Vyhláška o registraci léčivých přípravků

1. účinné od 1. 7. 20082. MODUL 2: SOUHRNY

   účinné od 1. 7. 2008Cílem tohoto modulu je shrnout chemické, farmaceutické a biologické údaje, neklinické údaje a klinické údaje předložené v modulech 3, 4 a 5 registrační dokumentace a poskytnout zprávy a přehledy sestavené odborníky podle § 26 odst. 6 a § 27 odst. 12 zákona o léčivech. V přehledech a souhrnech sestavených odborníky se zejména uvede, zda přípravek odpovídá uvedenému složení, zdůvodnění kontrolních metod použitých výrobcem, toxicita přípravku, pozorované farmakologické vlastnosti, zda byly zjištěny u osob léčených přípravkem účinky odpovídající údajům uvedeným žadatelem v dokumentaci, zda léčené osoby přípravek dobře snášejí, jaké dávkování je doporučeno a jaké jsou případné kontraindikace a nežádoucí účinky. V případě potřeby se uvedou důvody pro využití bibliografických podkladů podle § 27 odst. 7 zákona o léčivech.

   účinné od 1. 7. 2008Uvedou se a rozeberou kritické body. Předloží se věcné souhrny, včetně tabulkového zpracování. Tyto zprávy musí obsahovat křížové odkazy na tabulky nebo na informace obsažené v hlavní dokumentaci předložené v modulu 3 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace), v modulu 4 (neklinická dokumentace) a v modulu 5 (klinická dokumentace). Informace obsažené v modulu 2 se předloží podle formátu, obsahu a systému číslování, které jsou podrobně propracovány v pokynech Komise. Přehledy a souhrny se předloží v souladu se zásadami a požadavky stanovenými touto vyhláškou.

   1. účinné od 1. 7. 20082.1 Celkový obsah

      účinné od 1. 7. 2008Modul 2 zahrnuje obsah vědecké dokumentace předložené v modulech 2 až 5.

   1. účinné od 1. 7. 20082.2 Úvod

      účinné od 1. 7. 2008Poskytnou se informace o farmakologické skupině, způsobu účinku a navrženém klinickém použití přípravku, o jehož registraci je žádáno.

   1. účinné od 1. 7. 20082.3 Celkový souhrn o jakosti

      účinné od 1. 7. 2008Formou celkového souhrnu jakosti se předloží přehled informací týkajících se chemických, farmaceutických a biologických údajů. Zdůrazní se klíčové kritické parametry a otázky týkající se aspektů jakosti, stejně jako odůvodnění v případech, kdy nejsou sledovány příslušné pokyny. Tento dokument odpovídá rozsahem a strukturou podrobným údajům předloženým v modulu 3.

   1. účinné od 1. 7. 20082.4 Neklinický přehled

      účinné od 1. 7. 2008Požaduje se úplné a kritické hodnocení přípravku na zvířatech nebo in vitro. Tento přehled obsahuje rozbor a odůvodnění testovací strategie a jakýchkoliv odchylek od pokynů vztahujících se k neklinickému hodnocení. S výjimkou biologických léčivých přípravků se zahrne hodnocení nečistot a rozkladných produktů spolu s jejich potenciálními farmakologickými a toxikologickými účinky. Analyzují se důsledky jakýchkoliv rozdílů v chiralitě, chemické formě a profilu nečistot mezi sloučeninou použitou v neklinických studiích a přípravkem, který má být uveden na trh. U biologických léčivých přípravků se vyhodnotí srovnatelnost materiálu použitého v neklinických studiích, klinických studiích a přípravku, který má být uveden na trh. Jakákoliv nová pomocná látka podléhá specifickému hodnocení bezpečnosti. Definují se charakteristiky doložené neklinickými studiemi a analyzují se důsledky nálezů pro bezpečnost přípravku při zamýšleném klinickém použití u lidí.

   1. účinné od 1. 7. 20082.5 Klinický přehled

      účinné od 1. 7. 2008Klinický přehled má poskytnout kritickou analýzu klinických údajů obsažených v klinickém souhrnu a modulu 5. Uvede se přístup ke klinickému vývoji přípravku, včetně plánu zásadních studií a rozhodnutí týkající se studií a jejich provedení. Předloží se stručný přehled klinických nálezů, včetně důležitých omezení, stejně jako hodnocení prospěšnosti a rizik, založené na závěrech klinických studií. Požaduje se výklad způsobu, jakým poznatky o účinnosti a bezpečnosti podporují navržené dávky a cílové indikace a hodnocení, jak souhrn údajů o přípravku a další postupy optimalizují prospěšnost a řídí rizika. Vysvětlí se otázky účinnosti a bezpečnosti, které vyvstaly při vývoji, a nevyřešené otázky.

   1. účinné od 1. 7. 20082.6 Neklinický souhrn

      účinné od 1. 7. 2008Formou věcných písemných a tabulkových souhrnů se předloží výsledky farmakologických, farmakokinetických a toxikologických studií provedených na zvířatech nebo in vitro, které se uvedou v tomto pořadí:

      1. účinné od 1. 7. 20082.6.1 úvod,
      2. účinné od 1. 7. 20082.6.2 farmakodynamika: písemný souhrn,
      3. účinné od 1. 7. 20082.6.3 farmakodynamika: tabulkový souhrn,
      4. účinné od 1. 7. 20082.6.4 armakokinetika: písemný souhrn,
      5. účinné od 1. 7. 20082.6.5 farmakokinetika: tabulkový souhrn,
      6. účinné od 1. 7. 20082.6.6 toxikologie: písemný souhrn,
      7. účinné od 1. 7. 20082.6.7 toxikologie: tabulkový souhrn.
   1. účinné od 1. 7. 20082.7 Klinický souhrn

      účinné od 1. 7. 2008Předloží se podrobný věcný souhrn klinických informací o přípravku obsažených v modulu 5. Musí zahrnovat výsledky biofarmaceutických studií, studií klinické farmakologie a studií klinické účinnosti a bezpečnosti. Je požadován přehled jednotlivých studií. Souhrn klinických informací se předloží v tomto pořadí:

      1. účinné od 1. 7. 20082.7.1 souhrn biofarmaceutických studií a použitých analytických metod,
      2. účinné od 1. 7. 20082.7.2 souhrn studií klinické farmakologie,
      3. účinné od 1. 7. 20082.7.3 souhrn klinické účinnosti,
      4. účinné od 1. 7. 20082.7.4 souhrn klinické bezpečnosti,
      5. účinné od 1. 7. 20082.7.5 přehledy k jednotlivým studiím.

1. účinné od 1. 7. 20083. MODUL 3: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ INFORMACE O PŘÍPRAVCÍCH OBSAHUJÍCÍCH CHEMICKÉ A/NEBO BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY
   1. účinné od 1. 7. 20083.1 Formát a úprava

      účinné od 1. 7. 2008Modul 3 má tuto obecnou strukturu:

      účinné od 1. 7. 2008obsah

      účinné od 1. 7. 2008soubor údajů

      1. účinné od 1. 7. 2008a) léčivá látka
         1. účinné od 1. 7. 20081. obecné informace
            1. účinné od 1. 7. 20081.1 názvosloví
            2. účinné od 1. 7. 20081.2 struktura
            3. účinné od 1. 7. 20081.3 obecné vlastnosti
         1. účinné od 1. 7. 20082. výroba
            1. účinné od 1. 7. 20082.1 výrobce nebo výrobci
            2. účinné od 1. 7. 20082.2 popis výrobního procesu a jeho kontrol
            3. účinné od 1. 7. 20082.3 kontrola materiálů
            4. účinné od 1. 7. 20082.4 kontrola kritických kroků a meziproduktů
            5. účinné od 1. 7. 20082.5 validace a/nebo hodnocení procesu
            6. účinné od 1. 7. 20082.6 vývoj výrobního procesu
         1. účinné od 1. 7. 20083. charakterizace
            1. účinné od 1. 7. 20083.1 objasnění struktury a dalších vlastností
            2. účinné od 1. 7. 20083.2 nečistoty
         1. účinné od 1. 7. 20084. kontrola léčivé látky
            1. účinné od 1. 7. 20084.1 specifikace
            2. účinné od 1. 7. 20084.2 analytické metody
            3. účinné od 1. 7. 20084.3 validace analytických metod
            4. účinné od 1. 7. 20084.4 analýzy šarží
            5. účinné od 1. 7. 20084.5 odůvodnění specifikace
         1. účinné od 1. 7. 20085. referenční standardy nebo materiály
         2. účinné od 1. 7. 20086. vnitřní obal a systém jeho uzavření
         3. účinné od 1. 7. 20087. stabilita
            1. účinné od 1. 7. 20087.1 souhrn a závěry o stabilitě
            2. účinné od 1. 7. 20087.2 protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období
            3. účinné od 1. 7. 20087.3 údaje o stabilitě
      1. účinné od 1. 7. 2008b) konečný přípravek
         1. účinné od 1. 7. 20081. popis a složení přípravku
         2. účinné od 1. 7. 20082. farmaceutický vývoj
            1. účinné od 1. 7. 20082.1 složky přípravku
               1. účinné od 1. 7. 20082.1.1 léčivá látka
               2. účinné od 1. 7. 20082.1.2 pomocné látky
            1. účinné od 1. 7. 20082.2 přípravek
               1. účinné od 1. 7. 20082.2.1 vývoj složení
               2. účinné od 1. 7. 20082.2.2 nadsazení
               3. účinné od 1. 7. 20082.2.3 fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti
            1. účinné od 1. 7. 20082.3 vývoj výrobního procesu
            2. účinné od 1. 7. 20082.4 vnitřní obal a systém jeho uzavření
            3. účinné od 1. 7. 20082.5 mikrobiologické vlastnosti
            4. účinné od 1. 7. 20082.6 kompatibilita
         1. účinné od 1. 7. 20083. výroba
            1. účinné od 1. 7. 20083.1 výrobce nebo výrobci
            2. účinné od 1. 7. 20083.2 složení šarže
            3. účinné od 1. 7. 20083.3 popis výrobního procesu a jeho kontrol
            4. účinné od 1. 7. 20083.4 kontrola kritických kroků a meziproduktů
            5. účinné od 1. 7. 20083.5 validace a/nebo hodnocení procesu
         1. účinné od 1. 7. 20084. kontrola pomocných látek
            1. účinné od 1. 7. 20084.1 specifikace
            2. účinné od 1. 7. 20084.2 analytické metody
            3. účinné od 1. 7. 20084.3 validace analytických metod
            4. účinné od 1. 7. 20084.4 odůvodnění specifikace
            5. účinné od 1. 7. 20084.5 pomocné látky lidského nebo zvířecího původu
            6. účinné od 1. 7. 20084.6 nové pomocné látky
         1. účinné od 1. 7. 20085. kontrola konečného přípravku
            1. účinné od 1. 7. 20085.1 specifikace
            2. účinné od 1. 7. 20085.2 analytické metody
            3. účinné od 1. 7. 20085.3 validace analytických metod
            4. účinné od 1. 7. 20085.4 analýzy šarží
            5. účinné od 1. 7. 20085.5 charakterizace nečistot
            6. účinné od 1. 7. 20085.6 odůvodnění specifikace
         1. účinné od 1. 7. 20086. referenční standardy nebo materiály
         2. účinné od 1. 7. 20087. vnitřní obal a systém jeho uzavření
         3. účinné od 1. 7. 20088. stabilita
            1. účinné od 1. 7. 20088.1 souhrn a závěry o stabilitě
            2. účinné od 1. 7. 20088.2 protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období
            3. účinné od 1. 7. 20088.3 údaje o stabilitě
      1. účinné od 1. 7. 2008c) přílohy
         1. účinné od 1. 7. 20081. výrobní zařízení a vybavení (pouze pro biologické léčivé přípravky)
         2. účinné od 1. 7. 20082. hodnocení bezpečnosti cizích agens
         3. účinné od 1. 7. 20083. pomocné látky
      1. účinné od 1. 7. 2008d) doplňující informace ve Společenství
         1. účinné od 1. 7. 20081. schéma validace procesu pro přípravek
         2. účinné od 1. 7. 20082. zdravotnický prostředek
         3. účinné od 1. 7. 20083. certifikát nebo certifikáty shody
         4. účinné od 1. 7. 20084. přípravky obsahující nebo využívající ve výrobní procesu materiály zvířecího a/nebo lidského původu (TSE procedura)
      1. účinné od 1. 7. 2008d) odkazy na literaturu
   1. účinné od 1. 7. 20083.2 Obsah: základní zásady a požadavky

      účinné od 1. 7. 2008(1) Předložené chemické, farmaceutické a biologické údaje musí obsahovat veškeré důležité informace o léčivé látce nebo léčivých látkách a o konečném přípravku, tj. vývoj, výrobní proces, charakterizace a vlastnosti, postupy a požadavky pro kontrolu jakosti, stabilita a popis složení a druhu obalu a velikosti balení konečného přípravku.

      účinné od 1. 7. 2008(2) Předloží se dva hlavní bloky informací týkající se léčivé látky nebo léčivých látek a konečného přípravku.

      účinné od 1. 7. 2008(3) V tomto modulu musí být dále dodány podrobné informace o výchozích materiálech a surovinách použitých při výrobních operacích u léčivé látky nebo léčivých látek a o pomocných látkách obsažených v konečném přípravku.

      účinné od 1. 7. 2008(4) Všechny postupy a metody použité při výrobě a kontrole léčivé látky a konečného přípravku musí být popsány dostatečně podrobně, aby byly reprodukovatelné při kontrolních zkouškách prováděných na žádost Ústavu. Všechny kontrolní metody musí odpovídat současnému stavu vědeckého pokroku a musí být validovány. Předloží se výsledky validačních studií. V případě kontrolních metod uvedených v Evropském lékopisu může být tento popis nahrazen odpovídajícím odkazem na monografii nebo monografie a obecnou stať nebo obecné statě.

      účinné od 1. 7. 2008(5) Monografie Evropského lékopisu se použijí na všechny látky, přípravky a lékové formy, které jsou v něm uvedené. S ohledem na ostatní látky se požaduje dodržování požadavků Českého lékopisu. Pokud však byl materiál uvedený v Evropském lékopisu nebo v lékopisu členského státu vyroben způsobem, jenž může zanechat nečistoty nekontrolované v lékopisné monografii, musí být tyto nečistoty a jejich nejvyšší přípustné limity uvedeny a musí být popsána vhodná kontrolní metoda. V případech, kdy by specifikace uvedená v monografii Evropského lékopisu nebo v Českém lékopisu mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, může Ústav požadovat od držitele rozhodnutí o registraci vhodnější specifikace. Ústav informuje orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům odpovědným za daný lékopis podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích. V případě analytických metod uvedených v Evropském lékopisu se tento popis nahradí v každém příslušném oddíle odpovídajícím odkazem na monografii nebo monografie a obecnou stať nebo obecné statě.

      účinné od 1. 7. 2008(6) V případech, kdy nejsou výchozí materiál a surovina, léčivá látka nebo léčivé látky nebo pomocná látka nebo pomocné látky popsány ani v Evropském lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí země. V takových případech musí žadatel předložit kopii monografie společně s validací kontrolních metod obsažených v monografii a případně s překladem.

      účinné od 1. 7. 2008(7) Pokud jsou léčivá látka anebo surovina a výchozí materiál nebo pomocná látka nebo pomocné látky předmětem monografie Evropského lékopisu, může žadatel požádat o certifikát shody, který, je-li udělen Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, se předloží v příslušném oddíle tohoto modulu. Uvedené certifikáty shody s monografií Evropského lékopisu platí jako náhrada příslušných údajů odpovídajícího oddílu popsaných v tomto modulu. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že výrobní proces nebyl od vydání certifikátu shody Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv změněn.

      účinné od 1. 7. 2008(8) Pro dobře definovanou léčivou látku může výrobce léčivé látky nebo žadatel zařídit, aby

      1. účinné od 1. 7. 2008a) podrobný popis výrobního procesu,
      2. účinné od 1. 7. 2008b) kontroly jakosti během výroby a
      3. účinné od 1. 7. 2008c) validace procesu
      4. účinné od 1. 7. 2008byly dodány v odděleném dokumentu výrobcem léčivé látky přímo Ústavu jako základní dokument o léčivé látce (drug master file). Nejsou-li tyto údaje předloženy Ústavu se žádostí, nepovažuje se tato žádost za úplnou.
      5. účinné od 1. 7. 2008V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou být pro žadatele nezbytné, aby převzal odpovědnost za přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumenty a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se dodají Ústavu; tyto dokumenty a údaje se rovněž dodají žadateli, pokud se týkají otevřené části základního dokumentu o léčivé látce.

      účinné od 1. 7. 2008(9) Specifická opatření ohledně prevence přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií (materiály původu z přežvýkavců): v každém stádiu výrobního procesu musí žadatel prokázat soulad použitého materiálu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie. Soulad s uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody s příslušnou monografií Evropského lékopisu uděleným Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.

      účinné od 1. 7. 2008(10) Se zřetelem k cizím agens se předloží informace hodnotící riziko potenciální kontaminace cizími agens, ať nevirovými nebo virovými, jak stanovují příslušné pokyny, stejně jako příslušné obecné monografie a obecné kapitoly Evropského lékopisu.

      účinné od 1. 7. 2008(11) Jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity v kterémkoliv stádiu výrobního procesu a kontrolních operací u přípravku, musí být dostatečně podrobně popsány.

      účinné od 1. 7. 2008(12) Případně, je-li potřeba, se předloží označení CE vyžadované právními předpisy Společenství pro zdravotnické prostředky.

   účinné od 1. 7. 2008Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:

   1. účinné od 1. 7. 20083.2.1 Léčivá látka
      1. účinné od 1. 7. 20083.2.1.1 Obecné informace a informace týkající se výchozích materiálů a surovin
         1. účinné od 1. 7. 2008a) Poskytne se informace o názvosloví léčivé látky, včetně doporučeného mezinárodního nechráněného názvu (INN), případně názvu podle Evropského lékopisu a chemického názvu nebo názvů.

            účinné od 1. 7. 2008Předloží se strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie, struktura molekuly a relativní molekulová hmotnost. U biotechnologických léčivých přípravků se případně předloží schematická sekvence aminokyselin a relativní molekulová hmotnost. Poskytne se výčet fyzikálně-chemických a dalších důležitých vlastností léčivé látky, včetně biologické účinnosti u biologických léčivých přípravků.

         1. účinné od 1. 7. 2008b) Pro účely této přílohy se výchozími materiály rozumějí všechny materiály, z nichž je vyrobena nebo extrahována léčivá látka.

            účinné od 1. 7. 2008Pro biologické léčivé přípravky se výchozími materiály rozumějí jakékoliv látky biologického původu, jako jsou mikroorganismy, orgány a tkáně buď rostlinného, nebo zvířecího původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve nebo plazmy) lidského nebo zvířecího původu a biotechnologické buněčné konstrukty (buněčné substráty, ať jsou rekombinantní nebo ne, včetně primárních buněk).

            účinné od 1. 7. 2008Jakákoliv jiná látka použitá při výrobě nebo extrakci léčivé látky, z níž však léčivá látka přímo nepochází, jako jsou činidla, kultivační média, fetální telecí sérum, přísady, pufry použité při chromatografii aj., se označují jako suroviny.

      1. účinné od 1. 7. 20083.2.1.2 Výrobní proces léčivé látky
         1. účinné od 1. 7. 2008a) Popis výrobního procesu léčivé látky je závazkem žadatele s ohledem na výrobu léčivé látky. Pro přiměřený popis výrobního procesu a jeho kontrol se předloží informace stanovené v pokynech zveřejněných agenturou.
         2. účinné od 1. 7. 2008b) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě léčivé látky s vyznačením, ve kterém stupni procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití.

            účinné od 1. 7. 2008Uvede se výčet surovin a doloží se také jejich jakost a kontroly.

            účinné od 1. 7. 2008Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.

         1. účinné od 1. 7. 2008c) Pro biologické léčivé přípravky se použijí tyto doplňující požadavky:

            účinné od 1. 7. 2008Musí být popsán a doložen původ a historie výchozích materiálů.

            účinné od 1. 7. 2008S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat soulad léčivé látky s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie.

            účinné od 1. 7. 2008Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.

            účinné od 1. 7. 2008Inokula, buněčné banky, směsi séra nebo plazmy a další materiály biologického původu a, je-li to možné, materiály, z nichž pocházejí, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens.

            účinné od 1. 7. 2008Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno.

            účinné od 1. 7. 2008Výroba vakcín musí být, je-li to možné, založena na systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných bankách. Pro bakteriální a virové vakcíny musí být vlastnosti infekčního agens prokázány v inokulu. Pro živé vakcíny musí být dále prokázána stabilita vlastností infekčního agens v inokulu v oslabení; pokud to není prokázáno dostatečně, musí být vlastnosti v oslabení prokázány též ve stadiu výroby.

            účinné od 1. 7. 2008U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy musí být v souladu s ustanoveními části III této přílohy popsán a doložen původ a kritéria a postupy pro odběr, přepravu a skladování výchozího materiálu.

            účinné od 1. 7. 2008Musí být popsáno výrobní zařízení a vybavení.

         1. účinné od 1. 7. 2008d) Předloží se zkoušky a kritéria přijatelnosti pro každý kritický krok, případně informace o jakosti a kontrole meziproduktů a validace procesu a/nebo hodnotící studie.
         2. účinné od 1. 7. 2008e) Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, pokud další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno v oddíle věnovaném hodnocení virové bezpečnosti.
         3. účinné od 1. 7. 2008f) Předloží se popis a vysvětlení významných změn provedených během vývoje ve výrobním procesu a/nebo v místě výroby léčivé látky.
      1. účinné od 1. 7. 20083.2.1.3 Charakterizace léčivé látky

         účinné od 1. 7. 2008Předloží se údaje vyjasňující strukturu a další vlastnosti léčivé látky.

         účinné od 1. 7. 2008Předloží se potvrzení struktury léčivé látky založené na fyzikálně-chemických anebo imunochemických anebo biologických metodách, stejně jako informace o nečistotách.

      1. účinné od 1. 7. 20083.2.1.4 Kontrola léčivé látky

         účinné od 1. 7. 2008Poskytnou se podrobné informace o specifikacích používaných při rutinní kontrole léčivé látky, odůvodnění volby těchto specifikací, analytické metody a jejich validace. Předloží se výsledky kontrol provedených na jednotlivých šaržích.

      1. účinné od 1. 7. 20083.2.1.5 Referenční standardy nebo materiály

         účinné od 1. 7. 2008Uvedou a podrobně se popíšou referenční standardy. Případně se použijí chemické a biologické materiály Evropského lékopisu.

      1. účinné od 1. 7. 20083.2.1.6 Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření

         účinné od 1. 7. 2008Předloží se popis vnitřního obalu, systému nebo systémů jeho uzavření a jejich specifikace.

      1. účinné od 1. 7. 20083.2.1.7 Stabilita léčivé látky
         1. účinné od 1. 7. 2008a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.
         2. účinné od 1. 7. 2008b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod.
         3. účinné od 1. 7. 2008c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.
   1. účinné od 1. 7. 20083.2.2 Konečný přípravek
      1. účinné od 1. 7. 20083.2.2.1 Popis a složení konečného přípravku
         1. účinné od 1. 7. 2008A. Uvede se popis konečného přípravku a jeho složení. Tyto informace musí zahrnovat popis lékové formy a složení se všemi složkami konečného přípravku, jejich množství v jednotce a funkci složek pro
            1. účinné od 1. 7. 2008a) léčivou látku nebo léčivé látky,
            2. účinné od 1. 7. 2008b) pomocnou látku nebo pomocné látky bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně atd.,
            3. účinné od 1. 7. 2008c) složky vnější vrstvy přípravků určených k vnitřnímu užití nebo jinému podání pacientovi (tvrdé tobolky, měkké tobolky, rektální tobolky, obalené tablety, potahované tablety atd.),
            4. účinné od 1. 7. 2008d) tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.
         1. účinné od 1. 7. 2008B. „Obvyklou terminologií“, která se má používat při popisu složek přípravků, se rozumí
            1. účinné od 1. 7. 2008a) v případě látek uvedených v Evropském lékopise nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopise jednoho z členských států, hlavní název příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,
            2. účinné od 1. 7. 2008b) v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název (INN) doporučený Světovou zdravotnickou organizací nebo, pokud takový název neexistuje, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název ani přesné vědecké označení, jsou popsány údaji o původu a způsobu získávání, s případným doplněním jakýchkoliv jiných důležitých podrobností,
            3. účinné od 1. 7. 2008c) v případě barviv označení „E“ kódem podle jiného právního předpisu¹⁰).
         1. účinné od 1. 7. 2008C. Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivé látce nebo léčivých látkách konečných přípravků se vždy uvedou pro každou léčivou látku podle dané lékové formy hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce pro dávkování, nebo v jednotce hmotnosti nebo objemu.
         2. účinné od 1. 7. 2008D. Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo částí molekuly.
         3. účinné od 1. 7. 2008F. U přípravků obsahujících novou léčivou látku [§ 1 odst. 2 písm. c)] se vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, systematicky hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech přípravků předkládaných v České republice k registraci po jejich registraci v některém členském státě musí být pro tutéž léčivou látku uvedeno tak, jak bylo uvedeno v rámci takové registrace.
         4. účinné od 1. 7. 2008G. Jednotky biologické účinnosti se používají pro látky, které nemohou být chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou organizací, používá se mezinárodní jednotka biologické účinnosti. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky biologické účinnosti tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o účinnosti látek, případně s využitím jednotek Evropského lékopisu.
      1. účinné od 1. 7. 20083.2.2.2 Farmaceutický vývoj

         účinné od 1. 7. 2008Jde o informace o vývojových studiích prováděných za účelem potvrdit, že léková forma, složení, výrobní proces, vnitřní obal a systém jeho uzavření, mikrobiologické vlastnosti a instrukce k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití uvedené v dokumentaci k žádosti o registraci.

         účinné od 1. 7. 2008Studie popsané v této kapitole mohou být odlišné od rutinních kontrolních zkoušek prováděných podle specifikace. Musí být identifikovány a popsány kritické parametry složení a vlastnosti procesu, které mohou ovlivnit reprodukovatelnost šarží, účinky a jakost přípravku. Při případném uvedení doplňujících podpůrných údajů se provede odkaz na příslušné kapitoly modulu 4 (Zprávy o neklinických studiích) a modulu 5 (Zprávy o klinických studiích) dokumentace k žádosti o registraci.

         1. účinné od 1. 7. 2008a) Doloží se kompatibilita léčivé látky s pomocnými látkami, stejně jako klíčové fyzikálně-chemické vlastnosti léčivé látky, které mohou ovlivnit účinky konečného přípravku, nebo kompatibilita různých léčivých látek mezi sebou v případě kombinovaných přípravků.
         2. účinné od 1. 7. 2008b) Doloží se volba pomocných látek, zejména ve vztahu k jejich funkci a koncentraci.
         3. účinné od 1. 7. 2008c) Popíše se vývoj konečného přípravku s přihlédnutím k navrhované cestě podání a použití.
         4. účinné od 1. 7. 2008d) Odůvodní se všechna nadsazení ve složení nebo složeních.
         5. účinné od 1. 7. 2008e) Pokud jde o fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti, uvede se a doloží každý parametr podstatný pro účinek konečného přípravku.
         6. účinné od 1. 7. 2008f) Popíše se výběr a optimalizace výrobního procesu, stejně jako rozdíly mezi výrobním procesem nebo procesy použitými k výrobě pilotních klinických šarží a procesem použitým k výrobě navrženého konečného přípravku.
         7. účinné od 1. 7. 2008g) Doloží se vhodnost vnitřního obalu a systému jeho uzavření použitého pro skladování, přepravu a používání konečného přípravku. Případně se vezmou v úvahu možné interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem.
         8. účinné od 1. 7. 2008h) Ve vztahu k nesterilním a sterilním přípravkům musí být mikrobiologické vlastnosti lékové formy v souladu s Evropským lékopisem a musí být doloženy, jak tento lékopis předepisuje.
         9. účinné od 1. 7. 2008i) Pro poskytnutí vhodných a doplňujících informací v označení na obalu musí být doložena kompatibilita konečného přípravku s rozpouštědlem nebo rozpouštědly k rekonstituci nebo s dávkovacím zařízením.
      1. účinné od 1. 7. 20083.2.2.3 Výrobní proces konečného léčivého přípravku
         1. účinné od 1. 7. 2008a) Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci (§ 26 odst. 5 písm. d) zákona o léčivech) se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.

            účinné od 1. 7. 2008Pro tento účel musí obsahovat alespoň

            1. účinné od 1. 7. 20081. údaje o různých stupních výroby, včetně kontroly procesu a odpovídajících kritérií přijatelnosti, aby bylo možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu složek,
            2. účinné od 1. 7. 20082. v případě kontinuální výroby všechny podrobnosti týkající se opatření provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,
            3. účinné od 1. 7. 20083. experimentální studie validující výrobní proces, pokud se používá nestandardního způsobu výroby nebo pokud je způsob výroby pro přípravek kritický,
            4. účinné od 1. 7. 20084. pro sterilní léčivé přípravky podrobnosti o používaných procesech sterilizace a/nebo aseptických postupech,
            5. účinné od 1. 7. 20085. podrobné složení šarže, včetně nadsazení.

            účinné od 1. 7. 2008Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.

         1. účinné od 1. 7. 2008b) Údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem zajištění konzistence výrobního procesu.

         účinné od 1. 7. 2008Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytickou metodu pro zkoušení konečného přípravku, která nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek, pokud podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).

         účinné od 1. 7. 2008Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je přípravek v podstatě definován svým způsobem výroby.

         1. účinné od 1. 7. 2008c) Předloží se popis, dokumentace a výsledky validačních studií pro kritické kroky nebo kritická stanovení obsahu používaná ve výrobním procesu.
      1. účinné od 1. 7. 20083.2.2.4 Kontrola pomocných látek
         1. účinné od 1. 7. 2008a) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě pomocné látky či pomocných látek s vyznačením, ve kterém stádiu výrobního procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití. Barvivo musí v každém případě splňovat požadavky jiných právních předpisů¹¹).
         2. účinné od 1. 7. 2008b) Pro každou pomocnou látku se podrobně uvedou specifikace a jejich odůvodnění. Analytické metody musí být popsány a řádně validovány.
         3. účinné od 1. 7. 2008c) Zvláštní pozornost musí být věnována pomocným látkám lidského nebo zvířecího původu.

            účinné od 1. 7. 2008S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat i pro pomocné látky, že přípravek je vyroben v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie.

            účinné od 1. 7. 2008Soulad s výše uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody s příslušnou monografií pro přenosné zvířecí spongiformní encefalopatie Evropského lékopisu nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.

         1. účinné od 1. 7. 2008d) Nová pomocná látka:

            účinné od 1. 7. 2008Pro pomocnou látku nebo pomocné látky použité poprvé v přípravku nebo novou cestou podání musí být předloženy úplné údaje o výrobě, charakterizaci a kontrolách s křížovými odkazy na podpůrné údaje o bezpečnosti, jak neklinické, tak klinické, podle formátu výše popsaného pro léčivou látku.

            účinné od 1. 7. 2008Předloží se dokument obsahující podrobné chemické, farmaceutické a biologické informace ve stejné struktuře jako dokument týkající se léčivé látky (3.2.1).

            účinné od 1. 7. 2008Informace o nové pomocné látce může být předložena jako samostatný dokument ve formátu sledujícím předcházející odstavce. Pokud žadatel není totožný s výrobcem nové pomocné látky, uvedený samostatný dokument musí být žadateli k dispozici pro předložení Ústavu.

            účinné od 1. 7. 2008Doplňující informace o studiích toxicity s novou pomocnou látkou se předloží v modulu 4 dokumentace.

            účinné od 1. 7. 2008Klinické studie se předloží v modulu 5.

      1. účinné od 1. 7. 20083.2.2.5 Kontrola konečného přípravku

         účinné od 1. 7. 2008Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže přípravku všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství materiálu a prošly stejnou řadou výrobních a/nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.

         účinné od 1. 7. 2008Pokud pro to není dostatečné zdůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku překročit v okamžiku vyrobení ±5 %.

         účinné od 1. 7. 2008Předloží se podrobné informace o specifikacích (pro propuštění a během doby použitelnosti), odůvodnění jejich volby, metodách analýzy a jejich validaci.

      1. účinné od 1. 7. 20083.2.2.6 Referenční standardy nebo materiály

         účinné od 1. 7. 2008Uvedou se a podrobně popíšou referenční standardy použité pro zkoušení konečného přípravku, pokud již nebyly uvedeny v oddíle týkajícím se léčivé látky.

      1. účinné od 1. 7. 20083.2.2.7 Vnitřní obal konečného přípravku a systém jeho uzavření

         účinné od 1. 7. 2008Předloží se popis vnitřního obalu a systému či systémů jeho uzavření, včetně totožnosti všech materiálů vnitřního obalu a jejich specifikací. Specifikace musí obsahovat popis a identifikaci. Případně se předloží metody, které nejsou uvedeny v lékopisu, včetně validace.

         účinné od 1. 7. 2008Pro materiály vnějšího obalu, který nemá žádnou funkci, se předloží jen stručný popis. Pro materiály vnějšího obalu, který má funkci, se předloží doplňující informace.

      1. účinné od 1. 7. 20083.2.2.8 Stabilita konečného přípravku
         1. účinné od 1. 7. 2008a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.
         2. účinné od 1. 7. 2008b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod; v případě vakcín se případně předloží informace o kumulativní stabilitě.
         3. účinné od 1. 7. 2008c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.

1. účinné od 1. 7. 20084. MODUL 4: NEKLINICKÉ ZPRÁVY
   1. účinné od 1. 7. 20084.1 Formát a úprava

      účinné od 1. 7. 2008Modul 4 má tuto obecnou strukturu:

      1. účinné od 1. 7. 20084.1.1 obsah
      2. účinné od 1. 7. 20084.1.2 právy o studiích
      3. účinné od 1. 7. 20084.1.2.1 farmakologie
         1. účinné od 1. 7. 2008a) primární farmakodynamika
         2. účinné od 1. 7. 2008b) sekundární farmakodynamika
         3. účinné od 1. 7. 2008c) farmakologie vztahující se k bezpečnosti
         4. účinné od 1. 7. 2008d) farmakodynamické interakce
      1. účinné od 1. 7. 20084.1.2.2 farmakokinetika
         1. účinné od 1. 7. 2008a) analytické metody a zprávy o validaci
         2. účinné od 1. 7. 2008b) absorpce
         3. účinné od 1. 7. 2008c) distribuce
         4. účinné od 1. 7. 2008d) metabolismus
         5. účinné od 1. 7. 2008e) vylučování
         6. účinné od 1. 7. 2008f) farmakokinetické interakce (neklinické)
         7. účinné od 1. 7. 2008h) jiné farmakokinetické studie
      1. účinné od 1. 7. 20084.1.2.3 toxikologie
         1. účinné od 1. 7. 2008a) toxicita po jednorázovém podání
         2. účinné od 1. 7. 2008b) toxicita po opakovaném podání
         3. účinné od 1. 7. 2008c) genotoxicita
            1. účinné od 1. 7. 20081. in vitro
            2. účinné od 1. 7. 20082. in vivo (včetně podpůrných toxiko-kinetických hodnocení)
         1. účinné od 1. 7. 2008d) karcinogenita
            1. účinné od 1. 7. 20081. dlouhodobé studie
            2. účinné od 1. 7. 20082. krátkodobé nebo střednědobé studie
            3. účinné od 1. 7. 20083. jiné studie
         1. účinné od 1. 7. 2008e) reprodukční a vývojová toxicita
            1. účinné od 1. 7. 20081. fertilita a časný embryonální vývoj
            2. účinné od 1. 7. 20082. embryonální/fetální vývoj
            3. účinné od 1. 7. 20083. prenatální a postnatální vývoj
            4. účinné od 1. 7. 20084. studie, v nichž jsou dávky podávány potomstvu (mláďatům) a/nebo je potomstvo dále hodnoceno
         1. účinné od 1. 7. 2008f) místní snášenlivost
      1. účinné od 1. 7. 20084.1.2.4 jiné studie toxicity
         1. účinné od 1. 7. 2008a) antigenicita
         2. účinné od 1. 7. 2008b) imunotoxicita
         3. účinné od 1. 7. 2008c) mechanistické studie
         4. účinné od 1. 7. 2008d) závislost
         5. účinné od 1. 7. 2008e) metabolity
         6. účinné od 1. 7. 2008f) nečistoty
         7. účinné od 1. 7. 2008g) jiné
      1. účinné od 1. 7. 20084.1.2.5 odkazy na literaturu
   1. účinné od 1. 7. 20084.2 Obsah: základní zásady a požadavky

      účinné od 1. 7. 2008Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům.

      účinné od 1. 7. 2008(1) Farmakologické a toxikologické zkoušky musí ukázat

      1. účinné od 1. 7. 2008a) možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u lidí; tyto účinky by měly být hodnoceny ve vztahu k příslušnému patologickému stavu;
      2. účinné od 1. 7. 2008b) farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně i kvantitativně vztažené k navrženému použití u lidí. Všechny výsledky musí být věrohodné a obecně použitelné. Kdykoliv je to vhodné, použijí se matematické a statistické postupy při navrhování experimentálních metod a při hodnocení výsledků.
      3. účinné od 1. 7. 2008Kromě toho je nezbytné, aby byla klinickým lékařům poskytnuta informace o léčebném a toxickém potenciálu přípravku.

      účinné od 1. 7. 2008(2) Pro biologické léčivé přípravky, jako jsou imunologické léčivé přípravky a přípravky pocházející z lidské krve nebo plazmy, může být potřebné přizpůsobit požadavky tohoto modulu jednotlivým přípravkům; provedený program zkoušení žadatel zdůvodní. Při vytváření programu zkoušení se vezmou v úvahu následující požadavky:

      1. účinné od 1. 7. 2008a) všechny zkoušky vyžadující opakované podání přípravku musí být navrženy s ohledem na možné vyvolání tvorby protilátek a interferenci s nimi,
      2. účinné od 1. 7. 2008b) musí se zvážit hodnocení reprodukční funkce, embryonální/fetální a perinatální toxicity, mutagenního potenciálu a karcinogenního potenciálu. Jde-li o důsledky působení jiných složek než léčivých látek, může jejich validované odstranění nahradit příslušnou studii.

      účinné od 1. 7. 2008(3) Musí být hodnoceny toxikologické a farmakokinetické vlastnosti pomocné látky, která je poprvé použita ve farmaceutické oblasti.

      účinné od 1. 7. 2008(4) Pokud existuje možnost významného rozkladu přípravku během jeho skladování, musí být vyhodnoceny toxikologické vlastnosti rozkladných produktů.

      1. účinné od 1. 7. 20084.2.1 Farmakologie

         účinné od 1. 7. 2008Farmakologické studie sledují dva odlišné směry přístupu.

         1. účinné od 1. 7. 20081. Musí být dostatečně prostudovány a popsány účinky týkající se navrženého léčebného použití. Pokud je to možné, použijí se uznávané a validované testy, jak in vivo, tak in vitro. Nové experimentální techniky musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat. Výsledky se vyjádří kvantitativně, např. za použití křivek dávka-účinek, čas-účinek. Kdykoliv je to možné, uvede se srovnání s údaji týkajícími se látky nebo látek s podobným léčebným účinkem.
         2. účinné od 1. 7. 20082. Žadatel prostuduje možné nežádoucí farmakodynamické účinky látky na fyziologické funkce. Tato vyšetření se provedou při expozicích odpovídajících předpokládanému léčebnému rozsahu a vyšších. Experimentální techniky, pokud nejde o standardní postupy, musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející musí ověřit jejich platnost. Musí se vyšetřit jakékoliv podezření na změnu odezvy po opakovaném podání.

         účinné od 1. 7. 2008V případě farmakodynamických interakcí přípravku mohou být důvodem pro zkoušky kombinací léčivých látek buď farmakologické předpoklady, nebo údaje o léčebném účinku. V případě farmakologických předpokladů musí farmakodynamická studie prokázat ty interakce, které mohou vést k tomu, že kombinace má význam v léčebném použití. V případě údajů o léčebném účinku, pokud se vědecké zdůvodnění kombinace opírá o klinické hodnocení, musí zkoušky objasnit, zda očekávané účinky kombinace mohou být prokázány u zvířat, a musí být hodnocena alespoň významnost jakýchkoliv vedlejších účinků.

      1. účinné od 1. 7. 20084.2.2 Farmakokinetika

         účinné od 1. 7. 2008Farmakokinetikou se rozumí studie osudu léčivé látky a jejích metabolitů v organismu a zahrnuje studie absorpce, distribuce, metabolismu (biotransformace) a vylučování léčivé látky a jejích metabolitů.

         účinné od 1. 7. 2008Studie těchto různých fází se provede zejména pomocí fyzikálních, chemických nebo případně biologických metod a sledováním farmakodynamického působení samotné látky.

         účinné od 1. 7. 2008Informace o distribuci a eliminaci jsou nezbytné ve všech případech, ve kterých jsou takové údaje nepostradatelné pro stanovení dávkování u lidí, a v případě chemoterapeutických látek (antibiotik atd.) a látek, jejichž použití je založeno na jiných než jejich farmakodynamických účincích (např. četná diagnostika).

         účinné od 1. 7. 2008In vitro studie mohou být také s výhodou provedeny s využitím lidského materiálu pro srovnání se zvířecím (vazba na bílkoviny, metabolismus, interakce mezi léčivými přípravky).

         účinné od 1. 7. 2008Farmakokinetické prostudování všech farmakologicky účinných látek je nezbytné. V případě nových kombinací známých látek, které byly prostudovány v souladu s ustanoveními této vyhlášky, nemusí být farmakokinetické studie vyžadovány, pokud zkoušky toxicity a klinické hodnocení odůvodní jejich vynechání.

         účinné od 1. 7. 2008Farmakokinetický program musí být navržen tak, aby umožnil srovnání a extrapolaci mezi použitými zvířecími modely a člověkem.

      1. účinné od 1. 7. 20084.2.3 Toxikologie
         1. účinné od 1. 7. 2008a) Toxicita po jednorázovém podání

            účinné od 1. 7. 2008Zkouškou toxicity po jednorázovém podání se rozumí kvalitativní a kvantitativní studie toxických reakcí, které mohou být důsledkem jednorázového podání léčivé látky nebo látek obsažených v přípravku, a to v poměru a fyzikálně-chemickém stavu, v jakém jsou přítomny ve skutečném přípravku. Zkouška toxicity po jednorázovém podání musí být provedena v souladu s příslušnými pokyny zveřejněnými agenturou.

         1. účinné od 1. 7. 2008b) Toxicita po opakovaném podání

            účinné od 1. 7. 2008Zkoušky toxicity po opakovaném podání jsou určeny k odhalení jakýchkoliv fyziologických a/nebo anatomicko-patologických změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.

            účinné od 1. 7. 2008Zpravidla se provádějí dvě zkoušky: jedna krátkodobá, trvající dva až čtyři týdny, druhá dlouhodobá. Trvání dlouhodobé zkoušky závisí na podmínkách klinického použití. Účelem této zkoušky je popsat potenciální nežádoucí účinky, jimž by měla být věnována pozornost při klinických studiích. Trvání zkoušky je stanoveno v příslušných pokynech zveřejněných agenturou.

         1. účinné od 1. 7. 2008c) Genotoxicita

            účinné od 1. 7. 2008Účelem studie mutagenního a klastogenního potenciálu je odhalit změny, které může látka způsobit v genetickém materiálu jedinců nebo buněk. Mutagenní látky mohou představovat ohrožení zdraví způsobené tím, že vystavení mutagenu přináší riziko vyvolání mutací zárodečných buněk s možností dědičných onemocnění a riziko somatických mutací, včetně takových, které vedou k rakovině. Tyto studie jsou povinné pro jakoukoliv novou látku.

         1. účinné od 1. 7. 2008d) Karcinogenita

            účinné od 1. 7. 2008Zpravidla jsou vyžadovány zkoušky k odhalení karcinogenních účinků:

            1. účinné od 1. 7. 20081. Tyto studie se provádějí u každého přípravku, u něhož se očekává klinické používání po delší období pacientova života, buď kontinuálně nebo opakovaně s přestávkami.
            2. účinné od 1. 7. 20082. Tyto studie jsou doporučené u některých přípravků, pokud existuje pochybnost o jejich karcinogenním potenciálu, např. na základě přípravku téže skupiny nebo podobné struktury jako u přípravku se známými karcinogenními účinky nebo na základě důkazu ze studií toxicity po opakovaném podání.
            3. účinné od 1. 7. 20083. Studie s nesporně genotoxickými sloučeninami nejsou nutné; o těchto sloučeninách se předpokládá, že se jedná u všech živočišných druhů o karcinogeny, které znamenají ohrožení pro člověka. Pokud je takový přípravek určen k chronickému podávání člověku, může být potřebná chronická studie, aby byly detekovány časné tumorigenní účinky.
         1. účinné od 1. 7. 2008e) Reprodukční a vývojová toxicita

            účinné od 1. 7. 2008Prostudování možného poškození samčí nebo samičí reprodukční funkce, stejně jako škodlivých účinků na potomstvo se musí provést vhodnými zkouškami. Tyto zkoušky zahrnují studie účinku na reprodukční funkci dospělých samců nebo samic, studie toxických a teratogenních účinků ve všech stádiích vývoje od početí po pohlavní zralost, stejně jako latentních účinků, byl-li hodnocený přípravek podáván březí samici. Vynechání těchto zkoušek musí být dostatečně odůvodněno. V závislosti na předpokládaném použití přípravku mohou být potřebné doplňující studie zaměřené na vývoj, v nichž je přípravek podáván potomkům.

            účinné od 1. 7. 2008Studie embryonální/fetální toxicity se zpravidla provádějí na dvou druzích savců, z nichž by jeden neměl být hlodavec. Peri- a postnatální studie se provedou alespoň na jednom druhu. Pokud je známo, že metabolismus přípravku je u určitého druhu podobný jako u člověka, je žádoucí zařadit tento druh. Je také žádoucí, aby jeden z druhů byl stejný jako ve studiích toxicity po opakovaném podání. Při stanovování plánu studie se vezme v úvahu stav vědeckého poznání v době předložení žádosti.

         1. účinné od 1. 7. 2008f) Místní snášenlivost

            účinné od 1. 7. 2008Účelem studií místní snášenlivosti je zjistit, zda jsou přípravky (jak léčivé, tak pomocné látky) snášeny na místech těla, která mohou přijít do styku s přípravkem v důsledku jeho podání při klinickém použití. Strategie zkoušení musí být taková, aby jakékoliv mechanické účinky podání nebo čistě fyzikálně-chemické působení přípravku mohly být odlišeny od toxických a farmakodynamických účinků.

            účinné od 1. 7. 2008Zkoušení místní snášenlivosti se provádí s přípravkem vyvinutým pro humánní použití, přičemž u kontrolní skupiny nebo skupin se použije vehikulum anebo pomocné látky. Je-li to potřebné, zahrnou se pozitivní kontroly za použití referenčních látek.

            účinné od 1. 7. 2008Plán zkoušek místní snášenlivosti (výběr druhu, trvání, četnost a cesta podání, dávky) závisí na problému, který má být prostudován, a na navržených podmínkách podání v klinickém použití. Pokud je to potřebné, vyhodnotí se reverzibilita místních poškození.

            účinné od 1. 7. 2008Studie na zvířatech mohou být nahrazeny validovanými in vitro zkouškami za předpokladu, že výsledky zkoušek jsou srovnatelné kvality a využitelnosti pro účel hodnocení bezpečnosti.

            účinné od 1. 7. 2008U chemických látek používaných na kůži nebo sliznice (např. dermálně, rektálně, vaginálně) se vyhodnotí sensibilizační potenciál alespoň u jednoho ze současně dostupných testovacích systémů (test na morčatech nebo test na místních lymfatických uzlinách).

1. účinné od 1. 7. 20085. MODUL 5: ZPRÁVY O KLINICKÝCH STUDIÍCH
   1. účinné od 1. 7. 20085.1 Formát a úprava

      účinné od 1. 7. 2008Modul 5 má tuto obecnou strukturu:

      1. účinné od 1. 7. 20085.1.1 obsah zpráv o klinických studiích
      2. účinné od 1. 7. 20085.1.2 tabulkový výčet klinických studií
      3. účinné od 1. 7. 20085.1.3 zprávy o klinických studiích
         1. účinné od 1. 7. 2008a) zprávy o biofarmaceutických studiích
            1. účinné od 1. 7. 20081. zprávy o studiích biologické dostupnosti
            2. účinné od 1. 7. 20082. zprávy o studiích srovnávací biologické dostupnosti a bioekvivalence
            3. účinné od 1. 7. 20083. zprávy o studiích korelace in vitro - in vivo
            4. účinné od 1. 7. 20084. zprávy o bioanalytických a analytických metodách
         1. účinné od 1. 7. 2008b) zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů
            1. účinné od 1. 7. 20081. zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny
            2. účinné od 1. 7. 20082. zprávy o studiích jaterního metabolismu a studiích interakcí
            3. účinné od 1. 7. 20083. zprávy o studiích využívajících jiných lidských biomateriálů
         1. účinné od 1. 7. 2008c) zprávy o farmakokinetických studiích u lidí
            1. účinné od 1. 7. 20081. zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů
            2. účinné od 1. 7. 20082. zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti u pacientů
            3. účinné od 1. 7. 20083. zprávy o studiích vlivu vnitřních faktorů na farmakokinetiku
            4. účinné od 1. 7. 20084. zprávy o studiích vlivu vnějších faktorů na farmakokinetiku
            5. účinné od 1. 7. 20085. zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci
         1. účinné od 1. 7. 2008d) zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
            1. účinné od 1. 7. 20081. zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/ farmakodymaniky u zdravých subjektů
            2. účinné od 1. 7. 20082. zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/ farmakodymaniky u pacientů
         1. účinné od 1. 7. 2008f) zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
            1. účinné od 1. 7. 20081. zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace
            2. účinné od 1. 7. 20082. zprávy o nekontrolovaných klinických studiích
            3. účinné od 1. 7. 20083. zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie, včetně jakýchkoliv formálně integrovaných analýz, meta-analýz a překlenovacích analýz
            4. účinné od 1. 7. 20084. jiné zprávy o studiích
         1. účinné od 1. 7. 2008h) zprávy o poregistrační zkušenosti
      1. účinné od 1. 7. 20085.1.4 odkazy na literaturu
   1. účinné od 1. 7. 20085.2 Obsah: základní zásady a požadavky

      účinné od 1. 7. 2008Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:

      1. účinné od 1. 7. 2008a) Klinické údaje, které se předkládají podle § 26 zákona o léčivech, musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska o tom, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Základním požadavkem je předložení výsledků všech klinických hodnocení, jak příznivých, tak nepříznivých.
      2. účinné od 1. 7. 2008b) Klinickým hodnocením musí vždy předcházet dostatečné farmakologické a toxikologické zkoušky provedené na zvířatech v souladu s požadavky modulu 4 této přílohy. Klinická hodnocení se provádí v souladu s ustanoveními zákona a jeho prováděcích předpisů, která zajistí, že zkoušející se seznámí se závěry vyplývajícími z farmakologických a toxikologických studií, žadatel poskytne zkoušejícímu alespoň soubor informací pro zkoušejícího, který obsahuje všechny důležité informace známé před zahájením klinického hodnocení, včetně chemických, farmaceutických a biologických údajů, toxikologických, farmakokinetických a farmakodynamických údajů u zvířat a výsledků dřívějších klinických hodnocení s dostatečnými údaji pro odůvodnění povahy, rozsahu a trvání navrženého hodnocení, přičemž úplné farmakologické a toxikologické zprávy poskytne na vyžádání. Pro materiály lidského nebo zvířecího původu se využijí všechny dostupné prostředky k zajištění bezpečnosti s ohledem na přenos infekčních agens před zahájením hodnocení.
      3. účinné od 1. 7. 2008c) Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby základní dokumenty ke klinickému hodnocení (včetně formulářů záznamů subjektů hodnocení) kromě lékařské dokumentace subjektů hodnocení byly uchovávány vlastníky údajů
         1. účinné od 1. 7. 2008– po dobu nejméně 15 let po dokončení nebo přerušení hodnocení,
         2. účinné od 1. 7. 2008– nebo po dobu nejméně 2 let po udělení poslední registrace ve Společenství, pokud nejsou předloženy nebo není záměrem předložit žádné další žádosti o registraci ve Společenství,
         3. účinné od 1. 7. 2008– nebo po dobu nejméně 2 let po formálním přerušení klinického vývoje hodnoceného přípravku.

         účinné od 1. 7. 2008Lékařská dokumentace subjektů hodnocení se uchovává v souladu s právními předpisy, a to po nejdelší dobu požadovanou vnitřními předpisy zdravotnického zařízení. Dokumentace však může být uchovávána i po delší dobu, jestliže to stanoví dohoda se zadavatelem či je to vyžadováno příslušnými orgány členského státu Společenství. Zadavatel je odpovědný za informování zdravotnického zařízení o tom, že dokumentace klinického hodnocení již nemusí být dále uchovávána.

         účinné od 1. 7. 2008Zadavatel nebo jiný vlastník údajů uchovává veškerou další dokumentaci týkající se hodnocení do té doby, dokud je přípravek registrován. Tato dokumentace zahrnuje: protokol včetně zdůvodnění, cílů, statistického plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je hodnocení prováděno a řízeno, a podrobností o hodnoceném přípravku, referenčním přípravku anebo použitém placebu; standardní operační postupy; veškerá písemná stanoviska k protokolu a postupům; soubor informací pro zkoušejícího; formuláře záznamů každého subjektu hodnocení; závěrečnou zprávu; osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici. Závěrečnou zprávu uchovává zadavatel nebo následný vlastník po dobu 5 let po skončení platnosti registrace přípravku.

         účinné od 1. 7. 2008Navíc pro hodnocení prováděná ve Společenství, držitel rozhodnutí o registraci musí učinit doplňující opatření pro archivaci dokumentace v souladu s ustanoveními zákona o léčivech, jeho prováděcích předpisů a pokyny Ústavu, Komise a agentury. Jakákoliv změna vlastnictví údajů musí být doložena. Všechny údaje a dokumenty musí být zpřístupněny na žádost Ústavu.

      1. účinné od 1. 7. 2008d) Údaje o každém klinickém hodnocení, uvedené v následujících dokumentech, musí být natolik podrobné, aby umožnily vytvoření objektivního úsudku. Jde o tyto dokumenty:
         1. účinné od 1. 7. 2008– protokol včetně odůvodnění, cílů a statistického plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je prováděno a řízeno, a podrobností o použitém hodnoceném přípravku,
         2. účinné od 1. 7. 2008– osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici,
         3. účinné od 1. 7. 2008– seznam zkoušejících, přičemž u každého z nich musí být uvedeno jeho jméno, adresa, pracovní zařazení, kvalifikace a zastávané povinnosti při provádění klinického hodnocení, místo, kde bylo hodnocení provedeno, a souhrn informací o každém jednotlivém pacientovi, včetně formulářů záznamů každého subjektu hodnocení,
         4. účinné od 1. 7. 2008– závěrečná zpráva podepsaná zkoušejícím a u multicentrických hodnocení všemi zkoušejícími nebo hlavním zkoušejícím.
      1. účinné od 1. 7. 2008e) Výše uvedené údaje o klinických hodnoceních se předloží Ústavu. Po dohodě s Ústavem však žadatel může část těchto informací vynechat. Úplná dokumentace se předloží neprodleně na vyžádání.

         účinné od 1. 7. 2008Zkoušející vyjádří ve svých závěrech k experimentálním výsledkům stanovisko k bezpečnosti přípravku za běžných podmínek použití, jeho snášenlivosti, účinnosti a jakékoliv účelné informace týkající se indikací, kontraindikací, dávkování a průměrného trvání léčby, stejně jako jakýchkoliv zvláštních opatření, která mají být přijata při léčbě, a klinických příznacích předávkování. Při sdělování výsledků multicentrické studie vyjádří hlavní zkoušející jménem všech zúčastněných pracovišť ve svých závěrech stanovisko k bezpečnosti a účinnosti hodnoceného přípravku.

      1. účinné od 1. 7. 2008f) Klinická pozorování se shrnou pro každé hodnocení a uvede se
         1. účinné od 1. 7. 20081. počet a pohlaví léčených subjektů,
         2. účinné od 1. 7. 20082. výběr a věkové složení skupin hodnocených pacientů a srovnávací testy,
         3. účinné od 1. 7. 20083. počet pacientů vyřazených předčasně z hodnocení a důvody pro takové vyřazení,
         4. účinné od 1. 7. 20084. pokud byla kontrolovaná hodnocení provedena za výše uvedených podmínek, údaje o tom, zda kontrolní skupina

            účinné od 1. 7. 2008(3) nebyla vůbec léčena,

            účinné od 1. 7. 2008(4) dostávala placebo,

            účinné od 1. 7. 2008(5) dostávala jiný přípravek se známým účinkem,

            účinné od 1. 7. 2008(6) byla léčena jiným způsobem než pomocí přípravků,

         1. účinné od 1. 7. 20085. četnost pozorovaných nežádoucích účinků,
         2. účinné od 1. 7. 20086. podrobnosti o pacientech, kteří mohou být vystaveni zvýšenému riziku, např. starší lidé, děti, ženy během těhotenství nebo menstruace nebo pacienti, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní pozornost,
         3. účinné od 1. 7. 20087. parametry nebo kritéria hodnocení účinnosti a výsledky vztažené k těmto parametrům,
         4. účinné od 1. 7. 20088. statistické hodnocení výsledků, pokud je vyžadováno plánem hodnocení, včetně variability.
      1. účinné od 1. 7. 2008g) Zkoušející dále vždy uvede svá pozorování o
         1. účinné od 1. 7. 20081. jakýchkoli příznacích návyku, závislosti nebo obtížného odvykání pacientů od přípravku,
         2. účinné od 1. 7. 20082. jakýchkoli pozorovaných interakcích s jinými současně podávanými přípravky,
         3. účinné od 1. 7. 20083. kritériích, na jejichž základě se vyloučí určití pacienti z hodnocení,
         4. účinné od 1. 7. 20084. všech úmrtích, která nastala během hodnocení nebo v období následného sledování.
      1. účinné od 1. 7. 2008h) Údaje o nové kombinaci léčivých látek musí být totožné s těmi, které jsou požadovány pro nové přípravky, a musí prokázat bezpečnost a účinnost kombinace.
      2. účinné od 1. 7. 2008i) Úplné nebo částečné vynechání údajů musí být vysvětleno. Pokud se v průběhu hodnocení vyskytnou neočekávané výsledky, musí být provedeny a vyhodnoceny další předklinické toxikologické a farmakologické zkoušky.
      3. účinné od 1. 7. 2008j) Jestliže je přípravek určen pro dlouhodobé podávání, předloží se údaje o jakékoliv změně farmakologického účinku po opakovaném podání a také se stanoví dlouhodobé dávkování.
      1. účinné od 1. 7. 20085.2.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích

         účinné od 1. 7. 2008Předloží se zprávy o studiích biologické dostupnosti, zprávy o studiích srovnávací biologické dostupnosti a bioekvivalence, zprávy o studiích korelace in vivo - in vitro a bioanalytické a analytické metody.

         účinné od 1. 7. 2008Navíc se provede hodnocení biologické dostupnosti, pokud je nezbytné prokázat bioekvivalenci pro přípravky uvedené v § 27 zákona o léčivech.

      1. účinné od 1. 7. 20085.2.2 Zprávy o studiích farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů

         účinné od 1. 7. 2008Pro účely této přílohy se lidskými biomateriály rozumí všechny bílkoviny, buňky, tkáně a příbuzné materiály pocházející z lidských zdrojů, které se použijí in vitro nebo ex vivo k hodnocení farmakokinetických vlastností léčivé látky. Předloží se zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny, studiích jaterního metabolismu a interakcí léčivé látky a studiích využívajících jiných lidských biomateriálů.

      1. účinné od 1. 7. 20085.2.3 Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí
         1. účinné od 1. 7. 2008a) Musí být popsány následující farmakokinetické charakteristiky:
            1. účinné od 1. 7. 20081. absorpce (rychlost a rozsah),
            2. účinné od 1. 7. 20082. distribuce,
            3. účinné od 1. 7. 20083. metabolismus,
            4. účinné od 1. 7. 20084. vylučování.

            účinné od 1. 7. 2008Musí být popsány klinicky významné charakteristiky, včetně důsledků údajů o kinetice pro schémata dávkování zejména u rizikových pacientů, a rozdíly mezi člověkem a zvířecími druhy použitými v předklinických studiích.

            účinné od 1. 7. 2008Kromě standardních farmakokinetických studií s mnohonásobnými vzorky se mohou otázkami vlivu vnitřních a vnějších faktorů na variabilitu vztahu mezi dávkou a farmakokinetickou odezvou zabývat také analýzy farmakokinetiky v populaci založené na malém počtu vzorků získaných z klinických studií. Předloží se zprávy o studiích farmakokinetiky a počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů a u pacientů, zprávy o studiích farmakokinetiky k hodnocení vlivu vnitřních a vnějších faktorů a zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci.

         1. účinné od 1. 7. 2008b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku. Musí být prostudovány farmakokinetické interakce mezi léčivou látkou a jinými přípravky nebo látkami.
      1. účinné od 1. 7. 20085.2.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
         1. účinné od 1. 7. 2008a) Prokáže se farmakodynamický účinek vztažený k účinnosti, včetně
            1. účinné od 1. 7. 20081. vztahu dávky a odpovědi a jeho časového průběhu,
            2. účinné od 1. 7. 20082. zdůvodnění dávkování a podmínek podávání,
            3. účinné od 1. 7. 20083. způsobu účinku, pokud je to možné.

            účinné od 1. 7. 2008Popíše se farmakodynamické působení, které se nevztahuje k účinnosti. Prokázání farmakodynamických účinků u lidí není samo o sobě dostačující ke zdůvodnění závěrů vztahujících se k jakémukoli potenciálnímu léčebnému účinku.

         1. účinné od 1. 7. 2008b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku. Musí být prostudovány farmakodynamické interakce mezi léčivou látkou a jinými přípravky nebo léčivými látkami.
      1. účinné od 1. 7. 20085.2.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
         1. účinné od 1. 7. 20085.2.5.1 Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace

            účinné od 1. 7. 2008Obecně se klinická hodnocení provádí jako „kontrolovaná klinická hodnocení“ a pokud možno randomizovaně a případně proti placebu a proti zavedenému přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou; jakékoliv jiné uspořádání musí být zdůvodněno. Kontrolní léčba se při hodnocení bude lišit případ od případu a bude též záviset na etických úvahách a terapeutické oblasti; v některých případech může být vhodnější porovnávat účinnost nového přípravku s účinností zavedeného přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou spíše než s účinkem placeba.

            1. účinné od 1. 7. 2008- Pokud je to možné, a zejména při hodnoceních, při kterých nemůže být účinek přípravku objektivně měřen, musí být podniknuty kroky k vyloučení zkreslení, včetně využití postupů randomizace a zaslepení.
            2. účinné od 1. 7. 2008- Protokol hodnocení musí obsahovat důkladný popis použitých statistických metod, počet pacientů a důvody pro jejich zařazení (včetně výpočtů vypovídací síly hodnocení), hladinu významnosti, která má být použita, a popis statistické jednotky. Musí být doložena opatření přijatá k vyloučení zkreslení, zejména způsoby randomizace. Zahrnutí velkého počtu subjektů do hodnocení nesmí být považováno za dostatečnou náhradu řádně kontrolovaného hodnocení.

            účinné od 1. 7. 2008Údaje o bezpečnosti se přezkoumají s přihlédnutím k pokynům zveřejněným Komisí, se zvláštním zřetelem k příhodám, které vyústí do změn dávky nebo potřeby současného podávání dalších přípravků, k závažným nežádoucím příhodám, k příhodám vedoucím k vyloučení subjektu a smrti. Musí být identifikováni všichni pacienti nebo skupiny pacientů, kterým hrozí vyšší riziko, a zvláštní pozornost musí být věnována potenciálně zranitelným pacientům, např. dětem, těhotným ženám, slabým starším lidem, lidem s významnými anomáliemi metabolismu nebo vylučování, kteří mohou být přítomni v malých počtech. Popíše se dopad hodnocení bezpečnosti na možná použití přípravku.

         1. účinné od 1. 7. 20085.2.5.2 Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích, zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie a další zprávy o klinických studiích

            účinné od 1. 7. 2008Předloží se uvedené zprávy.

      1. účinné od 1. 7. 20085.2.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti

         účinné od 1. 7. 2008Pokud je již přípravek registrován ve třetích zemích, uvedou se informace týkající se nežádoucích účinků daného přípravku v těchto zemích a přípravků obsahujících stejnou léčivou látku nebo léčivé látky, pokud možno ve vztahu k výši spotřeby.

      1. účinné od 1. 7. 20085.2.7 Formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech

         účinné od 1. 7. 2008Pokud se podle příslušných pokynů agentury předkládají formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech, předloží se ve stejném pořadí jako zprávy o klinických studiích a označené identifikátorem studie.

účinné od 1. 7. 2008SPECIFICKÉ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE A POŽADAVKYúčinné od 1. 7. 2008ČÁST II

účinné od 1. 7. 2008Některé přípravky vykazují natolik specifické vlastnosti, že je třeba veškeré požadavky na dokumentaci k žádosti o registraci stanovené v části I této přílohy přizpůsobit. V těchto zvláštních situacích musí žadatelé dodržovat odpovídající přizpůsobenou formu dokumentace.

1. účinné od 1. 7. 20081. DOBŘE ZAVEDENÉ LÉČEBNÉ POUŽITÍ

   účinné od 1. 7. 2008Pro přípravky, jejichž léčivá látka nebo léčivé látky mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti podle § 27 odst. 7 zákona o léčivech se použijí tato zvláštní pravidla. Žadatel předloží moduly 1, 2 a 3 popsané v části I této přílohy. V modulech 4 a 5 se doloží neklinické a klinické vlastnosti podrobnou vědeckou bibliografií. Dobře zavedené léčebné použití se doloží následujícími specifickými pravidly:

   1. účinné od 1. 7. 2008a) faktory, které se musí vzít v úvahu při prokázání „dobře zavedeného léčebného použití“ složek přípravků, jsou:
      1. účinné od 1. 7. 2008– doba, po kterou je látka používána,
      2. účinné od 1. 7. 2008– kvantitativní aspekty používání látky,
      3. účinné od 1. 7. 2008– stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a
      4. účinné od 1. 7. 2008– soulad vědeckých hodnocení.

      účinné od 1. 7. 2008Pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití různých látek a způsobů použití mohou být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití složky přípravku a způsobu jejího použití nesmí být kratší než 10 let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky jako přípravku ve Společenství. Pravidla pro dobře zavedené léčebné použití lze využít pouze pro takové léčebné použití látky, které splňuje zásady uvedené v tomto písmenu;

   1. účinné od 1. 7. 2008b) dokumentace předložená žadatelem by měla pokrýt všechny aspekty hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti a musí obsahovat přehled příslušné literatury, včetně podrobného popisu postupu použitého při vyhledávání údajů a v případě, že v přehledu nejsou uvedeny všechny nalezené zdroje informací, pak i postupu zvoleného k jejich výběru a odůvodnění jejich zařazení. Přitom se přihlédne ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií a zejména srovnávacích epidemiologických studií. Předkládá se veškerá dokumentace, jak příznivá, tak nepříznivá. S ohledem na ustanovení o dobře zavedeném léčebném použití je zejména nutné vysvětlit, že jako platný důkaz bezpečnosti a účinnosti přípravku mohou kromě bibliografických údajů ze zkoušek a hodnocení sloužit i další bibliografické údaje (studie po uvedení na trh, epidemiologické studie atd.), pokud je v žádosti uspokojivě vysvětleno a odůvodněno jejich použití. Dále by měl být doložen vztah přípravku k přípravkům zmiňovaným v literárních přehledech;
   2. účinné od 1. 7. 2008c) zvláštní pozornost musí být věnována jakýmkoliv chybějícím údajům a v neklinickém a klinickém přehledu musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti a/nebo účinnosti, přestože některé studie chybí;
   3. účinné od 1. 7. 2008d) v neklinickém a klinickém přehledu musí být vysvětlena relevance všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh. Musí být rozhodnuto, zda může být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému bude udělena registrace i přes existující rozdíly;
   4. účinné od 1. 7. 2008e) zkušenosti po uvedení na trh s jinými přípravky, které obsahují stejné složky, jsou zvláště důležité a žadatelé by na ně měli klást zvláštní důraz.