.
4. D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

   Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v etheru R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok. 50 mg dibutylftalatu CRL se rozpustí v etheru R a zředí se jím na 10 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů heptanu R a etheru R (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku.

1. E. K asi 0,1 ml se přidá 0,25 ml kyseliny sírové R a 50 mg resorcinolu R zahřívá se 5 min ve vodní lázni. Po ochlazení se přidá 10 ml vody R a 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS; roztok se zbarví žlutě nebo hnědožlutě a vykazuje zelenou fluorescenci.

Zkoušky na čistotu

Vzhled. Zkoušená látka je čirá (2.2.1) a není zbarvena intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₆ (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. 20,0 g se rozpustí v 50 ml lihu 96% R předem zneutralizovaného po přidání fenolftaleinu RS1 a přidá se 0,2 ml fenolftaleinu RS1. Ke změně zbarvení indikátoru se spotřebuje nejvýše 0,50 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se plynová chromatografie (2.2.28) za použití bibenzylu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 60 mg bibenzylu R se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml.

Zkoušený roztok (a). 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R přidají se 2,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se dichlormethanem R na 20,0 ml.

Porovnávací roztok. K 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se přidá 10,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se dichlormethanem R na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - skleněné kolony délky 1,5 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R (150 μm až 180 μm), impregnovanou 3 % polyfenylmethylsiloxanu R,
2. - dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,
3. - plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 190 °C a teplota nástřikového prostoru a detektoru na 225 °C. Nastříkne se 1 μl porovnávacího roztoku. Látky se eluují v pořadí: bibenzyl a dibutylftalat. Citlivost detektoru se nastaví tak, aby výška píku bibenzylu nebyla menší než 70 % stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky bibenzylu a dibutylftalatu je nejméně 12.

Nastříkne se 1 μl zkoušeného roztoku (a). Na chromatogramu se ověří, že se zde nevyskytuje žádný pík se stejným retenčním časem, jaký má vnitřní standard.

Nastříkne se odděleně 1 μl zkoušeného roztoku (b) a 1 μl porovnávacího roztoku. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 3násobku retenčního času píku dibutylftalatu, který je asi 12 min. Na chromatogramu porovnávacího roztoku se vypočítá poměr (R) plochy píku dibutylftalatu k ploše píku vnitřního standardu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) není poměr součtu ploch všech píků, kromě hlavního píku, píku vnitřního standardu a píku rozpouštědla, k ploše píku vnitřního standardu větší než R (1,0 %).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 10,00 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,750 g se vpraví do 250ml baňky z borosilikátového skla, přidá se 25,0 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS, několik skleněných kuliček a zahřívá se 1 h na vodní lázni pod zpětným chladičem. Potom se přidá 1 ml fenolftaleinu RS1 a titruje se ihned kyselinou chlorovodíkovou 0,5 mol/l VS do odbarvení červeného zbarvení. Provede se slepá zkouška. Vypočítá se spotřeba hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS potřebného ke zmýdelnění.

1 ml hydroxidu draselného v lihu 0,5 mol/l VS odpovídá 69,59 mg C₁₆H₂₂O₄.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech.

Separandum.

† Diclofenacum natricum

Sodná sůl diklofenaku

Vlastnosti

Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek. Je slabě hygroskopická, mírně rozpustná ve vodě, snadno rozpustná v methanolu, dobře rozpustná v lihu 96%, těžce rozpustná v acetonu a prakticky nerozpustná v etheru.

Taje při asi 280 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety sodné soli diklofenaku CRL.
2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

   Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (a). 25 mg sodné soli diklofenaku CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (b). 10 mg indometacinu CRL se rozpustí v porovnávacím roztoku (a) a zředí se jím na 2 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a ethylacetatu R (10+10 + 80) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

1. C. Asi 10 mg se rozpustí v 10 ml lihu 96% R. K 1 ml tohoto roztoku se přidá 0,2 ml směsi stejných objemových dílů roztoku hexakyanoželezitanu draselného R (6 g/l) a roztoku chloridu železitého R (9 g/l), připravené v čas potřeby. Roztok se nechá 5 min stát, chráněn před světlem. Přidají se 3 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové R (10 g/l) a roztok se nechá 15 min stát chráněn před světlem; vzniká modré zbarvení a tvoří se sraženina.
2. D. 60 mg se rozpustí v 0,5 ml methanolu R a přidá se 0,5 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (b) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 1,25 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a jeho absorbance (2.2.25) měřená při 440 nm není větší než 0,05.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 mg diklofenaku nečistoty A CRL se rozpustí v methanolu R, přidá se 1,0 ml zkoušeného roztoku a zředí se methanolem R na 200,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R s vysycenými zbytkovými silanoly (5 μm),
2. - mobilní fáze, která je směsí připravenou takto: použije se směs 34 objemových dílů směsi stejných objemových dílů roztoku kyseliny fosforečné R (1 g/l) a roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (1,6 g/l), jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 2,5, a 66 objemových dílů methanolu R průtoková rychlost je 1 ml/min,
3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: diklofenaku asi 25 min; diklofenaku nečistoty A asi 12 min. Nastaví se citlivost systému tak, aby výška píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače. Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času sodné soli diklofenaku. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) rozlišení mezi píky diklofenaku a diklofenaku nečistoty A je nejméně 6,5.

Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 30 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 31,81 mg C₁₄H₁₀Cl₂NNaO₂.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. 1-(2,6-dichlorfenyl)-2-indolinon,

1. B. 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]benzaldehyd,

1. C. {2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyl}methanol,

1. D. kyselina 2-{2-[(2-brom-6-chlorfenyl)amino]fenyl}octová,

1. E. 2-indolinon.

† Dicloxacillinum natricum

Sodná sůl dikloxacilinu

Výroba

Pokud se vyrábí způsobem, který může v látce zanechat zbytky kyseliny 2-ethylhexanové, vyhovuje následující zkoušce:

Kyselina 2-ethylhexanová. Nejvýše 0,8 %, stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití vhodné validované metody.

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, hygroskopický. Je snadno rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v lihu 96% a v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety sodné soli dikloxacilinu CRL.
2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu silanizovaného H R.

   Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v 5 ml vody R.

   Porovnávací roztok (a). 25 mg sodné soli dikloxacilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

   Porovnávací roztok (b). 25 mg sodné soli kloxacilinu CRL, 25 mg sodné soli dikloxacilinu CRL a 25 mg sodné soli flukloxacilinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 1 μl z každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a roztoku octanu amonného R (154 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou ledovou R na 5,0, (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, vystaví se působení par jodu do vzniku skvrn a hodnotí se na denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou patrny tři zřetelně od sebe oddělené skvrny.

1. C. Asi 2 mg se převedou do zkumavky dlouhé asi 150 mm a o průměru 15 mm, zvlhčí se 0,05 ml vody R a přidají se 2 ml formaldehydu v kyselině sírové RS. Obsah zkumavky se promíchá krouživým pohybem; roztok je slabě zelenožlutý. Zkumavka se na 1 min vloží do vodní lázně; roztok zežloutne.
2. D. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance (2.2.25) roztoku S při 430 nm je nejvýše 0,04.

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,0; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +128° až +143°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g ve vodě R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) postupem uvedeným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se porovnávací roztok (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se zkoušený roztok (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající pětinásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5,0 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Dimethylanilin. Nejvýše 20 μg/g. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití naftalenu R jako vnitřního standardu.

Roztok vnitřního standardu. 50,0 mg naftalenu R se rozpustí v cyklohexanu R a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí cyklohexanem R na 100,0 ml.

Zkoušený roztok. K 1,00 g ve zkumavce se zabroušenou zátkou se přidá 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1,0 ml roztoku vnitřního standardu. Zkumavka se uzavře a 1 min se intenzivně třepe. Je-li třeba, odstřeďuje se a použije se vrchní vrstva.

Porovnávací roztok. K 50,0 mg dimethylanilinu R se přidají 2 ml kyseliny chlorovodíkové R a 20 ml vody R, třepe se do rozpuštění a zředí vodou R na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 250,0 ml. K 1,0 ml posledního roztoku se ve zkumavce se zábrusem přidá 5 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 1,0 ml roztoku vnitřního standardu. Zkumavka se uzavře a 1 min se intenzivně třepe. Je-li třeba, odstřeďuje se a použije se vrchní vrstva.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - skleněné kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R, impregnovanou 3 % polyfenylmethylsiloxanu R,
2. - dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 ml/min,
3. - plamenoionizačního detektoru.

Teplota kolony se udržuje na 120 °C a teplota nástřikového prostoru a detektoru na 150 °C. Nastřikuje se odděleně 1 μl roztoku zkoušené látky a 1 μl porovnávacího roztoku.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,0 % až 4,5 %; stanoví se s 0,300 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Pyrogenní látky (2.6.8). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího pyrogenní látky, vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, při níž se vstřikuje na 1 kg hmotnosti králíka 1,0 ml roztoku ve vodě na injekci R obsahujícího 20 mg zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Zkoušený roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 50,0 mg sodné soli dikloxacilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. 5,0 ml se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 5,0 mg sodné soli flukloxacilinu CRL a 5,0 mg sodné soli dikloxacilinu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min. Je to směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (2,7 g/l), jehož pH bylo upraveno hydroxidem sodným zředěným RS na 5,0, a acetonitrilu R (75 + 25),
3. - spektrofotometrického detektoru, 225 nm,
4. - injektorové smyčky, 20 μl.

Nastříkne se porovnávací roztok (c). Zaznamená-li se chromatogram za předepsaných podmínek, je retenční čas dikloxacilinu asi 10 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavních píků na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (flukloxacilin) a druhým píkem (dikloxacilin) je nejméně 2,5. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže směrodatná relativní odchylka plochy píku dikloxacilinu je nejvýše 1,0 %. Zkoušený roztok (b) a porovnávací roztok (a) se nastřikují střídavě.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě nepřevyšující 25 °C. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilním vzduchotěsném zabezpečeném obalu.

Separandum.

Označování

V označení se uvede, zda je látka:

1. - sterilní,
2. - prostá pyrogenních látek.

Nečistoty

1. A. kyselina(4S)-2-{karboxy[[[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]karbonyl]amino]met-hyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (kyseliny penicilové dikloxacilinu),

1. B. kyselina (2RS,4S)-2-{[[[3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]karbonyl]amino]methyl}-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová (penilové kyseliny dikloxacilinu),

1. C. kyselina (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylová (kyselina 6-aminopenicilanová),

1. D. kyselina 3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxylová.

† Dienestrolum

Dienestrol

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v lihu 96%, dobře rozpustný v etheru. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety dienestrolu CRL.
2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
3. C. Asi 1 mg se rozpustí v 5 ml kyseliny octové ledové R, přidá se 1 ml 1% (V/V) roztoku bromu R v kyselině octové ledové R a zahřívá se 2 min ve vodní lázni. 0,5 ml tohoto roztoku se vpraví do suché zkumavky, přidá se 0,5 ml ethanolu R, promíchá se a přidá se 10 ml vody R; vznikne červenofialové zbarvení. Pak se přidá 5 ml chloroformu R, silně se protřepe a vrstvy se nechají oddělit; chloroformová vrstva je červeně zbarvená a vodná vrstva je téměř bezbarvá.
4. D. Asi 0,5 mg se rozpustí v 0,2 ml kyseliny octové ledové R, přidá se 1 ml kyseliny fosforečné R a 3 min se zahřívá na vodní lázni; vznikne červenofialové zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Teplota tání (2.2.14). 227 °C až 234 °C, přičemž interval mezi úplným vznikem menisku a roztavením posledních částic látky není větší než 3 °C.