Český lékopis 1997

Cizí příměsi (2.8.2). Vyhovuje požadavkům zkoušky Cizí příměsi.

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 6,0 %.

Popel nerozpustný v kyselině chlorovodíkové (2.8.1). Nejvýše 1,0 %.

Stanovení obsahu

1,000 g práškované drogy (180) se v 250ml kuželové baňce smíchá s 10 ml vody R a 7 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS. Zahřívá se 30 min na vodní lázni. Po ochlazení se přidá 25 ml chloroformu R, 50 ml etheru R a 5 ml roztoku hydroxidu sodného R (200 g/l). Směs se 30 min protřepává, pak se přidají 3 g práškovaného tragantu R a protřepává se, dokud roztok není čirý.

Zfiltruje se chomáčkem vaty a baňka i vata se propláchnou pětkrát 20 ml směsi objemových dílů chloroformu R a etheru R (1 + 2). Spojené filtráty a promývací tekutiny se odpaří do sucha, odparek se rozpustí v 10,0 ml ethanolu R. 5,0 ml tohoto roztoku se odpaří do sucha, odparek se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí sejí na 1000,0 ml.

Porovnávací roztok chininu. 30,0 mg chininu R se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 1000,0 ml.

Porovnávací roztok cinchoninu. 30,0 mg cinchoninu R se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 1000,0 ml.

Změří se absorbance (2.2.25) těchto roztoků při 316 nm a 348 nm a obsah alkaloidů v procentech se vypočítá podle vztahu:

v němž značí:

1. m - navážku drogy v gramech,
2. x - procentuální obsah alkaloidů chininového typu,
3. y - procentuální obsah alkaloidů cinchoninového typu,
4. A₃₁₆ - absorbanci zkoušeného roztoku při 316 nm,
5. A₃₄₈ - absorbanci zkoušeného roztoku při 348 nm,
6. A_316c - absorbanci porovnávacího roztoku cinchoninu při 316 nm (počítáno na koncentraci 1 mg látky v 1000 ml roztoku),
7. A_316q - absorbanci porovnávacího roztoku chininu při 316 nm (počítáno na koncentraci 1 mg látky v 1000 ml roztoku),
8. A_348c - absorbanci porovnávacího roztoku cinchoninu při 348 nm (počítáno na koncentraci 1 mg látky v 1000 ml roztoku),
9. A_348q - absorbanci porovnávacího roztoku chininu při 348 nm (počítáno na koncentraci 1 mg látky v 1000 ml roztoku).

Obsah veškerých alkaloidů (x + y) a relativní obsah alkaloidů chininového typu se vypočítá podle vztahu:

Uchovávání

Chráněna před světlem a vlhkostí.

Cinnamomi cortex

Kůra skořicovníku

Je to usušená kůra mladých větví druhu Cinnamomum ceylanicum NEES. zbavená zevní vrstvy korku a parenchymu kůry. Obsahuje nejméně 12 ml silice v 1 kilogramu drogy.

Vlastnosti

Droga charakteristického, aromatického pachu.

Makroskopický a mikroskopický popis, viz Zkoušky totožnosti A a B.

Zkoušky totožnosti

1. A. Kůra je asi 0,2 mm až 0,8 mm silná, po více kusech stočená do jednoduchých nebo dvojitých rourek. Svrchní strana hladká, žlutohnědá s nevýraznými jizvami po listech a postranních pupenech, s jemným bělavým podélným rýhováním. Vnitřní strana poněkud tmavší, podélně rýhovaná. Lom je krátký, vláknitý.
2. B. Droga se upráškuje (355). Prášek je nažloutlý až červenohnědý. Pozoruje se pod mikroskopem v chloralhydrátu RS. Práškovaná droga je charakteristická těmito znaky: skupiny okrouhlých sklereid s tečkovanými, žlábkovitými a mírně ztlustlými stěnami; četná, bezbarvá, jednoduchá vlákna, často celá, s úzkým luminem a se ztlustlými, zdřevnatělými, řídce tečkovanými stěnami; malé krystalky šťavelanu vápenatého. Pozoruje se v glycerolu R 50% (V/V); práškovaná droga obsahuje četná škrobová zrna. Úlomky korku chybějí nebo jsou patrné jen velmi zřídka.
3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

   Zkoušený roztok. 0,1 g práškované drogy (500) se protřepává 15 min se 2 ml dichlormethanu R.

   Zfiltruje se a filtrát se opatrně odpaří na vodní lázni téměř do sucha. Zbytek se rozpustí v 0,4 ml toluenu R.

   Porovnávací roztok. 50 μl cinnaldehydu R a 10 μl eugenolu R se rozpustí v toluenu R a zředí se jím na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů (20 mm x 3 mm) po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se dichlormethanem R po dráze 10 cm. Vrstva se usuší volně na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramech zkoušeného a porovnávacího roztoku je ve střední části patrna skvrna odpovídající cinnaldehydu, bezprostředně nad ní skvrna odpovídající eugenolu. Skvrny se označí. Pozoruje se v ultrafialovém světle při 365 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku je světle modrá skvrna (o-methoxycinnaldehyd), bezprostředně pod ní skvrna odpovídající cinnaldehydu. Vrstva se postříká floroglucinem RS. Skvrna odpovídající cinnaldehydu je zbarvena žlutohnědě, skvrna o-methoxycinnaldehydu je zbarvena fialově.

Zkoušky na čistotu

Celkový popel (2.4.16). Nejvýše 6,0 %.

Stanovení obsahu

Provede se Stanovení silic v rostlinných drogách (2.8.12). 20,0 g drogy se upráškuje (710) bezprostředně před použitím. Destiluje se 3 h rychlostí 2,5 ml/min až 3,5 ml/min v 500ml baňce s 200 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS; do dělené trubice se přidá 0,50 ml xylenu R.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněna před světlem.

† Cinnarizinum

Cinarizin

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v acetonu, těžce rozpustný v lihu 96% a v methanolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Teplota tání (2.2.14). 118 °C až 122 °C.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety cinarizinu CRL.
3. C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vhodného oktadecylsilanizovaného silikagelu s fluorescenčním indikátorem optimální intenzity při 254 nm.

   Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml.

   Porovnávací roztok (a). 10 mg cinarizinu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml.

   Porovnávací roztok (b). 10 mg cinarizinu CRL a 10 mg flunariziniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku. Vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů roztoku chloridu sodného R (1 mol/l), methanolu R a acetonu R (20 + 30 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

1. D. 0,2 g kyseliny citronové bezvodé R se rozpustí v 10 ml acetanhydridu R ve vodní lázni při 80 °C a dále se zahřívá 10 min ve vodní lázni při 80 °C. Přidá se asi 20 mg zkoušené látky; vzniká fialově červené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,5 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ₇ (2.2.2, Metoda II).

Kysele nebo alkalicky reagující látky. 0,5 g se smíchá s 15 ml vody R, 2 min se vaří, ochladí se a zfiltruje. Filtrát se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 20 ml. K 10 ml roztoku se přidá 0,1 ml fenolftaleinu RS a 0,25 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je růžový. K dalším 10 ml roztoku se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a 0,25 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je červený.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 12,5 mg cinarizinu CRL a 15,0 mg flunariziniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 20,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 20,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),
2. - mobilní fáze o průtokové rychlosti 1,5 ml/min, gradientového programu za použití následujících podmínek:
   1. - mobilní fáze A - roztok octanu amonného R (10 g/l),
   2. - mobilní fáze B - roztok 0,2 % (V/V) kyseliny octové ledové R v acetonitrilu R;

   Stanovení obsahu Uchovávání Cinnamomi cortex Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Cinnarizinum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu

   Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámky
   0 - 20	75 → 10	25 → 90	lineární gradient
   20 - 25	10	90	izokratická eluce
   25 - 30	75	25	přechod na počáteční eluční směs
   30 = 0	75	25	nové spuštění gradientu

1. - spektrofotometrického detektoru, 230 nm.

Kolona se ustaluje nejméně 30 min počáteční eluční směsí.

Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu zaznamenaného s 10 μl porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. V případě potřeby se upraví koncentrace kyseliny octové ledové v mobilní fázi B k dosažení horizontální základní linie na chromatogramu.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: cinarizinu asi 11 min a flunarizinu asi 11,5 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími cinarizinu a flunarizinu je nejméně 5,0. V případě potřeby se upraví časový program gradientové eluce.

Nastříkne se odděleně 10 μl methanolu R jako slepá zkouška, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě plochy hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píku zaznamenanému při slepé zkoušce a k píkům s plochou menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a acetonu R (15 + 85). Přidává se kyselina chlorovodíková zředěná RS až do úplného rozpuštění a zředí se stejnou směsí vody R a acetonu R na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce B na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml), který se připraví zředěním základního roztoku olova (100 μg Pb/ml) směsí vody R a acetonu R.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se 4 h suší ve vakuu při 60 C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,150 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R, přidá se 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 18,43 mg C₂₆H₂₈N₂.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. 1-(difenylmethyl)piperazin,

1. B. (Z)-1-difenylmethyl-4-(3-fenyl-2-propenyl)piperazin,

1. C. (E)-1,1bis(3-fenyl-2-propenyl)-4-(difenylmethyl)piperaziniumchlorid,

1. D. (E)-1-difenylmethyl-4-{4-fenyl-1-[(E)-2-fenylvinyl]-3-butenyl}piperazin,

1. E. 1,4-bis(difenylmethyl)piperazin.

† Ciprofloxacinum

Ciprofloxacin

Vlastnosti

Světle žlutý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, velmi těžce rozpustný v ethanolu a v dichlormethanu. Rozpouští se ve zředěné kyselině octové.

Zkoušky totožnosti

Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem ciprofloxacinu CRL.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,25 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ₄ (2.2.2, Metoda II).

Kyselina fluorochinolová. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu s přísadou fluorescenčního indikátoru pro detekci při 254 nm.

Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v amoniaku zředěném RS1 a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok. 10 mg kyseliny fluorochinolové CRL se rozpustí ve směsi složené z 0,1 ml amoniaku zředěného RS1 a 90 ml vody R a zředí se vodou R na 100 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku. Na dno chromatografické komory se vloží odpařovací miska s 50 ml amoniaku 26% R, komora se uzavře a vrstva se vystaví na 15 min působení par amoniaku. Pak se deska vloží do druhé komory a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonitrilu R, amoniaku 26% R methanolu R a dichlormethanu R (10 + 20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající kyselině fluorochinolové není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,2 %).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok (a). K 25 mg se přidá 0,2 ml kyseliny fosforečné zředěné RS, zředí se mobilní fází na 50,0 ml a nechá se v ultrazvukové lázni do získání čirého roztoku.

Zkoušený roztok (b). 0,1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 2,5 mg ciprofloxacinu nečistoty B CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. Tento roztok se použije i k přípravě porovnávacího roztoku (d). 1,0 ml roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,5 mg ciprofloxacinu nečistoty C CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. Tento roztok se použije i k přípravě porovnávacího roztoku (d). 1,0 ml roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,5 mg ciprofloxacinu nečistoty D CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml. Tento roztok se použije i k přípravě porovnávacího roztoku (d). 1,0 ml roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 0,1 ml zkoušeného roztoku (a), 1,0 ml porovnávacího roztoku (a), 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) a 1,0 ml porovnávacího roztoku (c) popsaných výše se smíchají a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (5 μm),
2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a kyseliny fosforečné 0,025 mol/l RS (13 + 87) a jejíž pH bylo upraveno triethylaminem R na hodnotu 3,0; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
3. - spektrofotometrického detektoru, 278 nm.

Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

Nastříkne se odděleně 50 μl zkoušeného roztoku (b) a po 50 μl porovnávacích roztoků (a), (b), (c) a (d). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas ciprofloxacinu asi 9 min. Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška píku ciprofloxacinu nečistoty C na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) byla nejméně 40 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je rozlišení mezi píky ciprofloxacinu nečistoty B a ciprofloxacinu nečistoty C nejméně 1,3 a rozlišení mezi píky ciprofloxacinu a ciprofloxacinu nečistoty D je nejméně 3,0.

Nastříkne se odděleně 50 μl zkoušeného roztoku (a) a po 50 μl porovnávacích roztoků (b) a (c) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času ciprofloxacinu.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) plochy píků odpovídající ciprofloxacinu nečistotě C a ciprofloxacinu nečistotě D nejsou větší než plochy odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) a (c) (0,2 %); plochy jiných vedlejších píků nejsou větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %). Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,5násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,25násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 0,5 g se rozpustí v kyselině octové zředěné RS a zředí se jí na 30 ml. Přidají se 2 ml vody R místo 2 ml tlumivého roztoku o pH 3,5. Filtrát vyhovuje limitní zkoušce E na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 5 ml základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší ve vakuu při 120 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 80 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 33,14 mg C₁₇H₁₈FN₃O₃.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. kyselina 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-chlor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (kyselina fluorchinolonová),

1. B. kyselina 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová (defluorovaná sloučenina),

1. C. kyselina 7-[(2-aminoethyl)amino]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (ethylendiaminová sloučenina),

1. D. kyselina 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-7-chlor-4-oxo-6-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová (vedlejší sloučenina A),

1. E. 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-chinolon (dekarboxylovaná sloučenina).

† Ciprofloxacinum hydrochloridum

Ciprofloxaciniumchlorid

Vlastnosti

Světle žlutý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v methanolu, velmi těžce rozpustný v ethanolu, prakticky nerozpustný v acetonu, v ethylacetatu a v dichlormethanu.

Zkoušky totožnosti

1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety ciprofloxaciniumchloridu CRL.
2. B. 0,1 g vyhovuje zkoušce (b) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

Vzhled roztoku. 10 ml roztoku S se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ₄ (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 3,0 až 4,5; měří se roztok S.

Kyselina fluorochinolonová (ciprofloxacin nečistota A). Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 nm.

Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 5 ml.

Porovnávací roztok. 10 mg kyseliny fluorochinolonové CRL se rozpustí ve směsi 0,1 ml amoniaku zředěného RS1 a 90 ml vody R a zředí se vodou R na 100 ml. 2 ml tohoto roztoku se ředí vodou R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 5 µl každého roztoku. Na dno chromatografické komory se umístí odpařovací miska obsahující 50 ml amoniaku 26% R. Komora se uzavře a vrstva se na 15 min vystaví parám amoniaku. Pak se deska přenese do jiné chromatografické komory a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonitrilu R, amoniaku 26% R, methanolu R a dichlormethanu R (10 + 20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku skvrna odpovídající kyselině fluorochinolonové není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,2 %).

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu. Nastříkne se 50 μl zkoušeného roztoku a 50 μl porovnávacího roztoku (e) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času ciprofloxacinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha žádného píku odpovídajícího ciprofloxacinu nečistotě C a ciprofloxacinu nečistotě D není větší než plocha odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (e) (0,2 %); plochy žádných píků nejsou větší než plocha ciprofloxacinu nečistoty C na chromatogramu porovnávacího roztoku (e) (0,2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,5násobek plochy píku ciprofloxacinu nečistoty C na chromatogramu porovnávacího roztoku (e) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,25násobek plochy píku ciprofloxacinu nečistoty C na chromatogramu porovnávacího roztoku (e).

Těžké kovy (2.4.8). 0,25 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 30 ml a provede se předfiltrace. Filtrát vyhovuje limitní zkoušce E na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 5 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 4,7 % až 6,7 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 25,0 mg ciprofloxaciniumchloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,5 mg ciprofloxacinu nečistoty B CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,5 mg ciprofloxacinu nečistoty C CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (d). 2,5 mg ciprofloxacinu nečistoty D CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (e). Smíchá se 0,1 ml zkoušeného roztoku, 1,0 ml porovnávacího roztoku (b), 1,0 ml porovnávacího roztoku (c), 1,0 ml porovnávacího roztoku (d) a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí asi 1,5 ml/min, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a kyseliny fosforečné (2,45 g H₃PO₄/l) (13 + 87), jejíž pH bylo předem upraveno triethylenaminem R na hodnotu 3,0,
3. - spektrofotometrického detektoru, 278 nm,

Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

Při průtoku mobilní fáze 1,5 ml/min se kolona ustaluje po dobu asi 30 min. Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (e). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek se látky eluují v tomto pořadí: ciprofloxacin nečistota B, ciprofloxacin nečistota C, ciprofloxacin a ciprofloxacin nečistota D; retenční čas ciprofloxacinu je asi 9 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku ciprofloxacinu nečistoty C byla nejméně 40 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky ciprofloxacinu nečistoty B a ciprofloxacinu nečistoty C je nejméně 1,3 a rozlišení mezi píky ciprofloxacinu a ciprofloxacinu nečistoty D je nejméně 3,0. Je-li třeba, upraví se složení mobilní fáze. Nastříkne se šestkrát 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, je-li relativní směrodatná odchylka plochy píku ciprofloxacinu nejvýše 1,0 %. Vstřikuje se střídavě 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (a).

Obsah ciprofloxaciniumchloridu se vypočítá v procentech.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. kyselina 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-chlor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (kyselina fluorchinolonová),

1. B. kyselina 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová (defluorovaná sloučenina),

1. C. kyselina 7-[(2-aminoethyl)amino]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (ethylendiaminová sloučenina),

1. D. kyselina 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-7-chlor-4-oxo-6-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová (vedlejší sloučenina A),

1. E. 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)chinolin(dekarboxylovaná sloučenina).

† Cisapridum

Cisaprid

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu, dobře rozpustný v dichlormethanu a mírně rozpustný v methanolu.

Je polymorfní.

Zkoušky totožnosti

1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety cisapridu CRL. Jestliže se získaná spektra liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v minimálním množství methanolu R, odpaří se do sucha v proudu vzduchu a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
2. B. Asi 5 mg se smíchá se 45 mg oxidu horečnatého těžkého R a žíhá se v kelímku do získání téměř bílého zbytku (obvykle méně než 5 min). Po ochlazení se přidá 1 ml vody R, 0,05 ml fenolftaleinu RS1 a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS do odbarvení roztoku a zfiltruje se. 1 ml filtrátu se přidá k čerstvě připravené směsi 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnan-oxidu zirkoničitého RS. Promíchá se, nechá se 5 min stát a porovná se zbarvení tohoto roztoku s barvou kontrolního roztoku připraveného stejným způsobem; zkoušený roztok je žlutý a kontrolní roztok je červený.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,20 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ₆ (2.2.2, Metoda II).

Optická otáčivost (2.2.7). -0,05° až +0,05°; měří se roztok S.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 5,0 mg cisapridu CRL a 40,0 mg haloperidolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - ocelové nerezové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 µm),
2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů methanolu R a roztoku tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (34 g/l) (2,5 + 7,5), s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min. Složení mobilní fáze se mění pomocí lineárního gradientu na směs objemových dílů výše uvedených složek (5 + 5) během 15 min a následuje eluce methanolem R po dobu 10 min,
3. - spektrofotometrického detektoru, 275 nm.

Kolona se alespoň 30 min promývá methanolem R a potom se nejméně 5 min ustaluje promýváním mobilní fází o počátečním složení.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 µl porovnávacího roztoku (a). Pokud se chromatogram zaznamenává za předepsaných podmínek, jsou retenční časy cisapridu asi 8 min a haloperidolu asi 9 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky haloperidolu a cisapridu není menší než 3,0. V případě potřeby se upraví množství methanolu v konečném složení mobilní fáze nebo časový program lineárního gradientu.

Nastříkne se odděleně 10 µl methanolu R jako kontrolní roztok, 10 µl zkoušeného roztoku a 10 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k píkům odpovídajícím píkům na chromatogramu kontrolního roztoku a k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,4 % až 4,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,350 g se rozpustí v 70 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 46,60 mg C₂₃H₂₉ClFN₃O₄.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. (±)-cis-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidyl]-benzamid,
2. B. 4-amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-4-piperidyl}-2-methoxybenzamid,
3. C. (±)-trans-4-amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidyl}-2-methoxybenzamid,
4. D. (±)-cis-4-amino-5-chlor-N- {2-chlor-4-[[1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4- yl]aminokarbonyl]-5-methoxyfenyl}-2-methoxybenzamid,
5. E. (±)-cis-4-amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl])-3-hydroxy-4-piperidyl}2-methoxybenzamid.

† Cisplatinum

Cisplatina

Vlastnosti

Žlutý prášek nebo žluté až oranžově žluté krystaly. Je těžce rozpustná ve vodě, mírně rozpustná v dimethylformamidu a prakticky nerozpustná v lihu 96%.

Rozkládá se při asi 270 °C za současného černání.

Zkouška totožnosti B, Zkoušky na čistotu (kromě zkoušky Stříbro) a Stanovení obsahu se provádějí za ochrany před světlem.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety cisplatiny CRL. Tablety se připraví za použití bromidu draselného R.
2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
3. C. 50 mg se přidá k 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS ve skleněné misce a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí ve směsi 0,5 ml kyseliny dusičné R a 1,5 ml kyseliny chlorovodíkové R a odpaří se do sucha; zbytek je oranžový. Zbytek se rozpustí v 0,5 ml vody R a přidá se 0,5 ml chloridu amonného RS; vznikne žlutá krystalická sraženina.

Zkoušky na čistotu

Roztok S1. 25 mg se rozpustí v roztoku chloridu sodného R (9 g/l) připraveném za použití vody prosté oxidu uhličitého R a zředí se stejným rozpouštědlem na 25 ml.

Roztok S2. 0,20 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku S1. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ₅ (2.2.2, Metoda II).

Vzhled roztoku S2. Roztok je čirý (2.2.1).

Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,0; měří se roztok S1 ihned po přípravě.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celu losy pro chromatografii R1 aktivované zahříváním 1 h při 150 °C.

Zkoušený roztok (a). 1 ml roztoku S2 se zředí dimethylformamidem R na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). Použije se roztok S2.

Porovnávací roztok (a). 10 mg cisplatiny CRL se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu R.

Porovnávací roztok (b). 1 ml roztoku S2 se zředí dimethylformamidem R na 50 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese 2,5 µl zkoušeného roztoku (a), 2,5 µl porovnávacího roztoku (a), 5 µl zkoušeného roztoku (b) a 5 µl porovnávacího roztoku (b) a vyvíjí se směsí objemových dílů acetonu R a dimethylformamidu R (10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se roztokem chloridu cínatého R (50 g/l) ve směsi stejných objemových dílů kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a vody R. Po 1 h na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) není žádná skvrna s R_F nižším, než je R_F hlavní skvrny, a žádná skvrna s R_F vyšším, než je R_F hlavní skvrny, intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

Stříbro. Nejvýše 250 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v 15 ml kyseliny dusičné R zahřáté na 80 °C, ochladí se a zředí se vodou R na 25,0 ml.

Porovnávací roztoky. K vhodným objemům (10 ml až 30 ml) základního roztoku stříbra (5 μg Ag/ml) se přidá 50 ml kyseliny dusičné R a zředí se vodou R na 100,0 ml.

Měří se absorbance při 328 nm za použití stříbrné lampy s dutou katodou jako zdroje záření, plamene vzduch-acetylen a spektrální štěrbiny šíře 0,5 nm. Současně se provede slepá zkouška.

Stanovení obsahu

Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v roztoku chloridu sodného R (9 g/l) a zředí se jím na 100,0 ml.

Porovnávací roztok. 50,0 mg cisplatiny CRL se rozpustí v roztoku chloridu sodného R (9 g/l) a zředí se jím na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem pro chromatografii, aniontovým měničem R (10 µm),
2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku chloridu sodného R (9 g/l) a methanolu R (10 + 90), s průtokovou rychlostí 1,2 ml/min,
3. - spektrofotometrického detektoru, 220 nm,
4. - injektorové smyčky.

Nastříkne se odděleně 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku.

Z plochy hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku, plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku a deklarovaného obsahu cisplatiny CRL se vypočítá obsah cisplatiny v procentech.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem.

Separandum.

Citri etheroleum

Citronová silice

Synonyma. Limonis aetheroleum, Oleum citri

Vlastnosti

Čirá těkavá světle žlutá až zelenožlutá kapalina.

Silice může být při nízkých teplotách zakalená. Je mísitelná s ethanolem, s etherem a kyselinou octovou ledovou.

Zkoušky totožnosti