Platné znění

Český lékopis 1997

účinné od 1. 2. 1998kde Bi je celková odpověď králíka z tabulky 3.2.8.4-II.

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998kde DI a DII jsou celkové odpovědi pro každý den.

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998Reziduální chyba mezi králíky = Bloky - Nerovnoběžnost - (Dny x Přípravky) - (Dny x Regrese) = 38 258,81.

účinné od 1. 2. 1998Reziduální chyba "uvnitř" králíků = Celkem - Bloky - Dny - Přípravky - Regrese - (Dny x Nerovnoběžnost) = 3 844,06.

  1. účinné od 1. 2. 1998Validita zkoušky

    účinné od 1. 2. 1998Analýza potvrzuje, že data splňují podmínky nutné pro použití zkoušky:

    1. účinné od 1. 2. 19981. významnost regrese: testovací statistika pro regresi (64,5) vypočtená s použitím rozptylu tvořeného rozdíly mezi králíky je větší než kritická hodnota interpolovaná z tabulky 3.2.4-I pro P = 0,01 s f1 = 1 a f2 = 28;
    2. účinné od 1. 2. 19982. odchylka od rovnoběžnosti regresních přímek: test rovnoběžnosti v křížovém pokusu není příliš citlivý. Je totiž založen na reziduální chybě mezi králíky a ta závisí na variabilitě mezi nimi. Testovací statistika (1,06) je menší než kritická hodnota interpolovaná z tabulky 3.2.4-I pro P = 0,05 s f1 = 1 a f2 = 28;
    3. účinné od 1. 2. 19983. žádná z interakcí není statisticky významná, jednotlivé hodnoty F jsou 0,02, 0,04 a 3,25.

účinné od 1. 2. 1998Výpočet účinnosti a mezí spolehlivosti

účinné od 1. 2. 1998Podíl sousedních dávek je 2,0, tedy I = ln 2 = 0,69315. Podle tabulky 6.1 je t = 2,05 pro 28 stupňů volnosti (P = 0,95).

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998Odhad účinnosti se získá odlogaritmováním M. Účinnost je tedy 40,1 jednotek na mililitr.

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998Pro logaritmy mezí spolehlivosti se dostane:

účinné od 1. 2. 1998

účinné od 1. 2. 1998Meze spolehlivosti jsou tedy 33,4 až 48,2 jednotek na mililitr.

  1. účinné od 1. 2. 19983.3 Model poměru sklonů

    účinné od 1. 2. 1998Tento model je vhodný například pro mikrobiologické zkoušky, v nichž je nezávisle proměnnou koncentrace.

    1. účinné od 1. 2. 19983.3.1 Podmínky validity

      účinné od 1. 2. 1998Stejně jako ve zkouškách založených na modelu rovnoběžnosti by se mělo testovat splnění podmínek 1, 2 a 3 kapitoly 3.1. Po přezkoušení platnosti podmínek 4B a 5B kapitoly 3.1 se může provést analýza rozptylu popsaná dále v kapitole 3.3.3.

      účinné od 1. 2. 1998Použití dále uvedených jednoduchých metod statistické analýzy vyžaduje splnění následujících podmínek:

      1. účinné od 1. 2. 19981. standard i testovaný přípravek musí být testován pomocí dvou různých ředění;
      2. účinné od 1. 2. 19982. musí existovat pátá skupina pokusných jednotek, které jsou bez ošetření.
    1. účinné od 1. 2. 19983.3.2 Plán pokusu

      účinné od 1. 2. 1998Analýza modelu poměru sklonů se dá provést (2 + 2)dávkovou nebo (3 + 3)dávkovou zkouškou. Při celkově stejném počtu pokusných jednotek se však dá zmenšit rozptyl poměru účinností vytvořením skupiny bez ošetření (blank). Je tedy např. plán pětidávkových skupin se společnou skupinou bez ošetření vhodnější než (2 + 2)dávkový plán. Má minimální počet skupin uvažující ověření linearity závislosti na dávce pro oba přípravky. Přesnost odhadu účinnosti závisí na rozdělení pokusných jednotek do dávkových skupin a na volbě dávek. Přesnost odhadu účinnosti je možno zvýšit určitým nerovnoměrným rozdělením pokusných jednotek do skupin, což však snižuje přesnost indikace odchylky od linearity. Splnění následujících tří podmínek, kladených na plán pěti skupin se společnou skupinou bez ošetření, zajišťuje uspokojivou přesnost odhadu a vyhovující schopnost odhalení nelinearity:

      1. účinné od 1. 2. 19981. všech pět skupin ošetření má stejný rozsah;
      2. účinné od 1. 2. 19982. dávka standardu s2 je co možná nejvyšší dávkou, jejíž průměrná odpověď leží ještě v lineární části regresní křivky, nízká s1 je rovna její polovině;
      3. účinné od 1. 2. 19983. dávky testovaného přípravku u1 a u2 jsou odvozeny z jeho deklarované účinnosti R.

      účinné od 1. 2. 1998Podobně jako v kapitole 3.2.2 se může použít plně či po blocích náhodný plán pokusu nebo latinský čtverec. Použití kteréhokoliv z těchto plánů vyžaduje podobnou úpravu postupu pro odhad reziduálního součtu čtverců jako u modelu rovnoběžnosti. K ní se dá využít tabulka 3.2.3-V.

      účinné od 1. 2. 1998Dále je popsána analýza zkoušky jednoho neznámého přípravku v porovnání se standardem. Analýzu se dvěma nebo více neznámými přípravky popsali Clarke11) a Barraclough12).

    1. účinné od 1. 2. 19983.3.3 Analýza rozptylu

      účinné od 1. 2. 1998Tato zkouška se obvykle analyzuje pomocí modelu vícenásobné regrese:

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998kde y je odpověď a vS, vU jsou dávky standardu a testovaného přípravku.

      účinné od 1. 2. 1998Každou skupinu ošetření určují hodnoty vS a vU. Pro skupiny, které neobdržely dávku standardu, je vS = 0. Stejně pro testovaný přípravek. Ruční zpracování se zjednoduší kódováním nižší a vyšší dávky standardu i přípravku hodnotami 0,45, resp. 1,0. Použije-li se toto značení (jako v tabulce 3.3.3-I), musí se nakonec provést korekce vypočtené účinnosti a regresních koeficientů. Vzorce pro výpočet jsou v tabulce 3.3.3-I. Po zkontrolování odpovědí a případné transformaci odpovědi se vypočtou jejich součty. Je třeba podotknout, že sklony regresní přímky jak pro standard, tak i pro zkoušený přípravek se počítají odděleně. Takže nejsou nezávislé, protože obě zčásti závisí na odpovědích ve skupině bez ošetření. Kontrast průsečíků (LI) měří rozdíl odhadů odpovědí při nulové koncentraci, počítaných zvlášť pro standard i neznámý přípravek. Tímto kontrastem se testuje základní předpoklad modelu, tj. stejná odpověď při nulové dávce přípravků.

      účinné od 1. 2. 1998Kontrast nulové dávky (LB) měří odchylku průměrné odpovědi na nulovou dávku od odpovědi na nulovou dávku, vypočítané pouze z odpovědí na nenulové dávky obou přípravků.

      účinné od 1. 2. 1998Tyto vzorce se použijí k porovnání zdrojů variability pomocí součtů čtverců popsaných v tabulce 3.3.3-II. Podobně jako dříve se vypočte korekční člen K, čtverec celkového součtu dělený počtem odpovědí a ∑y2 součet čtverců všech odpovědí.

      účinné od 1. 2. 1998Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření

      účinné od 1. 2. 1998
      Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření
      Součet odpovědí na nulovou dávkuB
      Součet odpovědí na nižší dávku standarduS1
      Součet odpovědí na vyšší dávku standarduS2
      Součet odpovědí na nižší dávku testovaného přípravkuU1
      Součet odpovědí na vyšší dávku testovaného přípravkuU2
      Součet součinů pro standard
      Součet součinů pro testovaný přípravek
      Sklon regresní přímky standardu
      Sklon regresní přímky testovaného přípravku
      Kontrast nulové dávky1)
      Kontrast průsečíků1)
    2. účinné od 1. 2. 19981) LB a LI se nesmí zaměňovat s LS...LZ.
      1. účinné od 1. 2. 1998→ Tento vývojový diagram ilustruje jednotlivé kroky analýzy výsledků zkoušky. Při použití tohoto grafu k vytvoření počítačového programu se při konečném rozhodnutí o přijetí, zamítnutí nebo modifikaci testu přihlíží k podrobnějším výsledkům, které poskytl počítač.

      3. účinné od 1. 2. 1998Tab. 3.3.3-II Validita zkoušky

      účinné od 1. 2. 1998
      Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření Tab. 3.3.3-II Validita zkoušky
      Zdroj variabilityStupně volnostiSoučet čtverců
      regrese2
      nulová dávka1
      průsečík1
      reziduální chyba5n - 5*
      celkem5n -1
    3. účinné od 1. 2. 1998* Vypočte se odečtením všech součtů čtverců od celkového součtu čtverců.
    1. účinné od 1. 2. 19983.3.4 Test validity

      účinné od 1. 2. 1998Testovací statistiky pro test závislosti na dávce, kontrastu nulové dávky a kontrastu průsečíku se vypočtou dělením příslušných součtů čtverců jejich stupni volnosti a reziduálním rozptylem s2, který se získá dělením reziduálního součtu čtverců jeho stupni volnosti. Významnost těchto podílů (F-statistik) se zjistí porovnáním s kritickými hodnotami v tabulce 3.2.4-I.

      účinné od 1. 2. 1998Podmínky validity:

      1. účinné od 1. 2. 19981. kontrast průsečíků nesmí být statisticky významný;
      2. účinné od 1. 2. 19982. variabilita způsobená dávkou musí být vysoce statisticky významná (hladina významnosti musí být menší než 0,01);
      3. účinné od 1. 2. 19983. kontrast nulové dávky nesmí být statisticky významný. Významnost tohoto kontrastu může být způsobena nelinearitou vztahu dávky a odpovědi pro velmi malé dávky. Pokud k tomu dojde při zavádění metody v laboratoři, může se zkouška vylepšit přidáním malé konstantní dávky standardu ke všem dávkám. Pro další analýzu se pak berou za dávky pouze dávky standardu a testovaného přípravku nad tímto konstantním pozadím. Dojde-li k tomu během rutinního hodnocení, měl by se analytik poradit se statistikem, jak analyzovat zkoušku po vyloučení nulové dávky. Prokáží-li příslušné testy validitu zkoušky, může být vypočtena účinnost a její meze spolehlivosti postupem popsaným v kapitole 3.3.5.
    1. účinné od 1. 2. 19983.3.5 Odhad účinnosti a její meze spolehlivosti

      účinné od 1. 2. 1998Účinnost neznámého přípravku vyjádřená ve vyšší dávce standardu jako jednotce je:

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998Meze spolehlivosti jsou:

      účinné od 1. 2. 1998Obrázek

      účinné od 1. 2. 1998Obr. 3.3.4-I Vývojový diagram testů validity v rutinní zkoušce: model podílu sklonů

      1. účinné od 1. 2. 1998kde:

        účinné od 1. 2. 1998

        účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998Kritická hodnota t z tabulky 6.1 má stupně volnosti reziduálního rozptylu.

      účinné od 1. 2. 1998Účinnost zkoušeného přípravku se získá vynásobením relativní účinnosti a jejích mezí spolehlivosti vyšší dávkou standardu v obsahových jednotkách mezinárodního systému (viz obr. 3.3.5-I).

      účinné od 1. 2. 1998Obrázek

      účinné od 1. 2. 1998Obr. 3.3.5-I Model podílu sklonů, plán pěti skupin se společnou nulovou skupinou

      účinné od 1. 2. 1998Na základě deklarované účinnosti zkoušeného přípravku jsou jeho dávky u1 a u2 stanoveny tak, aby byly ekvivalentní dávkám standardu s1 a s2 dávky s2 a u2 jsou označeny hodnotou 1,0, dávky s1 a u1 hodnotou 0,5. Svislé úsečky vyjadřují rozpětí odpovědí v jednotlivých skupinách na dávky vyznačené na vodorovné ose. V tomto modelu mají regresní přímky závislosti odpovědi na dávce standardu a testovaného přípravku sklony bS a bU.

    1. účinné od 1. 2. 19983.3.6 Chybějící hodnoty

      účinné od 1. 2. 1998Při náhradě chybějících dat se postupuje stejně jako v kapitole 3.2.6.

  1. účinné od 1. 2. 19984 Kvantální zkoušky
    1. účinné od 1. 2. 19984.1 Úvod

      účinné od 1. 2. 1998V některých zkouškách je nemožné nebo extrémně náročné měřit působení přípravku na každé pokusné jednotce. Místo toho je pozorován nějaký efekt působení přípravku na pokusné jednotky, jako například uhynutí nebo hypoglykemický symptom pokusných jednotek. Výsledek pak závisí na počtu jednotek, u kterých se projeví tento efekt. Takové zkoušky se nazývají kvantální "vše nebo nic".

      účinné od 1. 2. 1998Situace je velmi podobná kvantitativní zkoušce popsané v kapitole 3.1, ale místo n různých odpovědí v každé ošetřené skupině se získá pouze jediná hodnota, tj. procento jednotek s pozitivní odpovědí. Grafem závislosti tohoto procenta na logaritmu dávky je zpravidla spíše křivka tvaru S než přímka. Uspokojivějšího lineárního vztahu se dá dosáhnout transformací procenta pomocí vhodné matematické funkce. Nejpoužívanější je probitová transformace, další používané jsou arcsin a log-log transformace.

    1. účinné od 1. 2. 19984.2 Probitová metoda

      účinné od 1. 2. 1998Podrobná statistická analýza lineární regresní závislosti transformované odpovědi na logaritmu dávky je velmi pracná. Dá se provést iteračně metodou maximální věrohodnosti. K dispozici jsou však počítačové programy. Tato analýza je popsána v mnohých učebnicích.

      účinné od 1. 2. 1998Za předpokladu, že je dostatečný počet odpovědí různých od nulových a stoprocentních, a za předpokladu, že není významná odchylka od linearity, dávají dostatečně přesné výsledky často již i prvé dva kroky probitové metody. Následující metoda se týká porovnání jednoho přípravku se standardem. Při porovnání více přípravků se standardem je nutná porada s biometrem. Výpočet se dá provést pomocí tabulek a kalkulačky. Kroky 1 až 5 poskytují první aproximaci, kroky 6 až 9 druhou. Kroky 10 až 11 obsahují test linearity a rovnoběžnosti závislosti probitu na logaritmu dávky pro standard a testovaný přípravek a v kroku 12 je počítán logaritmus účinnosti M’ a jeho meze spolehlivosti.

      účinné od 1. 2. 1998Stejná posloupnost kroků se dá použít k vytvoření počítačového programu s využitím modifikací popsaných na konci každého z následujících kroků.

      účinné od 1. 2. 1998Probit je jednoduchá lineární funkce standardní normální veličiny T. Počítačový program se dá sestavit s využitím následujících proměnných:

      1. účinné od 1. 2. 19981. standardizovaná normální veličina T;
      2. účinné od 1. 2. 19982. hustota D odpovídající hodnotě standardizované normální veličiny T, pro T = Ti je D = Di;
      3. účinné od 1. 2. 19983. pravděpodobnost P, že veličina T má hodnotu nejvýše Ti (T ≤ Ti).

      účinné od 1. 2. 1998První algoritmus odhaduje T z hodnot P a druhý umožňuje získat odhady D a P odpovídající hodnotě T. Veličiny T, D a P se odhadují pro každou dávkovou skupinu i (Ti, Di a Pi).

      1. účinné od 1. 2. 1998Postup
        1. účinné od 1. 2. 19981. Sestavení tabulek výsledků

          účinné od 1. 2. 1998Použije se tabulka 4.2-I pro zapsání každé skupiny ošetření do sloupců označených čísly:

          1. účinné od 1. 2. 19981. přípravek (standardní nebo testovaný),
          2. účinné od 1. 2. 19982. X je logaritmus dávky (nebo jeho jednoduchý kód),
          3. účinné od 1. 2. 19983. počet testovaných jedinců n při této dávce,
          4. účinné od 1. 2. 19984. počet reagujících jedinců r při této dávce.

          účinné od 1. 2. 1998Počítačový program může obsahovat převod dávek na jejich logaritmus X.

        1. účinné od 1. 2. 19982. Výpočet podílu (procenta) reagujících v dávkové skupině

          účinné od 1. 2. 1998Výpočet empirického podílu p = r/n a jeho zapsání do sloupce 5. Obvykle stačí dvě desetinná místa. Ošetřené skupiny s p = 0 a p = 1 se vyloučí.

        1. účinné od 1. 2. 19983. Empirické probity

          účinné od 1. 2. 1998Z tabulky 4.2-II se získají pro každou skupinu ošetření empirické probity Ye odpovídající empirickému podílu p (vyjádřenému v procentech) a zapíší se do sloupce 6.

          účinné od 1. 2. 1998Pro výpočet empirických probitu se může použít algoritmus 4.2-I k vyjádření odpovědi tvaru Ye = T + 5 (tím se odstraní záporné odpovědi).

        1. účinné od 1. 2. 19984. Nevážená lineární regrese odpovědi na logaritmu dávky

          účinné od 1. 2. 1998Počáteční odhad tohoto vztahu se může získat buď graficky (viz obr. 4.3-I), nebo početně. Při použití první metody se nejprve sestrojí bodový graf hodnot Ye v závislosti na X a získanými body se zvlášť pro standardní a testovaný přípravek "od oka" proloží rovnoběžné přímky s větším důrazem na body s empirickými probity mezi 4,0 a 6,0 než na body mimo tyto meze.

          účinné od 1. 2. 1998Druhý způsob spočívá v proložení přímek metodou nevážené lineární regrese. Vypočtou se:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998(dvojitě jsou označeny součty pro všechny skupiny ošetřené standardním nebo zkoušeným přípravkem dohromady),

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998(Parametr se vypočte zvlášť pro standardní a zkoušený přípravek.)

          účinné od 1. 2. 1998Počítačový program používá k získání regresních parametrů a a b rovněž tyto vzorce.

        1. účinné od 1. 2. 19985. První aproximace očekávaných probitů

          účinné od 1. 2. 1998Při použití grafické metody se na přímkách pro obě ošetření na grafu odečtou hodnoty F a zapíší se do sloupce 7.

          účinné od 1. 2. 1998Při použití početní metody poskytuje počáteční aproximaci Yi ke každé hodnotě X zvlášť pro standardní a testovaný přípravek rovnice:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998Stejná rovnice se užívá i v počítačovém programu.

        1. účinné od 1. 2. 19986. Váhové koeficienty

          účinné od 1. 2. 1998Pro každé YI se v tabulce 4.2.-III najde hodnota váhového koeficientu w a zapíše se do sloupce (8), součin nw pak do sloupce (9). Všechny hodnoty nw se udávají na stejný počet desetinných míst. Obvykle stačí jedno desetinné místo.

          účinné od 1. 2. 1998V počítačovém programu se k výpočtu váhových koeficientů použije algoritmus 4.2-II (viz dále): k vstupním hodnotám které odpovídají hodnotám Yi, se vypočtou hodnoty Pi a Di. Z nich se vypočtou váhy wi pro každou hodnotu Yi podle vzorce:

          účinné od 1. 2. 1998

        1. účinné od 1. 2. 19987. Pracovní probity

          účinné od 1. 2. 1998Pomocí tabulky 4.2.-III a následujících vzorců se vypočtou pracovní probity yi pro všechny skupiny i:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998Y0, Y1 a A značí minimální probit, maximální probit a rozsah, P je pravděpodobnost příslušná k první aproximaci empirického probitu YI Pracovní probity, se zapíše do sloupce (10) v tabulce 4.2-I. Obvykle stačí dvě desetinná místa. Jejich počet by měl být stejný pro všechny ošetřené skupiny.

          účinné od 1. 2. 1998Pro počítačový program jsou vhodné následující dva vzorce pro pracovní probity yi odpovídající hodnotám YI:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998Hodnota Di odpovídá empirickému podílu pi (jakožto pravděpodobnosti).

        1. účinné od 1. 2. 19988. Vážené průměry, součty čtverců a součty součinů

          účinné od 1. 2. 1998Pro všechna ošetření se vytvoří součiny nwy, nwX a nwXy a zapíší se do sloupců (11), (12) a (13). Zvlášť pro standard a přípravek se vypočtou součty sloupců (9), (11) a (12) a z nich vážené průměry:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998Dále se vypočtou součiny nwX2, nwy2 a nwXy, z nich vážené součty čtverců 2X a2y a součty součinů Xy, opět zvlášť pro standard a testovaný přípravek. S jejich pomocí se vypočtou veličiny Sxx, SXy a Syy podle těchto vzorců:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998Stejné vzorce se použijí i v počítačovém programu.

        1. účinné od 1. 2. 19989. Druhá a další aproximace probitu

          účinné od 1. 2. 1998Pro druhou (lineární) aproximaci probitu se nejprve vypočte společný parametr sklonu b2 podle vzorce:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998(Sčítají se hodnoty pro standardní a zkoušený přípravek.)

          účinné od 1. 2. 1998Tato hodnota se použije k výpočtu parametru a2 zvlášť pro každý z přípravků:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998Tak se získá druhá aproximace YII pro standard a přípravek odděleně ve tvaru dvou regresních přímek:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998Podle těchto rovnic se vypočtou hodnoty YII pro všechny skupiny ošetřované oběma přípravky a porovnají se s odpovídajícími hodnotami YI. Jsou-li alespoň některé rozdíly mezi nimi velké, např. větší než 0,1 při počítání na jedno desetinné místo, vypočte se další aproximace zopakováním kroků 6 až 9, přičemž se všechny hodnoty YI nahradí příslušnými hodnotami YII. Stejně se postupuje i tehdy, jeví-li uvedené rozdíly závislost na dávce.

          účinné od 1. 2. 1998V počítačovém programu se vypočtou pro všechny ošetřené skupiny čtverce rozdílů YII - YI a jejich součet. Je-li tento součet čtverců větší než například 10-7, nahradí se všechny hodnoty YI příslušnými hodnotami YII a opakují se kroky 6 až 9.

        1. účinné od 1. 2. 199810. Test odchylky od linearity

          účinné od 1. 2. 1998Ve zkoušce alespoň se třemi dávkami pro každý přípravek se dá testovat významnost odchylky od linearity pomocí statistiky:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998s f = (k - 4) stupni volnosti. Odpovídající kritické hodnoty jsou v tabulce 6.2. Při významné hodnotě χ2 je nutno konzultovat vyhodnocení zkoušky se statistikem. Počítačový program může poskytnout obsluze vypočtený χ2 a příslušné stupně volnosti bez dalšího komentáře. Jiná možnost je vytvořit soubor kritických hodnot z podprogramu, který vypočte aproximaci pravděpodobnosti překročení hodnoty χ2 Vhodné vzorce k těmto výpočtům jsou v knize Abramowitz a Stegun13).

        1. účinné od 1. 2. 199811. Test odchylky od rovnoběžnosti

          účinné od 1. 2. 1998Pokud se neprokázala významná odchylka od linearity, pak se testuje ještě rovnoběžnost pomocí statistiky:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998s jedním stupněm volnosti.

        1. účinné od 1. 2. 199812. Výpočet účinnosti a jejích mezí spolehlivosti

          účinné od 1. 2. 1998Při nevýznamné odchylce od rovnoběžnosti je možno počítat logaritmus účinnosti M´podle vzorce:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998Účinnost je pak antilogaritmus M´ (exp(M´)). Meze spolehlivosti se vypočtou jako antilogaritmy hodnot:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998kde

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998Je patrná analogie těchto výrazů s výrazem 3.2.5-4 pro výpočet mezí spolehlivosti ve zkouškách účinnosti s kvantitativní odpovědí. Součet čtverců pro regresi v kapitole 3.2.3 se dá psát ve tvaru:

          účinné od 1. 2. 1998

          účinné od 1. 2. 1998Při probitové transformaci je reziduální rozptyl odpovědí roven jedné. Kritická hodnota t s ∞ stupni volnosti se najde v tabulce 6.1.

          účinné od 1. 2. 1998Pro nekonečný počet stupňů volnosti má veličina t standardní normální rozdělení, takže počítačový program může počítat požadovanou hodnotu t algoritmem 4.2-I s pravděpodobností P odpovídající polovině požadované hladiny významnosti.

      účinné od 1. 2. 1998Algoritmus 4.2-I

      účinné od 1. 2. 1998Algoritmus požaduje jako vstup pravděpodobnost Pi a počítá Ti aproximované pomocí:

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998kde:

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998
      Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření Tab. 3.3.3-II Validita zkoušky Algoritmus 4.2-I
      a0 = 2,515517b0 = 1,0
      a1 = 0,802853b1 = 1,1432788
      a2 = 0,010328b2 = 20,189269
      b3 = 0,001308

      účinné od 1. 2. 1998Je-li P > 0,5, dosadí se ve vzorci pro w za P hodnota (1 - P) a výsledné Ti se vynásobí -1.

      účinné od 1. 2. 1998Tento a následující algoritmus jsou převzaty z příručky Abramowitze a Steguna14).

      účinné od 1. 2. 1998Algoritmus 4.2-II

      účinné od 1. 2. 1998Algoritmus požaduje Ti jako vstup a počítá hustotu D a aproximaci P pomocí následujících formulí:

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998kde:

      účinné od 1. 2. 1998

      1. účinné od 1. 2. 1998a1 = 0,3193815
      2. účinné od 1. 2. 1998a2 = -0,3565638
      3. účinné od 1. 2. 1998a3 = 1,781478
      4. účinné od 1. 2. 1998a4 = -1,821256
      5. účinné od 1. 2. 1998a5 = 1,330724

      účinné od 1. 2. 1998Je-li Ti < 0, dosadí se ve vzorci pro w za Ti hodnota -Ti a místo vypočtené hodnoty P, se vezme 1 – Pi.

      účinné od 1. 2. 1998Tab. 4.2-I Výsledné veličiny

      účinné od 1. 2. 1998
      Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření Tab. 3.3.3-II Validita zkoušky Algoritmus 4.2-I Algoritmus 4.2-II Tab. 4.2-I Výsledné veličiny
      PřípravekXnrpYeYIwnwynwynwXnwXyYII
      (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)(11)(12)(13)(14)

      účinné od 1. 2. 1998Tab. 4.2-II Probity odpovídající procentům P

      účinné od 1. 2. 1998
      Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření Tab. 3.3.3-II Validita zkoušky Algoritmus 4.2-I Algoritmus 4.2-II Tab. 4.2-I Výsledné veličiny Tab. 4.2-II Probity odpovídající procentům P
      p0123456789
      0—2,672,953,123,253,363,453,523,593,66
      103,723,773,823,873,923,964,014,054,084,12
      204,164,194,234,264,294,334,364,394,424,45
      304,484,504,534,564,594,614,644,674,694,72
      404,754,774,804,824,854,874,904,924,954,97
      505,005,035,055,085,105,135,155,185,205,23
      605,255,285,315,335,365,395,415,445,475,50
      705,525,555,585,615,645,675,715,745,775,81
      805,845,885,925,955,996,046,086,136,186,23
      906,286,346,416,486,556,646,756,887,057,33
      0,00,10,20,30,40,50,60,70,80,9
      997,337,377,417,467,517,587,657,757,888,09

      účinné od 1. 2. 1998Tab. 4.2-III Minimální a maximální pracovní probity, rozsah a váhové koeficienty

      účinné od 1. 2. 1998
      Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření Tab. 3.3.3-II Validita zkoušky Algoritmus 4.2-I Algoritmus 4.2-II Tab. 4.2-I Výsledné veličiny Tab. 4.2-II Probity odpovídající procentům P Tab. 4.2-III Minimální a maximální pracovní probity, rozsah a váhové koeficienty
      Empirický probitMinimální pracovní
      probit      		RozsahMaximální pracovní probitEmpirický probitVáhy
      YeY0AY1Yew
      1,10,85795034,09,14218,90,00082
      1,20,95223425,09,04788,80,00118
      1,31,04622354,08,95388,70,00167
      1,41,14001634,08,86008,60,00235
      1,51,23341146,08,76668,50,00327
      1,61,3266811,58,67348,40,00451
      1,71,4194580,58,58068,30,00614
      1,81,5118419,48,48828,20,00828
      1,91,6038306,18,39628,10,01104
      2,01,6954225,68,30468,00,01457
      2,11,7866168,008,21347,90,01903
      2,21,8771126,348,12287,80,02458
      2,31,967395,968,03277,70,03143
      2,42,056873,627,94327,60,03977
      2,52,145757,057,85437,50,04979
      2,62,233944,6547,76617,40,06168
      2,72,321435,3027,67867,30,07564
      2,82,408128,1897,59197,20,09179
      2,92,493822,7367,50627,10,11026
      3,02,578618,5227,42147,00,13112
      3,12,662415,24027,33766,90,15436
      3,22,744912,66627,25516,80,17994
      3,32,826110,63277,173166,70,20774
      3,42,90609,01547,09406,60,23753
      3,52,98427,72107,01586,50,26907
      3,63,06066,67886,93946,40,30199
      3,73,13515,83546,86496,30,33589
      3,83,20745,14976,79266,20,37031
      3,93,27734,59036,72276,10,40474
      4,03,34434,13276,65576,00,43863
      4,13,40833,75826,59175,90,47144
      4,23,46873,45196,53135,80,50160
      4,33,52513,20256,47495,70,53159
      4,43,57703,00106,42305,60,55788
      4,53,62362,84046,37645,50,58099
      4,63,66432,71546,33575,40,60052
      4,73,69822,62206,30185,30,61609
      4,83,72412,55736,27595,20,62742
      4,93,74072,51926,25935,10,63431
      5,03,74672,50666,25335,00,63662
      5,13,74012,51926,25994,90,63431
      5,23,71862,55736,28144,80,62742
      5,33,67982,62206,32024,70,61609
      5,43,62032,71546,37974,60,60052
      5,53,53602,84046,46404,50,58099
      5,63,42203,00106,57804,40,55788
      5,73,27243,20256,72764,30,53159
      5,83,07943,45196,92064,20,50260
      5,92,83353,75827,16654,10,47144
      6,02,52304,13277,47704,00,43863
      6,12,13244,59037,86763,90,40474
      6,21,64295,14978,35713,80,37031
      6,31,02955,83548,97053,70,33589
      6,40,26066,67889,73943,60,30199
      6,5-0,70527,721010,70523,50,26907
    1. účinné od 1. 2. 19984.3 Příklad
      1. účinné od 1. 2. 1998Zkouška insulinu na myších podkožním podáním

        účinné od 1. 2. 1998Standardní přípravek byl podáván v dávkách 0,024 a 0,04 jednotek na myš v dávce o objemu 0,25ml. Odpovídající dávka přípravku U byla připravena na základě deklarované účinnosti AU = 40 jednotek na ml. Každá dávka byla podána dvaceti čtyřem jedincům.

        účinné od 1. 2. 1998Kladná odpověď byla definována jako hypoglykemická křeč v průběhu 75 minut po podkožním podání insulinu.

        účinné od 1. 2. 1998V tabulce 4.3-I je počet (r) jedinců každé skupiny reagujících kladně, společně s podílem odpovědí p a odpovídajícím probitem z tabulky 4.2-II.

        účinné od 1. 2. 1998Tab. 4.3-I Odpovědi a empirické probity

        účinné od 1. 2. 1998
        Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření Tab. 3.3.3-II Validita zkoušky Algoritmus 4.2-I Algoritmus 4.2-II Tab. 4.2-I Výsledné veličiny Tab. 4.2-II Probity odpovídající procentům P Tab. 4.2-III Minimální a maximální pracovní probity, rozsah a váhové koeficienty Tab. 4.3-I Odpovědi a empirické probity
        PřípravekDávkaln (dávky) = xnrp = r/nempirický probit, y
        standard Ss23,68924210,886,18
        s13,1782480,334,56
        přípravek
        U        		u13,68924200,835,95
        u23,17824100,424,80
        celkem13,73421,49
      1. účinné od 1. 2. 1998První aproximace probitů

        účinné od 1. 2. 1998První aproximace může být získána jedním z dvou následujících způsobů:

        1. účinné od 1. 2. 19981. graficky, nakreslením probitů z tabulky 4.3-I proti ln (dávky) do bodového grafu a proložením "podle oka" dvou rovnoběžných přímek (kapitola 4.2, krok 4-5) pro standard a zkoušený přípravek a odečtením hodnot aproximovaných probitů na těchto přímkách;
        2. účinné od 1. 2. 19982. výpočtem těchto přímek metodou nevážené lineární regrese.

        účinné od 1. 2. 1998V příkladu se postupuje druhou metodou, jejíž použití je pro počítače vhodnější a navíc poskytuje při opakovaném výpočtu stejné výsledky. V použitém příkladu je obtížné odhadnout rovnoběžné přímky od oka, protože spojnice bodů pro standard a bodů pro zkoušený přípravek se protínají.

        účinné od 1. 2. 1998Obrázek

      účinné od 1. 2. 1998Algoritmus 4.2-III Vývojový diagram testů validity v rutinní kvantální zkoušce

      účinné od 1. 2. 1998Vývojový diagram zobrazuje logické kroky při hodnocení výsledků kvantální zkoušky.

      účinné od 1. 2. 1998Je-li na základě tohoto diagramu vytvořen program, musí výsledné rozhodnutí (přijmout, zamítnout nebo modifikovat zkoušku) provést experimentátor na základě detailních výsledků poskytnutých počítačem.

      účinné od 1. 2. 1998Společný sklon rovnoběžných regresních přímek se vypočte podle vzorce:

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998kde k je počet všech ošetřených skupin, sčítá se přes všechny skupiny,

      účinné od 1. 2. 1998x = ln (dávky)

      účinné od 1. 2. 1998y = empirický probit (tabulka 4.3-I)

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998Parametry a obou přímek udává rovnice:

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998Rovnice regresních přímek jsou Y = a + bx (viz obr. 4.3-I).

      účinné od 1. 2. 1998Přímka standardu je Y = -3,936 + 2,711x a přímka přípravku U Y = -3,931 + 2,711x.

      účinné od 1. 2. 1998Očekávané probity YI se získají dosazením hodnot 3,689 a 3,178 za x do odpovídajících rovnic. Tyto hodnoty jsou uvedeny v tabulce 4.3.-II společně s vahami w, minimálním pracovním probitém Y0 a rozsahem A interpolovaným podle tabulky 4.2-III. Pracovní probity y se vypočtou podle rovnice:

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998Tab. 4.3-II Očekávané probity

      účinné od 1. 2. 1998
      Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření Tab. 3.3.3-II Validita zkoušky Algoritmus 4.2-I Algoritmus 4.2-II Tab. 4.2-I Výsledné veličiny Tab. 4.2-II Probity odpovídající procentům P Tab. 4.2-III Minimální a maximální pracovní probity, rozsah a váhové koeficienty Tab. 4.3-I Odpovědi a empirické probity Algoritmus 4.2-III Vývojový diagram testů validity v rutinní kvantální zkoušce Tab. 4.3-II Očekávané probity
      PřípravekxpYIwY0Ay
      standard S3,689
      3,178      		0,88
      0,33      		6,06
      4,68      		0,418
      0,613      		2,289
      3,691      		4,407
      2,641      		6,167
      4,563
      přípravek U3,689
      3,178      		0,83
      0,42      		6,07
      4,68      		0,415
      0,613      		2,250
      3,691      		4,453
      2,641      		5,946
      4,800

      účinné od 1. 2. 1998Pro hodnocení standardního a testovaného přípravku se vypočtají následující statistiky:

      účinné od 1. 2. 1998
      Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření Tab. 3.3.3-II Validita zkoušky Algoritmus 4.2-I Algoritmus 4.2-II Tab. 4.2-I Výsledné veličiny Tab. 4.2-II Probity odpovídající procentům P Tab. 4.2-III Minimální a maximální pracovní probity, rozsah a váhové koeficienty Tab. 4.3-I Odpovědi a empirické probity Algoritmus 4.2-III Vývojový diagram testů validity v rutinní kvantální zkoušce Tab. 4.3-II Očekávané probity

      účinné od 1. 2. 1998Jejich hodnoty jsou v tabulce 4.3-III.

      účinné od 1. 2. 1998Tab. 4.3-III

      účinné od 1. 2. 1998
      Tab. 3.3.3-I Vzorce pro pětibodovou zkoušku se společnou skupinou bez ošetření Tab. 3.3.3-II Validita zkoušky Algoritmus 4.2-I Algoritmus 4.2-II Tab. 4.2-I Výsledné veličiny Tab. 4.2-II Probity odpovídající procentům P Tab. 4.2-III Minimální a maximální pracovní probity, rozsah a váhové koeficienty Tab. 4.3-I Odpovědi a empirické probity Algoritmus 4.2-III Vývojový diagram testů validity v rutinní kvantální zkoušce Tab. 4.3-II Očekávané probity Tab. 4.3-III
      PřípravekΣnwΣnwxΣnwyΣnwxyΣnwx2SxxSxyx̄ȳ
      standard24,74483,763128,998441,571285,1091,55584,88903,38525,1133
      přípravek U24,67283,497129,840442,892284,1281,55063,47693,38435,2626
      součet49,4163,10648,3659

      účinné od 1. 2. 1998Druhá aproximace parametrů dvojice regresních přímek je:

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998

      účinné od 1. 2. 1998Takže přímka standardu je Y = -3,903 + 2,693x

      účinné od 1. 2. 1998a přímka přípravku U je Y = -3,851 + 2,693x.

      účinné od 1. 2. 1998Očekávané probity odečtené z těchto přímek jsou tedy 6,03, 4,66, 6,08 a 4,71 pro dávky s2, s1, u2 a u1.