Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

1. účinné od 1. 1. 2000A. vindesin-3'-N-oxid,
2. účinné od 1. 1. 2000B. vinblastin,

účinné od 1. 1. 2000

1. účinné od 1. 1. 2000C. hydrazid deacetylvinblastinu.

účinné od 1. 1. 2000Xanthani gummi

účinné od 1. 1. 2000Xanthanová klovatina

účinné od 1. 1. 2000Synonymum. Gummi xanthani

účinné od 1. 1. 2000CAS 11138-66-2

účinné od 1. 1. 2000Je to vysokomolekulární anionický polysacharid, který vzniká při fermentaci cukrů pomocí mikroorganismu Xanthomonas campestris. Skládá se z hlavního řetězce β(1→4)-spojených D-glukosových jednotek s trisacharidovými vedlejšími řetězci na střídajících se anhydroglukosových jednotkách, sestávajících z jednotky kyseliny glukuronové včleněné mezi dvě mannosové jednotky. Většina koncových jednotek obsahuje pyruvatový podíl a mannosovou jednotku, sousedící s hlavním řetězcem, která může být acetylovaná na C-6.

účinné od 1. 1. 2000Xanthanová klovatina má relativní molekulovou hmotnost přibližně 1 x 10⁶. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje nejméně 1,5 % pyruvoylových skupin (C₃H₃O₂; relativní hmotnost skupiny je 71,1). Xanthanová klovatina se vyskytuje ve formě sodné, draselné nebo vápenaté soli.

účinné od 1. 1. 2000Vlastnosti

účinné od 1. 1. 2000Bílý nebo nažloutlý sypký prášek. Je dobře rozpustná ve vodě za vzniku silně viskózního roztoku, prakticky nerozpustná v organických rozpouštědlech.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky totožnosti

1. účinné od 1. 1. 2000A. 1 g se v baňce suspenduje v 15 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS, baňka se uzavře fermentační zátkou obsahující hydroxid barnatý RS a 5 min se opatrně zahřívá. Roztok hydroxidu barnatého se bíle zakalí.
2. účinné od 1. 1. 2000B. K 300 ml vody R, předem zahřáté na 80 °C a intenzivně míchané mechanickým míchadlem ve 400ml kádince, se přidá suchá směs obsahující 1,5 g rohovníkové mo R a 1,5 g zkoušené látky. Míchá se do úplného rozpuštění a v míchání se pokračuje ještě 30 min nebo déle; během míchání teplota vody nepoklesne pod 60 °C. Pak se míchání přeruší a směs se nechá stát nejméně 2 h. Při teplotě nižší než 40 °C vzniká tuhý gumovitý gel; gel však nevzniká v 1% kontrolním roztoku vzorku připraveném stejným způsobem, bez přídavku rohovníkové moučky.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky na čistotu

účinné od 1. 1. 2000Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 8,0; měří se roztok zkoušené látky (10,0 g/l).

účinné od 1. 1. 2000Viskozita (2.2.10). Nejméně 600 mPas při (24±1)°C. 3,0 g se přidají během 45 s až 90 s k 250 ml roztoku chloridu draselného R (12 g/l) v 500ml kádince za stálého míchání pomocí vrtulové míchačky při 800 ot/min. Při přidávání zkoušené látky se postupuje opatrně, aby nedocházelo ke tvorbě shluků. Pak se přidá dalších 44 ml vody R tak, aby se odstranily ulpívající zbytky zkoušené látky na stěnách kádinky. Míchá se 2 h při 800 ot/min při (24 ± 1) °C. Do 15 min se stanoví viskozita rotačním viskozimetrem při 60 ot/min za použití rotujícího válce o průměru 12,7 mm a výšce 1,6 mm, který je připevněn k pevnému válci o průměru 3,2 mm. Vzdálenost vrcholu rotujícího válce ke spodnímu konci pevného válce je 25,4 mm a hloubka ponoření je 50,0 mm.

účinné od 1. 1. 20002-propanol. Nejvýše 750 μg/g; provede se plynová chromatografie (2.2.28) za použití terč.butanolu R jako vnitřního standardu.

účinné od 1. 1. 2000Roztok vnitřního standardu. 0,50 g terč.butanolu R se zředí vodou R na 500 ml.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. K 200 ml vody R v 1000ml baňce s kulatým dnem se přidá 5,0 g zkoušené látky a 1 ml emulze dimetikonu R (10 g/l) v parafinu tekutém R, baňka se uzavře a 1 h se protřepává. Asi 90,0 ml se destiluje, destilát se smíchá se 4,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se vodou R na 100,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok. Vhodné, přesné zvážené množství 2-propanolu R se smíchá s vodou R tak, aby získaný roztok známé koncentrace obsahoval asi 1 mg/ml 2-propanolu. 4,0 ml tohoto roztoku se smíchají se 4,0 ml roztoku vnitřního standardu a zředí se vodou R na 100,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. účinné od 1. 1. 2000- kolony délky 1,8 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R,
2. účinné od 1. 1. 2000- helia pro chromatografii R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 ml/min,
3. účinné od 1. 1. 2000- plamenoionizaěního detektoru.

účinné od 1. 1. 2000Teplota kolony se udržuje na 165 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru na 200 °C.

účinné od 1. 1. 2000Nastříkne se 5 μl zkoušeného roztoku a 5 μl porovnávacího roztoku. Relativní retenční čas terc.butanolu vztažený k 2-propanolu je asi 1,5.

účinné od 1. 1. 2000Jiné polysacharidy. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 10 mg se v silnostěnné odstřeďovací zkumavce smíchá se 2 ml roztoku kyseliny trifluoroctové R (230 g/l) a intenzivně se protřepává až do rozpuštění vzniklého gelu. Zkumavka se uzavře a směs se zahřívá 1 h při 120 °C. Hydrolyzát se odstředí, čirá supernatantní kapalina se opatrně převede do 50ml baňky, přidá se 10 ml vody R a roztok se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Ke zbytku se přidá 10 ml vody R a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se promyje třikrát 20 ml methanolu R a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. K výslednému čirému filmu, který není cítit po kyselině octové, se přidá 0,1 ml vody R a 1 ml methanolu R a odstředěním se oddělí amorfní sraženina. Je-li třeba, supernatantní kapalina se zředí methanolem R na 1 ml. Porovnávací roztok. 10 mg glukosy R a 10 mg mannosy R se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se methanolem R na 10 ml.

účinné od 1. 1. 2000Na vrstvu se nanese odděleně do pruhů po 5 p.1 každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (16 g/l), 1-butanolu R a acetonu R (10 + 40 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se rovnoměrně postříká roztokem obsahujícím 0,5 g difenylaminu R v 25 ml methanolu R, ke kterému bylo přidáno 0,5 ml anilinu R a 2,5 ml kyseliny fosforečné R, 5 min se zahřívá při 120 °C a pozoruje se v denním světle. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou ve střední třetině dvě zřetelně oddělené šedohnědé skvrny, odpovídající glukose a mannose. Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou skvrny odpovídající skvrnám na chromatogramu porovnávacího roztoku. Nad startem může být jedna slabě načervenalá a dvě slabě modrošedé skvrny a v horní čtvrtině chromatogramu může být jedna nebo dvě modrošedé skvrny. Žádné další skvrny nejsou viditelné.

účinné od 1. 1. 2000Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 15,0 %; 1,000 g se suší 2,5 h v sušárně při 100 °C až 105 °C. Celkový popel (2.4.16). 6,5 % až 16,0 %.

účinné od 1. 1. 2000Mikrobiální znečištění. Z celkového počtu živých aerobů je nejvýše 10³ bakterií a 10² hub v gramu; stanoví se počítáním na pevných půdách (2.6.12). Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli (2.6.13).

účinné od 1. 1. 2000Stanovení obsahu

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. Množství zkoušené látky odpovídající 120,0 mg vysušené látky se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok. 45,0 mg kyseliny pyrohroznové R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml.

účinné od 1. 1. 200010,0 ml zkoušeného roztoku se v 50 ml baňce s kulatým dnem smíchá s 20,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a baňka se zváží. Vaří se 3 h na vodní lázni pod zpětným chladičem, zváží se a doplní se na původní hmotnost vodou R. 2,0 ml roztoku se v dělicí nálevce smíchají s 1,0 ml dinitrofenylhydraziniumchloridu RS a po 5 min stání se přidá 5,0 ml ethylacetatu R. Protřepe se a pevné částice se nechají usadit. Horní vrstva se protřepává třikrát 5,0 ml uhličitanu sodného RS. Spojené vodné vrstvy se zředí uhličitanem sodným RS na 50,0 ml a tekutina se promíchá. Současně a stejným způsobem se postupuje s 10,0 ml porovnávacího roztoku.

účinné od 1. 1. 2000Ihned se měří absorbance (2.2.25) obou roztoků při 375 nm za použití uhličitanu sodného RS jako kontrolní tekutiny.

účinné od 1. 1. 2000Absorbance zkoušeného roztoku není menší než absorbance porovnávacího roztoku, což odpovídá obsahu nejméně 1,5 % kyseliny pyrohroznové.

účinné od 1. 1. 2000Uchovávání

účinné od 1. 1. 2000V dobře uzavřených obalech.

účinné od 1. 1. 2000Xylitolum

účinné od 1. 1. 2000Xylitol

účinné od 1. 1. 2000

účinné od 1. 1. 2000Vlastnosti

účinné od 1. 1. 2000Bílé krystaly nebo krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě a mírně rozpustný v lihu 96%.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky totožnosti

účinné od 1. 1. 2000Základní sestava zkoušek: B.

účinné od 1. 1. 2000Alternativní sestava zkoušek: A, C, viz Obecné zásady (1.2).

1. účinné od 1. 1. 2000A. Teplota táni (2.2.14). 92 °C až 96 °C.
2. účinné od 1. 1. 2000B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem xylitolu CRL.
3. účinné od 1. 1. 2000C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 5,0 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se zředí vodou R na 50,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok. 25 mg xylitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 5,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, 1-butanolu R a acetonu R (10 + 40 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se směsí objemových dílů kyseliny fosforečné R, roztoku anilinu R (40 g/l) v lihu 96% R a roztoku difenylaminu R (40 g/l) v lihu 96% R (10 + 40 + 50) a zahřívá se 20 min při 110 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky na čistotu

účinné od 1. 1. 2000Roztok S. 2,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze IV (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ₇ (2.2.2, Metoda II).

účinné od 1. 1. 2000Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 5 ml roztoku S se přidá 5 ml vody prosté oxidu uhličitého R a 0,05 ml fenolftaleinu RS. Po přidání nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS se zbarvení indikátoru změní na růžové. K 5 ml roztoku S se přidá 5 ml vody prosté oxidu uhličitého R a 0,05 ml červeně methylové RS. Po přidání nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS se zbarvení indikátoru změní na červené.

účinné od 1. 1. 2000Příbuzné látky. Nejvýše 2,0 %. Provede se plynová chromatografie (2.2.28) za použití erythritolu R jako vnitřního standardu.

účinné od 1. 1. 2000Roztok vnitřního standardu. 500 mg erythritolu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25,0 ml. Zkoušený roztok. 5,000 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok. Ve vodě R se rozpustí po 25,0 mg L-arabinitolu CRL, galaktitolu CRL, mannitolu CRL a sorbitolu CRL a zředí se stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá asi 490 mg přesně zváženého xylitolu CRL tak, aby porovnávací roztok obsahoval známou koncentraci xylitolu CRL asi 49 mg/ml.

účinné od 1. 1. 2000Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. účinné od 1. 1. 2000- nerezové ocelové kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné kyselinou promytou křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R (150 μm až 180 μm), impregnovanou 3 % poly(kyanpropyl)(methylfenylmethyl)siloxanem R,
2. účinné od 1. 1. 2000- dusíku R jako nosného plynu s průtokovou rychlostí 30 ml/min,
3. účinné od 1. 1. 2000- plamenoionizačního detektoru.

účinné od 1. 1. 2000Teplota kolony se udržuje na 200 °C a teplota nástřikového prostoru a detektoru na 250 °C.

účinné od 1. 1. 2000Do dvou baněk s kulatým dnem na 100 ml se odpipetuje odděleně po 1,0 ml porovnávacího roztoku a zkoušeného roztoku. Do každé baňky se přidá 1,0 ml roztoku vnitřního standardu a příslušné směsi se odpaří do sucha na vodní lázni při teplotě 60 °C pomocí rotační odparky. Každý zbytek po odpaření se rozpustí v 1 ml pyridinu bezvodého R, do každé baňky se přidá 1 ml acetanhydridu R a roztoky se vaří 1 h pod zpětným chladičem do úplné acetylace.

účinné od 1. 1. 2000Nastříkne se odděleně po 1 μl roztoku získaného z porovnávacího roztoku a ze zkoušeného roztoku. Při záznamu chromatogramu za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy vztažené ke xylitolu následující: erythritolu asi 0,3; L-arabinolu asi 0,7; xylitolu asi 1,0; galaktitolu asi 1,8; mannitolu asi 2,0; sorbitolu asi 2,2.

účinné od 1. 1. 2000Obsah každé ze složek v procentech se vypočte bez použití korekčního faktoru podle vzorce:

účinné od 1. 1. 2000v němž značí:

účinné od 1. 1. 2000Obsah příbuzných látek v procentech se vypočítá jejich součtem.

účinné od 1. 1. 2000Redukující cukry. 5,0 g se rozpustí za mírného zahřátí ve 3 ml vody R, ochladí se a přidá se 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Zahřívá se tak, aby k varu došlo za 4 min, a vaří se 3 min. Rychle se ochladí a přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4 % (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého třepání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94) a po rozpuštění sraženiny se přebytek jodu titruje thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS, který se přidá ke konci titrace. Spotřebuje se nejméně 12,8 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (0,2 %).

účinné od 1. 1. 2000Olovo (2.4.10). Vyhovuje limitní zkoušce na olovo v cukrech (0,5 μg/g).

účinné od 1. 1. 2000Nikl (2.4.15). Vyhovuje limitní zkoušce na nikl v polyolech (1 μg/g). Látka se rozpustí ve 150,0 ml předepsané směsi rozpouštědel.

účinné od 1. 1. 2000Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 60 °C.

účinné od 1. 1. 2000Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

účinné od 1. 1. 2000Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 4 m.j. endotoxinu v gramu pro parenterální přípravky o koncentraci xylitolu menší než 100 g/1 a nejvýše 2,5 m.j. endotoxinu v gramu pro parenterální přípravky o koncentraci xylitolu 100 g/l nebo vyšší.

účinné od 1. 1. 2000Mikrobiální znečištění. Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků, je celkový počet živých aerobů (2.6.12) nejvýše 10² bakterií a 10² hub v gramu; stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli (2.6.13) a Salmonella (2.6.13).

účinné od 1. 1. 2000Stanovení obsahu

účinné od 1. 1. 20000,150 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml. K 10,0 ml tohoto roztoku se přidá 20,0 ml roztoku jodistanu draselného R (21,4 g/l) a 2,0 ml kyseliny sírové zředěné RS a zahřívá se přesně 15 min na vodní lázni. Roztok se ochladí a přidají se 3 g hydrogenuhličitanu sodného R, za malou chvíli pak 25,0 ml arsenitanu sodného 0,1 mol/l VS a promíchá se. Přidá se 5 ml roztoku jodidu draselného R (200 g/l) a nechá se stát 15 min. Titruje se jodem 0,5 mol/l VS až do vzniku prvního žlutého zbarvení. Provede se slepá zkouška.

účinné od 1. 1. 20001 ml jodu 0,5 mol/l VS odpovídá 19,01 mg C₅H₁₂O₅.

účinné od 1. 1. 2000Uchovávání

účinné od 1. 1. 2000V dobře uzavřených obalech.

účinné od 1. 1. 2000Označování

účinné od 1. 1. 2000V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné:

1. účinné od 1. 1. 2000- nej vyšší koncentrace bakteriálních endotoxinů,
2. účinné od 1. 1. 2000- zda je látka vhodná pro výrobu parenterálních lékových forem.

účinné od 1. 1. 2000Nečistoty

účinné od 1. 1. 2000

1. účinné od 1. 1. 2000A. L-arabinitol (arabitol),

účinné od 1. 1. 2000

1. účinné od 1. 1. 2000B. galaktikol,
2. účinné od 1. 1. 2000C. mannitol,
3. účinné od 1. 1. 2000D. sorbitol (D-glucitol).

účinné od 1. 1. 2000Xylosum

účinné od 1. 1. 2000Xylosa

účinné od 1. 1. 2000

účinné od 1. 1. 2000Vlastnosti

účinné od 1. 1. 2000Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé jehlice. Je snadno rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v horkém lihu 96%.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky totožnosti

účinné od 1. 1. 2000Základní sestava zkoušek: A.

účinné od 1. 1. 2000Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

1. účinné od 1. 1. 2000A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety xylosy CRL.
2. účinné od 1. 1. 2000B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (2 + 3) a zředí se stejnou směsí na 20 ml.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (a). 10 mg xylosy CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (2 + 3) a zředí se stejnou směsí na 20 ml.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (b). 10 mg fruktosy R, 10 mg glukosy R a 10 mg xylosy R se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (2 + 3) a zředí se stejnou směsí na 20 ml.

   účinné od 1. 1. 2000Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a důkladně se vysuší startovací body. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R, kyseliny octové bezvodé R a dichlorethanu R (10 + 15 + 25 + 50) po dráze 15 cm.

   účinné od 1. 1. 2000Rozpouštědla by měla být odměřována přesně, protože nepatrný přebytek vody způsobuje zákal. Vrstva se usuší v proudu horkého vzduchu a postříká se roztokem thymolu R (5 g/l) ve směsi 5 ml kyseliny sírové R a 95 ml lihu 96% R. Zahřívá se 10 min v sušárně při 130 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, barvou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou tři zřetelně oddělené skvrny.

1. účinné od 1. 1. 2000C. 0,1 g se rozpustí v 10 ml vody R. Přidají se 3 ml vínanu měďnatého RS a zahřívá se; vzniká oranžová až červená sraženina.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky na čistotu

účinné od 1. 1. 2000Roztok S. 10,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 100 ml.

účinné od 1. 1. 2000Vzhled roztoku. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

účinné od 1. 1. 2000Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 50 ml roztoku S se přidá 0,3 ml fenolftaleinu RS1; roztok je bezbarvý. Ke změně zbarvení indikátoru na růžové se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

účinné od 1. 1. 2000Specifická optická otáčivost (2.2.7). +18,5° až +19,5°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 10,0 g v 80 ml vody R, přidáním 1 ml amoniaku zředěného RS2 a zředěním vodou R na 100,0 ml. Nechá se 30 min stát.

účinné od 1. 1. 2000Chloridy (2.4.4). 1,5 ml roztoku S se zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (330 μg/ml).

účinné od 1. 1. 2000Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/ml). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (2 μg Pb/ml).

účinné od 1. 1. 2000Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C za tlaku nepřevyšujícího 0,7 kPa.

účinné od 1. 1. 2000Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

účinné od 1. 1. 2000Uchovávání

účinné od 1. 1. 2000V dobře uzavřených obalech.

účinné od 1. 1. 2000† Zinci acexamas

účinné od 1. 1. 2000Zinečnatá sůl kyseliny acexamové

účinné od 1. 1. 2000

účinné od 1. 1. 2000Vlastnosti

účinné od 1. 1. 2000Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustná ve vodě, prakticky nerozpustná v acetonu a lihu 96%. Rozpouští se ve zředěné kyselině dusičné.

účinné od 1. 1. 2000Taje při asi 198 °C.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky totožnosti

1. účinné od 1. 1. 2000A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem zinečnaté soli kyseliny acexamové CRL.
2. účinné od 1. 1. 2000B. 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce na zinek (2.3.1).

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky na čistotu

účinné od 1. 1. 2000Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.

účinné od 1. 1. 2000Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze IV (2.2.1) aje bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

účinné od 1. 1. 2000Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,0; měří se roztok S.

účinné od 1. 1. 2000Kyselina 6-aminohexanová. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 0,30 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok. 15 mg kyseliny 6-aminohexanové R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10 ml.

účinné od 1. 1. 2000Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku, nechá se vysušit na vzduchu a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 17,5% RS, vody R a lihu 96% R (2 + 30 + 68) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu, postříká se ninhydrinem RS a zahřívá se 15 min při 100 °C až 105 °C. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není žádná skvrna odpovídající kyselině 6-aminohexanové intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %).

účinné od 1. 1. 2000Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok (a). 0,50 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok (b). K 20,0 ml zkoušeného roztoku (a) se přidá 20,0 ml mobilní fáze, 0,4 ml roztoku kyseliny fosforečné R (100 g/l) a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (a). 40 mg N-acetyl-ε-kaprolaktamu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (b). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí vodou R na 100,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (c). 20 mg zinečnaté soli kyseliny acexamové nečistoty A CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (d). 40 mg ε-kaprolaktamu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml.

účinné od 1. 1. 20005,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (e). K 20,0 ml zkoušeného roztoku (a) se přidá 5,0 ml porovnávacího roztoku (b), 5,0 ml porovnávacího roztoku (c) a 5,0 ml porovnávacího roztoku (d), 0,4 ml roztoku kyseliny fosforečné R (100 g/l) a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (f). K 5,0 ml porovnávacího roztoku (c) se přidá 5,0 ml porovnávacího roztoku (b), 5,0 ml porovnávacího roztoku (d), 0,4 ml roztoku kyseliny fosforečné R (100 g/l) a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. účinné od 1. 1. 2000- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 jim),
2. účinné od 1. 1. 2000- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů kyseliny fosforečné R, acetonitrilu R a vody R (0,2 + 8 + 92), jejíž pH se upraví amoniakem zředěným RS1 na hodnotu 4,5, s průtokovou rychlostí 1,2 ml/min,
3. účinné od 1. 1. 2000- spektrofotometrického detektoru, 210 nm.

účinné od 1. 1. 2000Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek se látky eluují v tomto pořadí: zinečnatá sůl kyseliny acexamové, e-kaprolaktam, zinečnatá sůl kyseliny acexamové nečistota A a N-acetyl-ε-kaprolaktam. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (e). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající osminásobku retenčního času zinečnaté soli kyseliny acexamové. Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška píku odpovídajícího zinečnaté soli kyseliny acexamové nečistotě A byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (zinečnatá sůl kyseliny acexamové) a druhým píkem (e-kaprolaktam) je nejméně 3,0. Pokud je to nutné, upraví se pH mobilní fáze na hodnotu 4,7 amoniakem zředěným RS1.

účinné od 1. 1. 2000Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku (b) a 20 μl porovnávacího roztoku (f). Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b): plocha píku odpovídajícího N-acetyl-ε-kaprolaktamu není větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) (0,1 %); plocha píku odpovídajícího zinečnaté soli kyseliny acexamové nečistotě A není větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) (2 %); plocha píku odpovídajícího ε-kaprolaktamu není větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) (0,1%); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a píku odpovídajícího zinečnaté soli kyseliny acexamové nečistotě A, není větší než pětinásobek plochy píku N-acetyl-ε-kaprolaktamu na chromatogramu porovnávacího roztoku (f) (0,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,5násobek plochy píku N-acetyl-ε-kaprolaktamu na chromatogramu porovnávacího roztoku (f).

účinné od 1. 1. 2000Arsen (2.4.2). 0,5 g vyhovuje limitní zkoušce A na arsen (2 μg/g).

účinné od 1. 1. 2000Kadmium. Nejvýše 2 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 2,50 g se rozpustí ve 20 ml roztoku kyseliny dusičné prosté olova a kadmia R (200 g/l) a zředí se jím na 25,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku kadmia (1 mg Cd/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova a kadmia R (200 g/l).

účinné od 1. 1. 2000Měří se absorbance při 228,8 nm za použití kadmiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

účinné od 1. 1. 2000Železo. Nejvýše 50 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.22, Metoda I).

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 1,25 g se rozpustí ve 20 ml roztoku kyseliny dusičné prosté olova a, kadmia R (200 g/l) a zředí se jím na 25,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku železa (20 μg Fe/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova a kadmia R (200 g/l).

účinné od 1. 1. 2000Změří se absorbance při 248,3 nm za použití železné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

účinné od 1. 1. 2000Olovo. Nejvýše 10 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 5,00 g se rozpustí ve 20 ml roztoku kyseliny dusičné prosté olova a kadmia R (200 g/l) a zředí se jím na 25,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku olova (1 mg Pb/ml) zředěním roztokem kyseliny dusičné prosté olova a kadmia R (200 g/l).

účinné od 1. 1. 2000Změří se absorbance při 283,3 nm za použití olověné lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen.

účinné od 1. 1. 2000Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

účinné od 1. 1. 2000Stanovení obsahu

účinné od 1. 1. 20000,400 g se rozpustí v 10 ml kyseliny octové zředěné RS a provede se chelatometrická titrace zinku (2.5.11).

účinné od 1. 1. 20001 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 40,98 mg C₁₆H₂₈N₂O₆Zn.

účinné od 1. 1. 2000Uchovávání

účinné od 1. 1. 2000V dobře uzavřených nekovových obalech.

účinné od 1. 1. 2000Separandum.

účinné od 1. 1. 2000Nečistoty

účinné od 1. 1. 2000

1. účinné od 1. 1. 2000A. kyselina 6-{[6-(acetylamino)hexanoyl]amino}hexanová,

účinné od 1. 1. 2000

1. účinné od 1. 1. 2000B. kyselina 6-aminohexanová (kyselina 6-aminokapronová),

účinné od 1. 1. 2000

1. účinné od 1. 1. 2000C. 1-acetylhexahydro-2H-azepin-2-on (N-acetyl-ε-kaprolaktam),

účinné od 1. 1. 2000

1. účinné od 1. 1. 2000D. hexahydro-2H-azepin-2-on (ε-kaprolaktam).

účinné od 1. 1. 2000Zinci undecylenas¹)

účinné od 1. 1. 2000Undecylenan zinečnatý

účinné od 1. 1. 2000

účinné od 1. 1. 2000Vlastnosti

účinné od 1. 1. 2000Bílý nebo téměř bílý jemný prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, v lihu 96% a v etheru.

účinné od 1. 1. 2000Taje při 116 °C až 121 °C, ale v tavenině může zůstat malý zbytek pevné látky.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky totožnosti

1. účinné od 1. 1. 2000A. K 2,5 g se přidá 10 ml vody R a 10 ml kyseliny sírové zředěné RS a protřepe se dvakrát 10 ml etheru R. Vodná vrstva se uchová pro zkoušku C. Spojené etherové vrstvy se promyjí vodou R a odpaří se do sucha. K odparku se přidají 2 ml čerstvě destilovaného anilinu R a 10 min se vaří pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit, přidá se 30 ml etheru R a protřepe se třikrát 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a jednou 20 ml vody R. Organická vrstva se odpaří do sucha na vodní lázni, odparek se dvakrát rekrystalizuje z lihu R 70% (V/V) a suší se 3 h ve vakuu. Taje (2.2.14) při 66 °C až 68 °C.
2. účinné od 1. 1. 2000B. 0,1 g se rozpustí ve směsi 2 ml kyseliny sírové zředěné RS a 5 ml kyseliny octové ledové R a po kapkách se přidá 0,25 ml manganistanu draselného RS. Roztok manganistanu draselného se odbarví.
3. účinné od 1. 1. 2000C. Směs 1 ml vodné vrstvy ze zkoušky A a 4 ml vody R vyhovuje zkoušce na zinek (2.3.1).

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky na čistotu

účinné od 1. 1. 2000Zásaditě reagující látky. 1,0 g se smíchá s 5 ml lihu 96% R, 0,5 ml červeně fenolové RS a 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R a ihned se hodnotí; roztok se nezbarví červeně.

účinné od 1. 1. 2000Alkalické kovy a kovy alkalických zemin. K 1,0 g se přidá 25 ml vody R a 5 ml kyseliny chlorovodíkové R a zahřeje se k varu. Za horka se filtruje a zbytek na filtru se promyje 25 ml horké vody R. Filtrát a promývací tekutina se spojí a zalkalizují amoniakem 26% R. Přidá se 7,5 ml thioacetamidu RS a zahřívá se 30 min na vodní lázni. Zfiltruje se a sraženina se promyje dvakrát 10 ml vody R. Filtrát a promývací tekutiny se spojí, na vodní lázni se odpaří do sucha a odparek se vyžíhá. Zbytek váží nejvýše 20 mg (2 %).

účinné od 1. 1. 2000Sírany (2.4.13). K 0,1 g se přidá směs 2 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 10 ml vody destilované R a zahřeje se k varu. Ochladí se, zfiltruje a filtrát se zředí vodou destilovanou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na sírany (500 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 5 ml základního roztoku síranů (10 μg SO₄/ml) a 10 ml vody destilované R.

účinné od 1. 1. 2000Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,5 %; 0,500 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

účinné od 1. 1. 2000Stupeň nenasycenosti. 0,100 g se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 30 ml kyseliny octové ledové R. Titruje se bromičnanem draselným 0,0167 mol/l s bromidem draselným VS do změny modrého zbarvení na žluté za použití 0,05 ml indigokarmínu RS1 jako indikátoru přidaného ke konci titrace. Spotřeba bromičnanu draselného 0,0167 mol/l s bromidem draselným VS je 9,1 ml až 9,4 ml. Provede se slepá zkouška.

účinné od 1. 1. 2000Stanovení obsahu

účinné od 1. 1. 2000K 0,350 g se přidá 25 ml kyseliny octové zředěné RS a zahřeje se k varu. Provede se chelatometrická titrace zinku (2.5.11).

účinné od 1. 1. 20001 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 43,19 mg C₂₂H₃₈O₄Zn.

účinné od 1. 1. 2000Uchovávání

účinné od 1. 1. 2000V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

účinné od 1. 1. 2000† Zolpidemi tartras

účinné od 1. 1. 2000Zolpidemiumtartarat

účinné od 1. 1. 2000

účinné od 1. 1. 2000Vlastnosti

účinné od 1. 1. 2000Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu, prakticky nerozpustný v dichlormethanu.

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky totožnosti

účinné od 1. 1. 2000Základní sestava zkoušek: A a C.

účinné od 1. 1. 2000Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).

1. účinné od 1. 1. 2000A. 0,10 g se rozpustí v 10 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS, přidá se 10 ml vody R a po kapkách za stálého míchání 1 ml amoniaku zředěného RS2. Sraženina se zfiltruje, promyje se vodou R a pak se suší 2 h při 100 °C až 105 °C (zkoušený zbytek). Stejný postup se provede za použití zolpidemiumtartaratu CRL (porovnávací zbytek). Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety připravené ze zkoušeného zbytku se shoduje se spektrem tablety připravené z porovnávacího zbytku.
2. účinné od 1. 1. 2000B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F₂₅₄ pro TLC R.

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí v 5 ml methanolu R, přidá se 0,1 ml diethylaminu R a zředí se methanolem R na 10 ml.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (a). 50 mg zolpidemiumtartaratu CRL se rozpustí v 5 ml methanolu R, přidá se 0,1 ml diethylaminu R a zředí se methanolem R na 10 ml.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (b). 50 mg flunitrazepamu CRL se rozpustí v 5 ml dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (a).

   účinné od 1. 1. 2000Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů diethylaminu R, cyklohexanu R a ethylacetatu R (10 + 45 + 45) po dráze 12 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.

1. účinné od 1. 1. 2000C. Asi 0,1 g se rozpustí mírným zahřátím v 1 ml methanolu R 0,1 ml tohoto roztoku vyhovuje zkoušce (b) na vínany (2.3.1).

účinné od 1. 1. 2000Zkoušky na čistotu

účinné od 1. 1. 2000Vzhled roztoku. Roztoky se připravují za ochrany před světlem a zkouška se provede co nejrychleji. 0,25 g se rozetře s 0,125 g kyseliny vinné R. Směs se rozpustí v 10 ml vody R a zředí se jí na 25 ml. Takto připravený roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₆ nebo HŽ₆ (2.2.2, Metoda II).

účinné od 1. 1. 2000Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (a). 5 mg zolpidemu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50 ml.

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (b). 5 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50 ml. K 10 ml tohoto roztoku se přidá 10 ml porovnávacího roztoku (a).

účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (c). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.

účinné od 1. 1. 2000Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. účinné od 1. 1. 2000- nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 3,9 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (4 μm),
2. účinné od 1. 1. 2000- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R, methanolu R a kyseliny fosforečné 0,05 mol/l RS (18 + 23 + 59), jejíž hodnota pH byla upravena na 5,5 triethylaminem R,
3. účinné od 1. 1. 2000- spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

účinné od 1. 1. 2000Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška píku odpovídajícího zolpidemu nečistotě A byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je rozlišení mezi píkem zolpidemu nečistoty A a píkem zolpidemiumtartaratu nejméně 2,0.

účinné od 1. 1. 2000Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (c). Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,2 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší, než je 0,lnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c), a k žádnému píku (s relativním retenčním časem 0,16 vztaženým k píku zolpidemu) odpovídajícímu kyselině vinné.

účinné od 1. 1. 2000Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %; stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.

účinné od 1. 1. 2000Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

účinné od 1. 1. 2000Stanovení obsahu

účinné od 1. 1. 20000,300 g se rozpustí ve směsi 20 ml kyseliny octové bezvodé R a 20 ml acetanhydridu R. Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.

účinné od 1. 1. 20001 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 38,24 mg C₄₂H₄₈N₆O₈.

účinné od 1. 1. 2000Uchovávání

účinné od 1. 1. 2000Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.

účinné od 1. 1. 2000Separandum.

účinné od 1. 1. 2000Nečistoty

účinné od 1. 1. 2000

1. účinné od 1. 1. 2000A. N,N-dimethyl-2-[7-methyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamid.

1. účinné od 1. 1. 20006.2 Léčivé přípravky
   1. účinné od 1. 1. 20006.2.1 Obecné články lékových forem

   účinné od 1. 1. 2000Gummi manducabile medicinale

   účinné od 1. 1. 2000Léčivé žvýkací gumy

   účinné od 1. 1. 2000Léčivé žvýkací gumy jsou tuhé jednodávkové přípravky, které jsou tvořeny hlavně gumou určenou ke žvýkání, nikoli k polykání.

   účinné od 1. 1. 2000Obsahují jednu nebo více léčivých látek, které se uvolňují při žvýkání. Podle rozpouštění nebo rozptýlení léčivé látky (látek) ve slinách jsou žvýkací gumy určeny k použití při:

   1. účinné od 1. 1. 2000- místní léčbě onemocnění dutiny ústní,
   2. účinné od 1. 1. 2000- systémové distribuci po absorpci sliznicí dutiny ústní nebo gastrointestinálním traktem.

   účinné od 1. 1. 2000Výroba

   účinné od 1. 1. 2000Léčivé žvýkací gumy jsou vyráběny ze žvýkacího polymerního základu, který je bez chuti a je tvořen přírodními nebo syntetickými elastomery. Mohou obsahovat další pomocné látky, jako jsou plniva, změkčovadla, sladidla, aromatické přísady, stabilizátory, barviva a plastifikátory schválené oprávněnou autoritou.

   účinné od 1. 1. 2000Léčivé žvýkací gumy jsou vyráběny lisováním, případně změkčením nebo tavením žvýkacího polymerního základu a postupným přidáváním dalších látek. V případě tavení jsou žvýkací gumy zpracovány do požadovaného tvaru. Pokud je nutná ochrana před vlhkostí a světlem, mohou být potaženy ochranným povlakem.

   účinné od 1. 1. 2000Není-li předepsáno a schváleno jinak, provádí se vhodná zkouška prokazující průběh uvolňování účinných látek.

   účinné od 1. 1. 2000Při výrobě, balení, skladování a distribuci léčivých žvýkacích gum se využívá vhodných prostředků k zajištění jejich mikrobiální kvality; odpovídající doporučení jsou uvedena ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 1. 2000Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Pokud není oprávněnou autoritou stanoveno jinak, žvýkací gumy s obsahem účinné látky menším než 2 mg nebo menším než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce A na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Jestliže přípravek obsahuje více účinných látek, stanovení se provede pouze u těch látek, které odpovídají výše uvedeným podmínkám.

   účinné od 1. 1. 2000Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Nepotažené i potažené žvýkací gumy (pokud není předepsáno a schváleno jinak) vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových lékových forem. Jestliže zkouška na obsahovou stejnoměrnost je předepsána pro všechny účinné látky, není zkouška na hmotnostní stejnoměrnost požadována.

   účinné od 1. 1. 2000Uchovávání

   účinné od 1. 1. 2000Nepotažené léčivé žvýkací gumy se uchovávají za ochrany před vlhkostí a světlem.

   účinné od 1. 1. 2000Inhalanda

   účinné od 1. 1. 2000Inhalační přípravky

   účinné od 1. 1. 2000Jsou to tekuté nebo tuhé přípravky určené k podání ve formě par nebo aerosolů do plic k místnímu nebo celkovému účinku. Obsahují jednu nebo několik léčivých látek rozpuštěných nebo dispergovaných ve vhodném vehikulu.

   účinné od 1. 1. 2000Inhalační přípravky mohou, podle typu přípravku, obsahovat propelenty, rozpouštědla, ředidla, protimikrobní přísady, solubilizátory nebo stabilizátory apod. Pomocné látky nemají nepříznivý účinek na funkci mukózy nebo cilií v dýchacích cestách.

   účinné od 1. 1. 2000Inhalační přípravky se dodávají ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech. Jsou-li v tlakovém balení, vyhovují požadavkům článku Praeparata pharmaceutica in vasis cum pressu.

   účinné od 1. 1. 2000Přípravky určené k podání ve formě aerosolů (disperze pevných nebo kapalných částic v plynu) se aplikují jedním z těchto zařízení:

   1. účinné od 1. 1. 2000- rozprašovačem (nebulizerem),
   2. účinné od 1. 1. 2000- dávkovacím tlakovým inhalátorem,
   3. účinné od 1. 1. 2000- inhalátorem pro suchý prášek.

   účinné od 1. 1. 2000Výroba

   účinné od 1. 1. 2000Při vývoji inhalačního přípravku obsahujícího protimikrobní přísadu má být prokázána účinnost této přísady k uspokojení oprávněné autority. Vhodná metoda zkoušení a kritéria pro posouzení konzervačních vlastností v daném složení přípravku jsou popsány ve stati Účinnost protimikrobních konzervačních látek (5.1.3).

   účinné od 1. 1. 2000Kontrola velikosti inhalováných aerosolových částic zajistí, aby se podstatná část částic dostala do plic. Frakce jemných částic inhalačních přípravků se stanoví vhodnou metodou pro Aerodynamické stanovení jemných částic (2.9.18).

   účinné od 1. 1. 2000Při stanovení stejnoměrnosti podané dávky může výrobce použít alternativní postupy posuzující více inhalátorů. Tak má být zajištěno splnění lékopisných požadavků u všech inhalátorů.

   účinné od 1. 1. 2000Tlakové dávkovači inhalátory jsou zkoušeny na těsnost a kontaminaci cizími částicemi.

   účinné od 1. 1. 2000Označování

   účinné od 1. 1. 2000V označení na obalu dávkovaného přípravku se uvede:

   1. účinné od 1. 1. 2000- aplikační dávka, s výjimkou přípravků, pro které byla dávka pevně stanovena jako odměřená dávka,
   2. účinné od 1. 1. 2000- kde je to vhodné, počet podání (střiků, insuflací) z balení pro dosažení minimální doporučené dávky,
   3. účinné od 1. 1. 2000- počet dávek v balení přípravku.

   účinné od 1. 1. 2000Kde je to vhodné, v označení na obalu se uvádějí názvy všech protimikrobních přísad.

   účinné od 1. 1. 2000Inhalanda liquida

   účinné od 1. 1. 2000Tekuté inhalační přípravky

   účinné od 1. 1. 2000Lze rozlišit tři druhy tekutých inhalačních přípravků:

   1. účinné od 1. 1. 2000- přípravky určené k vypařování,
   2. účinné od 1. 1. 2000- tekutiny k rozprašování,
   3. účinné od 1. 1. 2000- dávkované tlakové přípravky pro inhalaci.

   účinné od 1. 1. 2000Tekuté inhalační přípravky jsou roztoky nebo disperze.

   účinné od 1. 1. 2000Disperze jsou snadno homogenizovatelné protřepáním a jsou natolik stabilní, aby bylo umožněno podání správné dávky. Mohou se použít vhodné pomocné látky.

   účinné od 1. 1. 2000Inhalanda vaporem formantia

   účinné od 1. 1. 2000Inhalační přípravky tvořící páry

   účinné od 1. 1. 2000Jsou to roztoky, disperze nebo tuhé přípravky, které se obvykle přidávají do horké vody a výpary se inhalují.

   účinné od 1. 1. 2000Liquida nebulam formantia

   účinné od 1. 1. 2000Kapaliny pro rozprašování

   účinné od 1. 1. 2000Jsou to přípravky určené k přeměně na aerosoly pomocí kontinuálně pracujících rozprašovačů nebo dávkovacích rozprašovačů. Tvoří je roztoky, suspenze nebo emulze. Ke zlepšení rozpustnosti léčivých látek lze použít vhodná rozpouštědla a solubilizátory.

   účinné od 1. 1. 2000Kapaliny pro rozprašování v koncentrovaném stavu se před použitím v kontinuálně pracujících rozprašovačích ředí na předepsaný objem předepsanou kapalinou. Kapaliny pro rozprašování mohou být také připraveny z prášků.

   účinné od 1. 1. 2000Vodné tekutiny v kontinuálně pracujících rozprašovačích mají hodnotu pH 3 až 8,5.

   účinné od 1. 1. 2000Suspenze a emulze se snadno zhomogenizují protřepáním a zůstávají dostatečně stabilní, což umožní podat správnou dávku.

   účinné od 1. 1. 2000Vodné přípravky pro inhalaci se dodávají ve vícedávkových obalech. Pokud přípravek nemá přiměřené protimikrobní vlastnosti, může obsahovat vhodnou protimikrobní přísadu v odpovídající koncentraci.

   účinné od 1. 1. 2000Kontinuálně pracující rozprašovače jsou zařízení přeměňující kapaliny na aerosoly pomocí vysokého tlaku plynů, ultrazvukových vibrací nebo jinými způsoby. Tato zařízení umožňují při vhodné rychlosti tvorbu částic o vhodné velikosti, a tím jejich inhalaci a vpravení do plic.

   účinné od 1. 1. 2000Dávkovací rozprašovače jsou zařízení přeměňující kapaliny na aerosoly pomocí vysokého tlaku plynů, ultrazvukových vibrací nebo jinými způsoby. Objem kapaliny tvořící aerosol je odměřen tak, aby dávka aerosolu mohla být inhalována jedním vdechnutím.

   účinné od 1. 1. 2000Inhalanda in vasis cum pressu doses emittentia

   účinné od 1. 1. 2000Dávkované tlakové přípravky pro inhalaci

   účinné od 1. 1. 2000Jsou to roztoky, suspenze nebo emulze dodávané ve speciálních nádobách (tlakovkách) opatřených dávkovacím ventilem. Tyto přípravky jsou udržovány pod tlakem vhodnými hnacími plyny nebo vhodnou směsí zkapalněných propelentů, které mohou být současně rozpouštědly. Mohou se přidat vhodná rozpouštědla, solubilizátory a stabilizátory.

   účinné od 1. 1. 2000Podaná dávka je dávka, která je z inhalátoru podána pacientovi. U některých přípravků je dávka pevně stanovena jako odměřená dávka. Odměřenou dávku určuje množství přípravku vložené do zařízení. Odměřenou dávku lze stanovit také přímo.

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušení

   účinné od 1. 1. 2000Stejnoměrnost podané dávky. Tlakové nádoby se obvykle používají v obrácené poloze. Pro nádoby, s nimiž se pracuje ve vzpřímené poloze, se použije srovnatelná zkouška využívající metod zajišťujících úplné zachycení podané dávky uvolněné z ventilu u vzpřímené tlakovky. Inhalátor se vždy připraví podle pokynů v instrukcích pro pacienta.

   účinné od 1. 1. 2000Použije se zařízení kvantitativně zachycující podanou dávku.

   účinné od 1. 1. 2000Vhodné zařízení je na obrázku 1. Skládá se z držáku filtru, sběrné trubice a adaptéru pro náustek inhalátoru. V držáku filtru je podložka pro filtr, např. mřížka z nerezové oceli. Sběrnou trubici lze přišroubovat nebo upevnit k držáku filtru. Adaptér má vzduchotěsně upevnit náustek inhalátoru k zařízení. Použije se adaptér, který zajistí, aby čelo náustku bylo zarovnáno se vstupní částí sběrné trubice. Přípojka na vakuum se spojí se systémem zahrnujícím zdroj vakua a regulaci průtoku. Sání vzduchu procházejícího celým zařízením, zahrnujícím filtr a nasazený inhalátor, je upraveno na rychlost (28,3 ± 1,5) 1/min. Vzduch by měl kontinuálně procházet zařízením tak, aby byla vyloučena ztráta léčiva do atmosféry. Držák filtru je uzpůsoben k použití kruhových filtrů o průměru 25 mm. Filtr a další materiály tvořící zařízení jsou kompatibilní s léčivem a rozpouštědly, které se použijí k extrakci léčiva z filtru. Jeden konec sběrací trubice je přizpůsoben k těsnému uchycení kruhového filtru k základní části držáku filtru. Po sestavení jsou jednotlivé spoje zařízení vzduchotěsné. Připojením vakua k držáku filtru veškerý vzduch procházející sběracím zařízením prošel inhalátorem.

   účinné od 1. 1. 2000Hodnotí se první tři dávky z plného obalu přípravku, čtyři dávky z poloprázdného a dále poslední tři dávky podle počtu dávek udaných na obalu.

   účinné od 1. 1. 2000Není-li v instrukcích pro pacienty předepsáno jinak, třepe se inhalátorem 5 s a vystříkne se jednou do odpadu. Po připojení k zařízení se vystříkne aerosol stisknutím ventilu na dobu zajišťující kompletní výstřik. Celý postup se opakuje, až počet vystříknutí odpovídá minimálně doporučené dávce. Extrahuje se, kvantitativně se shromáždí obsah ze zařízení a stanoví se množství účinné látky.

   účinné od 1. 1. 2000Postup se opakuje s dalšími dvěma dávkami.

   účinné od 1. 1. 2000Přípravek se vyprazdňuje do odpadu s přestávkami nejméně 5 s mezi jednotlivými výstřiky tak dlouho, až v obalu zůstane nl2 + 1 dávka, kde n je počet dávek uvedených v označení na obalu. Výše popsaným postupem se nyní stanoví obsahy čtyř dávek.

   účinné od 1. 1. 2000Přípravek se dále vyprazdňuje do odpadu s přestávkami nejméně 5 s mezi jednotlivými výstřiky, až v obalu zůstanou tři dávky. Výše popsaným postupem se nyní stanoví obsahy tří dávek.

   účinné od 1. 1. 2000U přípravků obsahujících více účinných látek se provede zkouška stejnoměrnosti podané dávky pro každou účinnou látku.

   účinné od 1. 1. 2000

   účinné od 1. 1. 2000Obr. 1. Sběrné zařízení pro dávkové tlakové přípravky

   účinné od 1. 1. 2000Rozměry v milimetrech

   účinné od 1. 1. 2000Tab. 1. Specifikace dílů k obr. 2

   účinné od 1. 1. 2000

   Xanthani gummi Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Xylitolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Xylosum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Zinci acexamas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Zinci undecylenas1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Zolpidemi tartras Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gummi manducabile medicinale Výroba Zkoušky na čistotu Uchovávání Inhalanda Výroba Označování Inhalanda liquida Inhalanda vaporem formantia Liquida nebulam formantia Inhalanda in vasis cum pressu doses emittentia Zkoušení

   Označení	Název	Popis
   A	sběrná trubice	je schopna zachytit podanou dávku, např. trubice pro sběr dávky viz obr. 1., s rozměry: vnitřní průměr 34,85 mm, délka 12 cm (např. výrobek č. XX40047 00, Millipore Corp., Bedford, MA 01732 s upravenou výstupní trubkou, vnitřní průměr ≥8 mm, přizpůsobený výrobku fy Gelman č. 61631) nebo ekvivalentní
   B	filtr	47 mm filtr, např. A/E filtr ze skleněných vláken (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI 48106) nebo ekvivalentní
   c	spojka	vnitřní průměr ≥8 mm, např. krátká kovová spojka, s odbočkou k P3 s malým průměrem
   D	vakuová hadice	vnitřní průměr (8 ± 0,5) mm, délka (50 ± 10) cm, např. silikonová hadice vnějšího průměru asi 14 mm a vnitřního průměru asi 8 mm
   E	dvoucestný solenoidový ventil	ústí s minimálním odporem průtoku vzduchu, vnitřním průměrem >8 mm a maximálním časem odezvy 100 ms (např. typ 256-A08, Burkert GmbH, D7118) nebo ekvivalentní
   F	vývěva	vyhovuje kapacitou pro požadovanou rychlost průtoku vzduchu zařízením s napojeným práškovým inhalátorem přes náustkový adaptér (např. výrobky typu 1023, 1423 nebo 2565, Gast Manufact. Inc., Benton Harbor, MI 49022), nebo ekvivalentní, vývěva je propojena se solenoidovým ventilem krátkou a/nebo širokou (≥10 mm vnitřní průměr) vakuovou hadicí, spoje minimalizující snížení kapacity vývěvy
   G	časový spínač	schopný řídit solenoidní ventil v požadovaných časových periodách (např. typ G814, RS Components Int., Corby, NN17 9RS, UK) nebo ekvivalentní
   P1	přípoj na tlakoměr	vnitřní průměr 2,2 mm, vnější 3,1 mm, proplachování vnitřního povrchu sběrné trubice, vystředěno, bez hrubých okrajů, 59 mm od ústí
   P1 P2, P3	tlakoměry	diferenciální tlak k atmosféře (P1) nebo absolutní tlak (P2 a P3)
   H	průtočný kontrolní ventil	nastavitelný regulační ventil s maximálním Cv ≥1 (např. typ 8FV12LNSS, Parker Hannifin plc., Barnstaple, EX31 1NP, UK) nebo ekvivalentní

   účinné od 1. 1. 2000

   účinné od 1. 1. 2000Obr. 2. Aparatura vhodná ke stanovení stejnoměrnosti podané dávky pro práškové inhalátory

   účinné od 1. 1. 2000Není-li předepsáno a schváleno jinak, přípravek vyhovuje zkoušce, když nejméně devět z deseti výsledků je v rozmezí 75 % až 125 % průměrné hodnoty a všechny výsledky jsou v rozmezí 65 % až 135 % průměrné hodnoty. Jestliže dva nebo více výsledků je mimo rozmezí 75 % až 125 %, opakuje se zkouška s dalšími dvěma tlakovými nádobami. Nejvýše tři z třiceti výsledků mohou být mimo rozmezí 75 % až 125 % a žádný výsledek není mimo rozmezí 65 % až 135 % průměrné hodnoty.

   účinné od 1. 1. 2000Dávka jemných částic. Použije se zařízení a postup popsané v článku Přípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných částic (2.9.18) a vypočte se dávka jemných částic.

   účinné od 1. 1. 2000Počet dávkových jednotek v nádobce. Tlaková nádoba s přípravkem (inhalátor) se stisknutím ventilu vyprázdní do odpadu vždy nejméně po 5 s. Celkový počet takto zjištěných dávkových jednotek není menší, než je uvedeno v označení. (Tuto zkoušku lze kombinovat se zkouškou na stejnoměrnost podaných dávek.)

   účinné od 1. 1. 2000Pulveres ad inhalationem

   účinné od 1. 1. 2000Prášky k inhalaci

   účinné od 1. 1. 2000Jsou to přípravky ve formě jednodávkových dělených prášků nebo vícedávkových nedělených prášků. Pro usnadnění použití mohou být léčivé látky kombinovány s vhodným nosičem. Podávají se pomocí inhalátorů pro suché prášky. U předem dávkovaných systémů se inhalátor plní prášky z tobolek nebo z jiné vhodné lékové formy. U zařízení používajících prášek ze zásobníku je dávka odměřena dávkovacím mechanismem v inhalátoru.

   účinné od 1. 1. 2000Podaná dávka je dávka, která je z inhalátoru podána pacientovi. U některých přípravků je dávka pevně stanovena jako odměřená dávka. Odměřená dávka je určena vložením množství přípravku do zařízení k podání dávky. Odměřenou dávku lze stanovit také přímo.

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušení

   účinné od 1. 1. 2000Stejnoměrnost podané dávky. Ve všech případech se připraví inhalátor podle předpisu v pokynech pro pacienta. Použije se sběrné zařízení schopné kvantitativně zachytit podanou dávku.

   účinné od 1. 1. 2000Sběrné zařízení, podobné popsanému ve zkoušce pro tlakové dávkované přípravky pro inhalaci, lze použít za předpokladu, že trubice a filtr vyhovují požadované měřené rychlosti průtoku plynů. Vhodná trubice je uvedena na obrázku 1.

   účinné od 1. 1. 2000Trubice se spojí s odsávacím systémem podle schématu a popisu uvedených na obrázku 2 a v tabulce 1.

   účinné od 1. 1. 2000Není-li předepsáno jinak, provede se zkouška při rychlosti průtoku a době za použití trubice pro sběr dávky spojené s odsávacím systémem, vhodným diferenciálním tlakoměrem a vhodným objemovým průtokoměrem kalibrovaným pro odtokové měření v souladu s následujícím postupem.

   účinné od 1. 1. 2000Inhalátor připravený k použití se připojí k vstupní části zařízení přes náustkový adaptér zajišťující vzduchotěsný spoj. Použije se adaptér, který zajistí, aby čelo náustku sahalo ke vstupní části sběrné trubice. Jeden vstup diferenciálního tlakoměru se připojí k místu P1 na obrázku 1 a další se ponechá otevřený vzhledem k atmosféře. Zapne se vývěva, otevře se dvoucestný ventil a nastaví se kontrolní průtočný ventil tak, aby tlak, zaznamenaný diferenciálním tlakoměrem, po průchodu vzduchu inhalátorem byl 4,0 kPa (40,8 cm H₂O). Inhalátor se sejme z náustkového adaptéru a bez změny polohy průtočného kontrolního ventilu se připojí průtokoměr ke vstupu vzorkovacího zařízení. Je-li rychlost průtoku nad 100 1/min, nastaví se průtočným ventilem na hodnotu (100 ± 5) 1/min. Hodnota se zaznamená a používá se dále jako testovací průtoková rychlost Q, v litrech za minutu. Určí se testovací doba průtoku T v sekundách tak, aby za tuto dobu protekly přes inhalátor 4 litry vzduchu.

   účinné od 1. 1. 2000Kritický průtok přes průtočný kontrolní ventil se zajistí dále uvedeným způsobem. S připojeným inhalátorem se měří absolutní hodnoty tlaku na obou stranách průtočného ventilu (viz odečítací body tlaku P3 a P3 na obrázku 2), za testovací průtokové rychlosti Q. Poměr P3 : P2 menší než 0,5 nebo rovnající se 0,5 indikuje kritický průtok. Není-li dosaženo kritického průtoku, zvýší se výkon (otáčky) vývěvy a měření se opakuje.

   účinné od 1. 1. 2000Předdávkované systémy. Inhalátor se připraví dle pokynů pro pacienta a napojí se na sběrné zařízení pomocí dobře těsnicího adaptéru. Přes inhalátor se pustí vzduch podle výše určených podmínek. Celý postup se opakuje, až počet podání odpovídá minimálně doporučené dávce. Kvantitativně se shromáždí obsah léčiva ze zařízení a stanoví se množství účinné látky.

   účinné od 1. 1. 2000Postup se opakuje s dalšími devíti dávkami.

   účinné od 1. 1. 2000Zásobníkové systémy. Inhalátor se připraví dle pokynů pro pacienta a napojí se na sběrné zařízení pomocí dobře těsnicího adaptéru. Přes inhalátor se pustí vzduch podle výše určených podmínek. Celý postup se opakuje, až počet podání odpovídá minimálně doporučené dávce. Kvantitativně se shromáždí obsah ze zařízení a stanoví se množství účinné látky.

   účinné od 1. 1. 2000Postup se opakuje s dalšími dvěma dávkami.

   účinné od 1. 1. 2000Přípravek se vyprazdňuje do odpadu, až v zásobníku zůstane n/2 + 1 dávka, kde n je počet dávek uvedených v označení na obalu. Je-li třeba, nechá se vybít elektrostatický náboj inhalátoru před dalším použitím. Výše popsaným postupem se nyní stanoví obsahy čtyř dávek.

   účinné od 1. 1. 2000Přípravek se dále vyprazdňuje do odpadu, až v obalu zůstanou tři dávky. Je-li třeba, nechá se vybít elektrostatický náboj inhalátoru před dalším použitím. Výše popsaným postupem se nyní stanoví obsahy tří dávek.

   účinné od 1. 1. 2000U přípravků obsahujících více účinných látek se provede zkouška stejnoměrnosti podané dávky pro každou účinnou látku.

   účinné od 1. 1. 2000Není-li předepsáno a schváleno jinak, přípravek vyhovuje zkoušce, když nejméně devět z deseti výsledků je v rozmezí 75 % až 125 % průměrné hodnoty a všechny výsledky jsou v rozmezí 65 % až 135 % průměrné hodnoty. Jestliže dva nebo více výsledků je mimo rozmezí 75 % až 125 %, opakuje se zkouška s dalšími dvěma inhalátory. Nejvýše tři z třiceti výsledků mohou být mimo rozmezí 75 % až 125 % a žádný výsledek není mimo rozmezí 65 % až 135 % průměrné hodnoty.

   účinné od 1. 1. 2000V předepsaných a schválených případech může být rozsah hodnot větší, ale žádný naměřený výsledek není vyšší než 150 % a není nižší než 50 % průměrné hodnoty.

   účinné od 1. 1. 2000Dávka jemných částic. Použije se zařízení a postup popsané v článku Přípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných částic (2.9.18) a vypočte se dávka jemných částic.

   účinné od 1. 1. 2000Počet dávkových jednotek v nádobce vícedávkového inhalátoru. Dávky se vyprazdňují ze zařízení vhodnou tokovou rychlostí. Zaznamená se počet podání. Celkový počet dávkových jednotek není menší, než je uvedeno v označení na obalu. (Tuto zkoušku lze kombinovat se zkouškou na stejnoměrnost podaných dávek.)

   účinné od 1. 1. 2000Insertum intraruminale

   účinné od 1. 1. 2000Intraruminální inzert

   účinné od 1. 1. 2000Požadavky tohoto článku se nevztahují na přípravky (označené někdy jako boly), jakými jsou obvykle velké tablety, tobolky nebo tvarované lékové formy, ze kterých se účinná látka (účinné látky) uvolňuje ihned nebo s prodlouženým účinkem. Na tyto přípravky se vztahují příslušné oddíly článků Tabulettae nebo Capsulae.

   účinné od 1. 1. 2000Intraruminální inzerty jsou pevné přípravky obsahující jednu nebo více účinných látek. Jsou určeny k perorálnímu podání přežvýkavcům a uzpůsobeny tak, aby se zadržely v bachoru ke kontinuálnímu nebo pulznímu uvolňování účinné látky (účinných látek). Doba uvolňování může být různá, od několika dnů po několik týdnů, podle povahy receptury a/nebo inzertu.

   účinné od 1. 1. 2000Intraruminální inzerty se podávají podavačem pilulek. Některé jsou určeny k tomu, aby se vznášely na hladině bachorové tekutiny, zatímco jiné jsou určeny k setrvání na bázi bachoru nebo čepce. Každý inzert má hustotu přiměřenou předpokládanému použití.

   účinné od 1. 1. 2000Výroba

   účinné od 1. 1. 2000Pro kontinuální uvolňování je intraruminální inzert konstruován tak, aby účinná látka (účinné látky) byla uvolňována ve stanovené míře po stanovenou dobu. Toho je dosahováno erozí, korozí, difúzí, osmotickým tlakem nebo jiným vhodným chemickým, fyzikálním nebo fyzikálně-chemickým pochodem.

   účinné od 1. 1. 2000Pro pulzní uvolňování je intraruminální inzert uzpůsoben k uvolňování určitého množství účinné látky (účinných látek) v jednom nebo v několika vymezených časových intervalech. Toho je dosahováno korozí kovových složek inzertu působením bachorové tekutiny vedoucí k následnému uvolňování jednotek, které jsou obvykle ve formě tablet.

   účinné od 1. 1. 2000Při výrobě intraruminálních inzertů jsou uplatňovány postupy, kterými je zajišťováno přiměřené uvolňování účinné látky (účinných látek).

   účinné od 1. 1. 2000Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci intraruminálních inzertů jsou přijímána vhodná opatření k zabezpečení jejich mikrobiologické jakosti; při tom se postupuje podle požadavků uvedených v článku Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušky

   účinné od 1. 1. 2000Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Pokud není předepsáno a schváleno jinak, základní tabletové jednotky intraruminálních inzertů, obsahující účinné látky v množství menším než 2 mg nebo méně než 2 % celkové hmotnosti, vyhovují požadavkům zkoušky A na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Jestliže přípravek obsahuje více než jednu účinnou látku, vztahují se požadavky jen na účinné látky odpovídající výše uvedeným podmínkám.

   účinné od 1. 1. 2000Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Pokud není předepsáno a schváleno jinak, základní tabletové jednotky intraruminálních inzertů vyhovují požadavkům zkoušky na hmotnostní stejnoměrnost.

   účinné od 1. 1. 2000Pokud je zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny účinné látky, zkouška na hmotnostní stejnoměrnost není vyžadována.

   účinné od 1. 1. 2000Uchovávání

   účinné od 1. 1. 2000V dobře uzavřených obalech.

   účinné od 1. 1. 2000Označování

   účinné od 1. 1. 2000V označení na obalu se uvede:

   1. účinné od 1. 1. 2000- u kontinuálně uvolňujících inzertů dávka uvolňovaná za jednotku času
   2. účinné od 1. 1. 2000- u pulzně uvolňujících inzertů dávka uvolňovaná v předepsaných časových intervalech.

   účinné od 1. 1. 2000Praeparata homeopathica

   účinné od 1. 1. 2000Homeopatické přípravky

   účinné od 1. 1. 2000Připravují se z látek, produktů nebo přípravků nazývaných Výchozí suroviny pro výrobu za použití homeopatických postupů. Označují se obvykle latinským názvem výchozí suroviny a stupněm zředění.

   účinné od 1. 1. 2000Suroviny

   účinné od 1. 1. 2000Suroviny pro výrobu homeopatických přípravků jsou rostlinného, chemického, minerálního nebo živočišného původu.

   účinné od 1. 1. 2000U surovin živočišného původu musí být prokázáno, že neobsahují patogenní agens. Suroviny rostlinného a živočišného původu mohou být použity v čerstvém nebo sušeném stavu. Kde je to vhodné, může být čerstvý materiál uchováván hluboce zmrazený.

   účinné od 1. 1. 2000V oprávněných a schválených případech může být k přepravním a skladovacím účelům čerstvý materiál uchováván v lihu 96% za podmínky, že celý materiál, včetně lihu 96%, se použije pro výrobu.

   účinné od 1. 1. 2000Suroviny vyhovují požadavkům lékopisných článků.

   účinné od 1. 1. 2000Vehikula

   účinné od 1. 1. 2000Jsou to pomocné látky použité k přípravě konkrétních výchozích surovin pro výrobu nebo k potenciaci, např. čištěná voda, líh o vhodné koncentraci, glycerol a laktosa.

   účinné od 1. 1. 2000Vehikula vyhovují požadavkům lékopisných článků.

   účinné od 1. 1. 2000Výchozí suroviny pro výrobu

   účinné od 1. 1. 2000Jsou to látky, produkty nebo přípravky použité jako výchozí materiály pro výrobu homeopatických přípravků. Výchozími surovinami pro výrobu jsou obvykle látky rostlinného nebo živočišného původu, matečné tinktury, glycerolové výluhy; jako suroviny chemického nebo minerálního původu slouží jednotlivé látky.

   účinné od 1. 1. 2000Matečné tinktury

   účinné od 1. 1. 2000Jsou to tekuté přípravky získávané působením vhodného vehikula na suroviny rostlinného nebo živočišného původu. Mohou se připravit také z rostlinných šťáv s přidáním nebo bez přidání vehikula. Matečná tinktura se označuje symboly „MT“ nebo „0“.

   účinné od 1. 1. 2000Glycerolové výluhy

   účinné od 1. 1. 2000Jsou to tekuté přípravky získávané ze surovin rostlinného nebo živočišného původu za použití glycerolu, směsi glycerolu a lihu vhodné koncentrace nebo směsi glycerolu a roztoku chloridu sodného vhodné koncentrace.

   účinné od 1. 1. 2000Potenciace

   účinné od 1. 1. 2000Zředění a triturace se získávají z výchozích surovin pro výrobu potenciaci podle výrobních homeopatických postupů; pro tekuté přípravky to jsou postupná ředění a třepání, pro pevné přípravky to jsou postupné vhodné triturace.

   účinné od 1. 1. 2000Potenciační kroky jsou obvykle:

   1. účinné od 1. 1. 2000- 1 díl výchozí suroviny pro výrobu a 9 dílů vehikula; lze je označit jako „D“ nebo „DH“ nebo „X“ (desetinásobné, decimální),
   2. účinné od 1. 1. 2000- 1 díl výchozí suroviny pro výrobu a 99 dílů vehikula; lze je označit jako „C“ nebo „CH“ (stonásobné, centezimální).

   účinné od 1. 1. 2000Počet potenciačních kroků určuje stupeň ředění. Např. symboly „D3“ nebo „3 DH“ nebo „3X“ znamenají tři decimální potenciační kroky a symboly „C3“ nebo „3 CH“ nebo „C3“ znamenají tři centezimální potenciační kroky.

   účinné od 1. 1. 2000Lékové formy

   účinné od 1. 1. 2000Léková forma homeopatického přípravku vyhovuje příslušnému článku lékové formy a následujícím požadavkům:

   1. účinné od 1. 1. 2000- u lékových forem pro homeopatické účely jsou za „účinné látky" považována „zředění nebo triturace homeopatických výchozích surovin“,
   2. účinné od 1. 1. 2000- tyto lékové formy jsou připraveny za použití vhodných pomocných látek,
   3. účinné od 1. 1. 2000- zkouška Obsahová stejnoměrnost se běžně neprovádí, avšak za určitých okolností je předepsána.

   účinné od 1. 1. 2000Definice homeopatické lékové formy „Pilulae – Pilulky“

   účinné od 1. 1. 2000Pilulky pro homeopatické účely jsou tuhé přípravky připravené ze sacharosy, laktosy nebo jiných vhodných pomocných látek postupně přidávaných ke zředění nebo zředěním homeopatických výchozích surovin. Jsou určeny k perorálnímu nebo sublinguálnímu podání.

   účinné od 1. 1. 2000Praeparata insulini iniectabilia

   účinné od 1. 1. 2000Injekční insulinové přípravky

   účinné od 1. 1. 2000Injekční insulinové přípravky vyhovují požadavkům pro injekce, které jsou uvedeny v článku Parenteralia.

   účinné od 1. 1. 2000Jsou to sterilní přípravky obsahující lidský insulin, viz článek Insulinum humanum, nebo hovězí nebo prasečí insulin, viz článek Insulinum, pokud není uvedeno jinak. Obsahují 90,0 % až 110,0 % deklarovaného množství insulinu. Jsou vyráběny ve formě roztoků nebo suspenzí nebo směsi roztoků a suspenzí.

   účinné od 1. 1. 2000Výroba

   účinné od 1. 1. 2000Způsoby výroby injekčních insulinových přípravků jsou zvoleny tak, aby tyto přípravky splňovaly požadavky na počáteční dávkování a trvání terapeutického účinku.

   účinné od 1. 1. 2000Následující postupy se provedou ve vhodném pořadí v závislosti na způsobu přípravy:

   1. účinné od 1. 1. 2000- přidání vhodných protimikrobních látek,
   2. účinné od 1. 1. 2000- přidání vhodné izotonizační přísady nebo přísad,
   3. účinné od 1. 1. 2000- přidání vhodné látky nebo látek k upravení pH na předepsanou hodnotu,
   4. účinné od 1. 1. 2000- stanovení síly (koncentrace) složky nebo složek obsahujících insulin s její následnou úpravou, kde je to třeba, aby konečný přípravek obsahoval předepsaný počet mezinárodních jednotek insulinu v mililitru,
   5. účinné od 1. 1. 2000- sterilizace filtrací složky nebo složek obsahujících insulin; pokud tento postup byl proveden, všechny ostatní postupy je třeba provádět asepticky za použití materiálů, které byly sterilizovány vhodnou metodou.

   účinné od 1. 1. 2000V případě potřeby se přidávají vhodná aditiva a použijí se vhodné postupy k zajištění příslušné fyzikální formy složky nebo složek obsahujících insulin. Konečný přípravek je asepticky plněn do sterilních obalů, které jsou uzavřené tak, aby nedošlo k mikrobiálnímu znečištění.

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušky na čistotu

   účinné od 1. 1. 2000Hodnota pH (2.2.3). 6,9 až 7,8; měří se roztok nebo suspenze, pokud není v článku uvedeno jinak.

   účinné od 1. 1. 2000Insulin v supernatantu. Nejvýše 2,5 % celkového obsahu insulinu v přípravcích tvořených suspenzí, není-li uvedeno jinak. Odstřeďuje se 10 min 10 ml suspenze při 1500 g a opatrně se oddělí supernatantní tekutina od zbytku. Obsah insulinu v supernatantní tekutině (S) se stanoví vhodnou metodou, např. užitím chromatografických podmínek popsaných ve zkoušce Stanovení obsahu. Obsah insulinu v procentech se vypočítá podle vztahu:

   účinné od 1. 1. 2000

   účinné od 1. 1. 2000v němž značí:

   1. účinné od 1. 1. 2000T - celkový obsah insulinu zjištěný ve zkoušce Stanovení obsahu.

   účinné od 1. 1. 2000Nečistoty s molekulovou hmotností větší než insulin. Provede se vylučovací chromatografie (2.2.30).

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 4 μl kyseliny chlorovodíkové 6 mol/l RS se přidají k 1 ml zkoušeného přípravku, suspenze nebo roztoku k získání čirého okyseleného roztoku insulinu. Při vzorkování suspenze se směs předem protřepává, aby byl vzorek homogenní. Pokud suspenze není čirá do 5 min od počátečního přídavku kyseliny chlorovodíkové, přidá se malý podíl kyseliny chlorovodíkové (méně než 4 μl/ml), až je získán roztok. Přípravky s koncentrací vyšší než 100 m.j./ml by se měly zředit kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS, aby se předešlo přesycení kolony monomerem insulinu. Rozlišovací roztok. Použije se roztok insulinu (asi 4 mg/ml), který obsahuje více než 0,4 % vysokomolekulárních bílkovin. Mohou být použity injekční přípravky insulinu, roztok nebo suspenze, která se vyčeří dostatečným množstvím kyseliny chlorovodíkové 6 mol/l RS, obsahující určité procento vysokomolekulárních bílkovin, nebo roztok připravený z insulinu rozpuštěním v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS. Insulin obsahující určité procento vysokomolekulárních bílkovin může být připraven tak, že se prášek insulinu asi 10 dní nechá stát při pokojové teplotě. Roztoky se udržují při teplotě 2 °C až 10 °C a použijí se do 30 h (injekce s rozpustným insulinem) nebo do 7 dnů (jiné insulinové přípravky). Při použití automatického dávkovače se jeho teplota nastaví na 2 °C až 10 °C.

   účinné od 1. 1. 2000Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 1. 2000- kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru nejméně 7,5 mm naplněné silikagelem hydrofilním pro chromatografii R (5 μm až 10 μm), vhodného stupně pro separaci monomerního insulinu z dimeru a polymerů,
   2. účinné od 1. 1. 2000- mobilní fáze, kterou je zfiltrovaná a odplyněná směs objemových dílů kyseliny octové ledové R, acetonitrilu R a roztoku argininu R (1,0 g/l) (15 + 20 + 65), s průtokovou rychlostí 0,5 ml/min,
   3. účinné od 1. 1. 2000- spektrofotometrického detektoru, 276 nm.

   účinné od 1. 1. 2000Rovnováha kolony. Před použitím nové kolony pro chromatografickou analýzu se ustaluje rovnováha opakovaným nástřikem roztoku insulinu obsahujícího vysokomolekulární bílkoviny. Nejméně třikrát se nastříkne rozlišovací roztok. Kolona je ustálena, když výsledky dvou po sobě následujících nástřiků jsou opakovatelné. Jestliže jsou analyzovány vzorky obsahující protamin, rovnováha kolony se ustaluje za použití roztoku obsahujícího protamin.

   účinné od 1. 1. 2000Nastříkne se 100 μl rozlišovacího roztoku. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek retenční časy jsou: polymerní komplexy insulinu nebo kovalentní insulin-protaminové komplexy 13 min až 17 min, kovalentní dimer insulinu asi 17,5 min, monomemí insulin asi 20 min, soli asi 22 min. Jestliže roztok vzorku obsahuje konzervační látky, např. methylparaben, m-kresol nebo fenol, tyto látky eluují později. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení, definované poměrem výšky píku dimeru k výšce minima mezi píky monomeru a dimeru, je nejméně 2,0.

   účinné od 1. 1. 2000Nastříkne se 100 μl zkoušeného roztoku. Chromatogram se zaznamenává asi 35 min. Na získaném chromatogramu součet ploch píků s retenčním časem menším než retenční čas píku insulinu není větší než 3,0 % (přípravky obsahující protamin) nebo 2,0 % (přípravky neobsahující protamin) celkové plochy píků. Nepřihlíží se k žádnému píku s retenčním časem větším než retenční čas píku insulinu.

   účinné od 1. 1. 2000Příbuzné bílkoviny. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu, s elučními podmínkami popsanými v následující tabulce:

   účinné od 1. 1. 2000

   Xanthani gummi Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Xylitolum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Označování Nečistoty Xylosum Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Uchovávání † Zinci acexamas Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Zinci undecylenas1) Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání † Zolpidemi tartras Vlastnosti Zkoušky totožnosti Zkoušky na čistotu Stanovení obsahu Uchovávání Nečistoty Gummi manducabile medicinale Výroba Zkoušky na čistotu Uchovávání Inhalanda Výroba Označování Inhalanda liquida Inhalanda vaporem formantia Liquida nebulam formantia Inhalanda in vasis cum pressu doses emittentia Zkoušení Pulveres ad inhalationem Zkoušení Insertum intraruminale Výroba Zkoušky Uchovávání Označování Praeparata homeopathica Suroviny Vehikula Výchozí suroviny pro výrobu Matečné tinktury Glycerolové výluhy Potenciace Lékové formy Definice homeopatické lékové formy „Pilulae – Pilulky“ Praeparata insulini iniectabilia Výroba Zkoušky na čistotu

   Čas (min)	Mobilní fáze A % (V/V)	Mobilní fáze B % (V/V)	Poznámka
   0 - 30	42	58	izokraticky
   30 - 44	42 → 11	58 → 89	lineární gradient
   44 - 50	11	89	izokraticky

   účinné od 1. 1. 2000Roztoky se udržují při 2 °C až 10 °C a použijí se do 24 h. Zkontroluje se vhodnost systému (rozlišení, linearita) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu. Pokud je třeba, upraví se relativní vlastnosti mobilní fáze tak, aby se zajistila úplná eluce prasečího A21 deamidoinsulinu před začátkem gradientu. Profil gradientu může být upraven tak, aby se zajistila úplná eluce všech příbuzných nečistot insulinu.

   účinné od 1. 1. 2000Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a buď 20 μl porovnávacího roztoku (a), pro insulinové přípravky obsahující 100 m.j./ml, nebo 20 μl porovnávacího roztoku (b), pro insulinové přípravky obsahující 40 m.j./ml. Je-li třeba, upraví se nastřikovaný objem na objem mezi 10 μl a 20 μl v souladu s výsledky získanými pro zkoušku linearity popsanou ve Stanovení obsahu. Chromatogramy se zaznamenávají asi 50 min. Je-li třeba, provedou se další úpravy mobilní fáze, aby se zajistilo, že konzervační látky přítomné ve zkoušeném roztoku budou odděleny z insulinu a vyloučí se v krátkém retenčním čase. Malé snížení koncentrace acetonitrilu prodlouží retenční časy píků insulinu relativně více než retenční časy konzervačních látek. Na chromatogramu porovnávacího roztoku (a), nebo porovnávacího roztoku (b), co je vhodné, se A21 deamidoinsulin objeví jako malý pík za hlavním píkem s relativním retenčním časem asi 1,3 vzhledem k hlavnímu píku insulinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku A21 deamidoinsulinu není větší než 5,0 % z celkové plochy píků; součet ploch všech píků, kromě píku insulinu a píku A21 deamidoinsulinu, není větší než 6,0% z celkové plochy píků. Nepřihlíží se k pikům konzervačních látek a protaminu (píky eluující dříve).

   účinné od 1. 1. 2000Celkový zinek. Nejvýše množství uvedené v jednotlivých článcích; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

   účinné od 1. 1. 2000Použije se následující postup, pokud není v jednotlivých článcích uvedeno jinak.

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. Objem zkoušeného přípravku obsahující 200 m.j. insulinu se opatrně protřepáním zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 25,0 ml. Je-li třeba, zředí se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na koncentraci např. 0,4 μg Zn/ml až 1,6 μg Zn/ml. Porovnávací roztoky. Použijí se čerstvě připravené roztoky obsahující 0,40 μg Zn/ml, 0,80 μg Zn/ml, 1,00 μg Zn/ml, 1,20 μg Zn/ml, 1,60 μg Zn/ml připravené ředěním základního roztoku zinku (5 mg Zn/ml) kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS.

   účinné od 1. 1. 2000Měří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen vhodného složení (např. 11 l vzduchu/min a 2 1 acetylenu/min).

   účinné od 1. 1. 2000Zinek v roztoku. Kde lze, nejvýše množství uvedené v jednotlivých článcích. Stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 1 ml čiré supernatantní tekutiny získané odstřeďováním zkoušeného přípravku se zředí vodou R na 25,0 ml. Je-li třeba, zředí se na vhodnou koncentraci, např. 0,4 μg Zn/ml až 1,6 μg Zn/ml, vodou R.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztoky. Použijí se čerstvě připravené roztoky obsahující 0,40 μg Zn/ml, 0,80 μg Zn/ml, 1,00 μg Zn/ml, 1,20 μg Zn/ml, 1,60 μg Zn/ml připravené ředěním základního roztoku zinku (5 mg Zn/ml) kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS.

   účinné od 1. 1. 2000Měří se absorbance při 213,9 nm za použití zinkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a plamene vzduch-acetylen vhodného složení (např. 11 1 vzduchu/min a 2 1 acetylenu/min).

   účinné od 1. 1. 2000Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 80 m.j. endotoxinu na 100 m.j. insulinu.

   účinné od 1. 1. 2000Stanovení obsahu

   účinné od 1. 1. 2000Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   účinné od 1. 1. 2000Zkoušený roztok. 4 μl kyseliny chlorovodíkové 6 mol/l RS se přidají k 1 ml zkoušeného přípravku, roztoku nebo suspenze, aby byl získán čirý roztok. Při použití suspenze se směs protřepává před odměřením vzorku, aby byl vzorek homogenní. Pokud suspenze není čirá do 5 min od počátečního přídavku kyseliny chlorovodíkové, přidá se malý podíl kyseliny (méně než 4 μl/ml), až je získán roztok. Přípravky s koncentrací vyšší než 100 m.j./ml by se měly navíc zředit kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS, aby se předešlo přesycení kolony.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (a). Pro přípravek obsahující jeden druh insulinu se rozpustí obsah lahvičky lidského insulinu CRL nebo prasečího insulinu CRL nebo definované množství hovězího insulinu CRL v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a zředí se jí tak, aby výsledná koncentrace byla 4,0 mg/ml. Pro přípravek obsahující hovězí insulin a prasečí insulin se smíchá 1,0 ml roztoku obsahujícího 4,0 mg/ml hovězího insulinu CRL v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS a 1,0 ml roztoku obsahujícího 4,0 mg/ml prasečího insulinu CRL v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS. Porovnávací roztok (a) se použije pro stanovení obsahu insulinu v přípravcích obsahujících 100 m.j./ml.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (b). 4,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 10,0 ml. Porovnávací roztok (b) se použije pro stanovení obsahu insulinu v přípravcích obsahujících 40 m.j./ml.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (c). Obsah lahvičky lidského insulinu CRL se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS tak, aby získaná koncentrace byla 4,0 mg/ml.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (d). Obsah lahvičky prasečího insulinu CRL se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,01 mol/l RS tak, aby získaná koncentrace byla 4,0 mg/ml.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (e). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 10,0 ml.

   účinné od 1. 1. 2000Porovnávací roztok (f). 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS na 10,0 ml.

   účinné od 1. 1. 2000Rozlišovací roztok. Smíchá se 1,0 ml porovnávacího roztoku (c) a 1,0 ml porovnávacího roztoku (d).

   účinné od 1. 1. 2000Roztoky se udržují při teplotě 2 °C až 10 °C a použijí se do 48 h. Při použití automatického dávkovače se jeho teplota nastaví na 2 °C až 10 °C.

   účinné od 1. 1. 2000Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. účinné od 1. 1. 2000- ocelové nerezové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. účinné od 1. 1. 2000- mobilní fáze, kterou jsou následující roztoky připravené a udržované při teplotě nejméně 20 °C, průtoková rychlost je 1 ml/min:
   3. účinné od 1. 1. 2000- mobilní fáze A - 28,4 g síranu sodného bezvodého R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 1000 ml, přidá se 2,7 ml kyseliny fosforečné R, a je-li třeba, upraví se pH na hodnotu 2,3 ethanolaminem R, zfiltruje se a roztok se odplyní,
   4. účinné od 1. 1. 2000- mobilní fáze B - smíchá se 550 ml mobilní fáze A se 450 ml acetonitrilu R, roztok se zahřeje na teplotu nejméně 20 °C, aby se předešlo srážení (smíchání mobilní fáze s acetonitrilem je endotermická reakce), zfiltruje se a roztok se odplyní,
   5. účinné od 1. 1. 2000- spektrofotometrického detektoru, 214 nm.

   účinné od 1. 1. 2000Teplota kolony se udržuje na 40 °C.

   účinné od 1. 1. 2000Zaznamenají se chromatogramy mobilní fáze obsahující směs objemových dílů mobilní fáze A a mobilní fáze B (42 + 58). V případě potřeby se upraví složení mobilní fáze.

   účinné od 1. 1. 2000Nastříkne se 20 μl rozlišovacího roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (d). Zaznamenává se chromatogram rozlišovacího roztoku, až pík odpovídající hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je zřetelně viditelný. Na chromatogramu rozlišovacího roztoku se určí totožnost píků prasečího insulinu a lidského insulinu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími lidskému insulinu a prasečímu insulinu je nejméně 1,2. Je-li třeba, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi tak, aby bylo toto rozlišení dosaženo.

   účinné od 1. 1. 2000Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a po 20 μl porovnávacího roztoku (a) a (e) pro insulinové přípravky obsahující 100m.j./ml nebo po 20 μl porovnávacího roztoku (b) a(f) pro insulinové přípravky obsahující 40 m.j./ml. Je-li třeba, provedou se další úpravy mobilní fáze, aby se zajistilo, že konzervační látky přítomné ve zkoušeném roztoku budou odděleny od insulinu a vyloučí se v kratších retenčních časech. Malé snížení koncentrace acetonitrilu prodlouží retenční časy píků insulinu relativně více než retenční časy konzervačních látek. Je-li třeba, provede se promytí kolony před nástřikem dalšího roztoku směsí stejných objemových dílů acetonitrilu R a vody R dostatečnou dobu, aby se zajistila eluce všech interferujících látek. Zkoušku lze hodnotit, jestliže plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) nebo (b) je (10 ± 0,5)násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (e) nebo (f). Pokud je tato zkouška neúspěšná, upraví se nastřikovaný objem na 10 μl až 20 μl, aby byl lineární rozsah detektoru.

   účinné od 1. 1. 2000Vypočítá se obsah insulinu a A21 deamidoinsulinu z plochy píku hovězího, prasečího nebo lidského insulinu a plochy píku A21 deamidoinsulinu z deklarovaného obsahu insulinu a A21 deamidoinsulinu v hovězím insulinu CRL, prasečím insulinu CRL nebo lidském insulinu CRL, jak je vhodné. U přípravků obsahujících hovězí insulin a prasečí insulin se použije součet ploch píků odpovídajících hovězímu insulinu a prasečímu insulinu a píků odpovídajících derivátům A21 deamidoinsulinu.

   účinné od 1. 1. 2000100 m.j. odpovídá 3,47 mg lidského insulinu, 3,45 mg prasečího insulinu a 3,42 mg hovězího insulinu.

   účinné od 1. 1. 2000Uchovávání

   účinné od 1. 1. 2000Pokud není předepsáno jinak, uchovávají se ve vzduchotěsných sterilních zabezpečených obalech, chráněny před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Insulinové přípravky nesmí zmrznout.

   účinné od 1. 1. 2000Označování

   účinné od 1. 1. 2000V označení na obalu se uvede:

   1. účinné od 1. 1. 2000- účinnost v m.j. na mililitr,
   2. účinné od 1. 1. 2000- obsah insulinu v miligramech na mililitr, u přípravků obsahujících hovězí insulin a prasečí insulin se uvede jejich součet,
   3. účinné od 1. 1. 2000- kde je to vhodné, že byla výchozí látka vyrobena enzymatickou přeměnou prasečího insu-linu,
   4. účinné od 1. 1. 2000- kde je to vhodné, že byla výchozí látka vyrobena rDNK technologií,
   5. účinné od 1. 1. 2000- v případě potřeby původ zvířete,
   6. účinné od 1. 1. 2000- že přípravek se musí chránit před mrazem,
   7. účinné od 1. 1. 2000- v případě potřeby, že se přípravek před podáním musí protřepat.

   účinné od 1. 1. 2000Producta fermentationis¹)

   účinné od 1. 1. 2000Produkty fermentace

   účinné od 1. 1. 2000Článek se vztahuje na nepřímé genové produkty získané fermentací. Netýká se:

   1. účinné od 1. 1. 2000- lékopisných článků na vakcíny pro humánní a veterinární použití,
   2. účinné od 1. 1. 2000- přípravků odvozených z kontinuálních buněčných linií humánního nebo zvířecího původu,
   3. účinné od 1. 1. 2000- přímých genových produktů získaných transkripcí a translací z nukleové kyseliny na bílkovinu, ať jsou či nejsou vystaveny posttranslační modifikaci,
   4. účinné od 1. 1. 2000- produktů získaných polosynteticky a produktů fermentace a produktů získaných biokatalytickou transformací,
   5. účinné od 1. 1. 2000- úplných živných koncentrátů nebo surových fermentačních produktů.

   účinné od 1. 1. 2000Ustanovení tohoto článku se použijí pro jednotlivé lékopisné články na přípravky získané přímo fermentací, jak je definována dále. Tyto požadavky se nezbytně nevztahují na produkty fermentace, které nejsou předmětem těchto článků. Nicméně oprávněná autorita se může k tomuto účelu na tyto požadavky odvolávat.

   účinné od 1. 1. 2000Pro účely tohoto článku se jako produkty fermentace chápou léčivé a pomocné látky vyráběné kontrolovanou fermentací jako nepřímé genové produkty. Jsou to primární nebo sekundární genové metabolity mikroorganismů, jako jsou bakterie, kvasinky, houby a mikroskopické řasy, ať jsou či nejsou modifikovány tradičními postupy nebo technologií rekombinace DNK (r-DNK). Tyto metabolity zahrnují vitamíny, aminokyseliny, antibiotika, alkaloidy a polysacharidy.

   účinné od 1. 1. 2000Mohou se získávat bud’ jednorázovou, nebo kontinuální fermentací, po níž následují postupy, jako jsou extrakce, koncentrace, čištění a izolace.

   účinné od 1. 1. 2000Výroba

   účinné od 1. 1. 2000Výroba je založena na postupu, který byl validován a ukázala se jeho vhodnost. Rozsah validace závisí na kritické povaze případného postupného kroku.

   účinné od 1. 1. 2000Charakteristika produkčních mikroorganismů

   účinné od 1. 1. 2000Historie kmene použitého k výrobě je dokumentována. Mikroorganismy jsou přiměřeně charakterizovány. Charakteristika může obsahovat stanovení fenotypu mikroorganismu, makroskopické i mikroskopické metody a biochemické zkoušky, a je-li to vhodné, stanovení genotypu mikroorganismu a molekulárně genetické zkoušky.

   účinné od 1. 1. 2000Postupy používající systém jednotné inokulace

   účinné od 1. 1. 2000Banka základních buněk je homogenní suspenze nebo lyofilizát původních buněk rozplněných do jednotlivých obalů pro uchovávání. Prokáže se životaschopnost a produktivita buněk ve vybraných podmínkách uchovávání a jejich vhodnost pro zahájení uspokojivého výrobního procesu po uchovávání.

   účinné od 1. 1. 2000Pomnožení banky základních buněk se provede systémem jednotné inokulace, který používá banku pracovních buněk.

   účinné od 1. 1. 2000Banka pracovních buněk je homogenní suspenze nebo lyofilizát buněčného materiálu pocházejícího z banky základních buněk. Je ve stejných objemech rozplněna do jednotlivých obalů pro uchovávání (např. v tekutém dusíku).

   účinné od 1. 1. 2000Výroba se může provádět buď jednorázovou, nebo kontinuální kultivací a může se ukončit za definovaných podmínek.

   účinné od 1. 1. 2000Všechny nádoby buněčné banky se uchovávají ve stejných podmínkách. Vyjmou-li se jednotlivé ampule, lahvičky nebo kapiláry s kulturou během uchovávání z buněčné banky, již se do ní nevrátí.

   účinné od 1. 1. 2000Postupy užívající fázový růst v buněčných kulturách

   účinné od 1. 1. 2000K přípravě inokula ve vhodném médiu se použijí obsahy obalů banky pracovních buněk po resuspendování, je-li třeba. Ve vhodné růstové fázi se kultury použijí k zahájení fermentačního procesu po prekultivaci v prefermentoru, je-li třeba. Podmínky používané pro každý výrobní stupeň se definují a v každém výrobním cyklu se splní.

   účinné od 1. 1. 2000Kontrola změn