Český lékopis 1997

Následující část je uvedena pro informaci a jako návod; netvoří závaznou část obecných metod.

Zkoušení pesticidů - organochlorové, organofosfátové a pyrethroidní insekticidy

Následující postupy mohou být použity v návaznosti na Obecné metody uvedené výše. V závislosti na zkoušené látce je nezbytné upravit, někdy podstatně, postup uvedený níže. V každém případě je třeba použít navíc ještě jednu kolonu s odlišnou polaritou nebo ještě jednu detekční metodu (např. hmotnostní spektrometrie) nebo odlišný postup (např. imunochemické metody) potvrzující získané výsledky.

Postup je validován jen pro analýzu vzorků rostlinných drog obsahujících méně než 15 % vody. Vzorky s vyšším obsahem vody se usuší tak, aby nebyl významně ovlivněn obsah pesticidu.

1. 1. Extrakce

   10 g zkoušené látky hrubě práškované se smíchá se 100 ml acetonu R a nechá se stát 20 min. Přidá se 1 ml roztoku karbofenothionu R (1,8 μg/ml) v toluenu R. Homogenizuje se 3 min za použití vysokootáčkového přístroje. Zfiltruje se a filtr se promyje dvakrát 25 ml acetonu R. Filtrát a promývací tekutiny se spojí a odpaří se za sníženého tlaku při teplotě nejvýše 40 °C téměř do sucha. Zbytek se rozpustí v několika mililitrech toluenu R a zahřívá se až do úplného odstranění acetonu. Zbytek se rozpustí v 8 ml toluenu R. Zfiltruje se membránovým filtrem (45 μm), baňka i filtr se promyjí toluenem R a zředí se jím na 10,0 ml (roztok A).

1. 2. Čištění
   1. a) Organochlorové, organofosfátové a pyrethroidní insekticidy

      Stanoví se metodou vylučovací chromatografie (2.2.30).

      Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

      1. - nerezové ocelové kolony, délky 0,30 m a vnitřního průměru 7,8 mm, naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (5 μm),
      2. - mobilní fáze toluenu R při průtokové rychlosti 1 ml/min.

      Propustnost kolony. Nastříkne se 100 μl roztoku červeně methylové R (0,5 g/l) a modři oracetové R (0,5 g/l) v toluenu R a pokračuje se v chromatografii. Kolonu lze použít, jestliže se barva eluátu mění z oranžové na modrou při elučním objemu asi 10,3 ml. Je-li třeba, kalibruje se kolona za použití roztoku analyzovaného pesticidu s nižší molekulární hmotností (např. dichlorvos) vhodné koncentrace v toluenu R a pak roztoku analyzovaného pesticidu s vyšší molekulární hmotností (např. deltametrin) vhodné koncentrace v toluenu R. Zjistí se fáze eluátu obsahující oba insekticidy.

      Čištění zkoušeného roztoku. Nastříkne se vhodný objem roztoku A (100 μl až 500 μl) a pokračuje se v chromatografii; frakce se jímají výše popsaným způsobem (roztok B). Organofosfátové insekticidy se eluují obvykle mezi 8,8 ml a 10,9 ml, organochlorové a pyrethroidní insekticidy se elucí obvykle mezi 8,5 ml a 10,3 ml.

   1. b) Organochlorové a pyrethroidní insekticidy

      Na chromatografický sloupec o délce 0,1 m a vnitřním průměru 5 mm se vloží kousek odtučněné vaty a 0,5 g silikagelu zpracovaného následujícím způsobem: silikagel pro chromatografii R se suší nejméně 4 h v sušárně při 150 °C. Po vychladnutí se přidává po kapkách voda R v množství odpovídajícím 1,5 % hmotnosti použitého silikagelu; důkladně se protřepe, až se odstraní vzniklé hrudky, a pak se protřepává 2 h na mechanické třepačce. Kolona se nastaví pomocí 1,5 ml hexanu R. Předplněné kolony obsahující asi 0, 50 g vhodného silikagelu mohou být použity po předchozí validaci.

      Roztok B se odpaří téměř do sucha v proudu helia pro chromatografii R nebo dusíku prostého kyslíku R a rozpustí se ve vhodném množství toluenu R (200 μl až 1 ml, v závislosti na objemu nastříknutém při přípravě roztoku B). Roztok se přenese kvantitativně na kolonu a chromatografuje se za použití 1,8 ml toluenu R jako mobilní fáze, eluát se jímá (roztok C).

1. 3. Kvantitativní analýza
   1. a) Organofosfátové insekticidy

      Provede se plynová chromatografie (2.2.28) za použití karbofenothionu R jako vnitřního standardu. Je-li třeba, použije se druhý vnitřní standard ke zjištění možné interference s píkem odpovídajícím karbofenothionu R.

      Zkoušený roztok. Roztok B se odpaří v proudu helia pro chromatografii R téměř do sucha a zředí se toluenem R na 100 μl.

      Porovnávací roztok. Připraví se nejméně tři roztoky zkoušeného insekticidu a karbofenothionu v toluenu R obsahující zkoušené insekticidy a karbofenothion v koncentracích vhodných pro záznam kalibrační křivky.

      Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

      1. - křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,32 mm se stěnou pokrytou vázanou fází polydimethylsiloxanu R (tlouštka vrstvy 0,25 μm),
      2. - vodíku pro chromatografii R jako nosného plynu, další plyny, jako helium pro chromatografii R nebo dusík pro chromatografii R, mohou být použity po předchozí vhodné validaci,
      3. - fosforo-dusíkového plamenoionizačního detektoru nebo hmotnostního detektoru,
      4. - programované teploty; teplota kolony se udržuje po dobu 1 min na 80 °C, pak se zvyšuje rychlostí 30 °C/min až na 150 °C, při níž se udržuje 3 min, pak se zvyšuje rychlostí 4 °C/min až na 280 °C, při níž se udržuje 1 min,
      5. - teploty nástřikového prostoru 250 °C a detektoru 275 °C.

      Vstříkne se zvolený objem každého roztoku. Při dodržení předepsaných podmínek odpovídají relativní retenční časy přibližně hodnotám uvedeným v tabulce 2.8.13-3. Obsah každého pesticidu se vypočítá z plochy píku a koncentrací roztoků.

      Tab. 2.8.13-3

      Zkoušení pesticidů - organochlorové, organofosfátové a pyrethroidní insekticidy Tab. 2.8.13-3

      Látka	Relativní retenční časy
      dichlorvos	0,20
      fonofos	0,50
      diazinon	0,52
      parathionmethyl	0,59
      chlorpyrifosmethyl	0,60
      pirimifosmethyl	0,66
      malathion	0,67
      parathion	0,69
      chlorpyrifos	0,70
      methidathion	0,78
      ethion	0,96
      karbofenothion	1,00
      azinfosmethyl	1,17
      fozalon	1,18

   1. b) Organochlorové a pyrethroidní insekticidy

      Provede se plynová chromatografie (2.2.28) za použití karbofenothionu R jako vnitřního standardu. Je-li třeba, použije se druhý vnitřní standard ke zjištění možné interference s píkem odpovídajícím karbofenothionu R.

      Zkoušený roztok. Roztok C se odpaří v proudu helia pro chromatografii R nebo dusíku prostého kyslíku R téměř do sucha a zředí se toluenem R na 500 μl.

      Porovnávací roztok. Připraví se nejméně tři roztoky zkoušeného insekticidu a karbofenothionu v toluenu R obsahující zkoušené insekticidy a karbofenothion v koncentracích vhodných pro záznam kalibrační křivky.

      Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

      1. - křemenné kapilární kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,32 mm se stěnou pokrytou vázanou fází polydimethylsiloxanu R (tloušťka vrstvy 0,25 μm),
      2. - vodíku pro chromatografii R jako nosného plynu, další plyny, jako helium pro chromatografii R nebo dusík pro chromatografii R, mohou být použity po předchozí vhodné validaci,
      3. - detektoru elektronového záchytu,
      4. - zařízení umožňujícího nástřik přímo na kolonu,
      5. - programované teploty; teplota kolony se udržuje po dobu 1 min na 80 °C, pak se zvyšuje rychlostí 30 °C/min až na 150 °C, při níž se udržuje 3 min, pak se zvyšuje rychlostí 4 °C/min až na 280 °C, při níž se udržuje 1 min,

      - teploty nástřikového prostoru 250 °C a detektoru 275 °C.

      Vstříkne se zvolený objem každého roztoku. Při dodržení předepsaných podmínek odpovídají relativní retenční časy přibližně hodnotám uvedeným v tabulce 2.8.13-4. Obsah každého pesticidu se vypočítá z plochy píku a koncentrací roztoků.

      Tab. 2.8.13-4

      Zkoušení pesticidů - organochlorové, organofosfátové a pyrethroidní insekticidy Tab. 2.8.13-3 Tab. 2.8.13-4

      Látka	Relativní retenční časy
      α-hexachlorcyklohexan	0,44
      hexachlorbenzen	0,45
      β-hexachlorcyklohexan	0,49
      lindan	0,49
      δ-hexachlorcyklohexan	0,54
      ε-hexachlorcyklohexan	0,56
      heptachlor	0,61
      aldrin	0,68
      cis-heptachlorepoxid	0,76
      p,pˊ-DDE	0,81
      α-endosulfan	0,82
      dieldrin	0,87
      p,p- DDE	0,87
      o,pˊ-DDD	0,89
      endrin	0,91
      β-endosulfan	0,92
      o,p-DDT	0,95
      karhofenothion	1,00
      p,pˊ-DDT	1,02
      cis-permetrin	1,29
      trans-permetrin	1,31
      cypermetrin	1,40
      fenvalerat*	1,47
      	1,49
      deltametrin*	1,54

   2. ^* Látka vykazuje několik píku.

1. 2.9 Metody farmaceutické technologie
   1. 2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek

      Podstata zkoušky. Zkouškou se zjišťuje, zda se tablety nebo tobolky za níže popsaných experimentálních podmínek rozpadnou v předepsané kapalině během předepsané doby.

      

      Obr. 2.9.1-1 Přístroj na zkoušku rozpadavosti tablet a tobolek

      Rozměry v milimetrech

      Přístroj. Hlavní částí přístroje (obr. 2.9.1-1) na stanovení rozpadavosti tablet a tobolek je pevný závěsný košík, v němž je ve vertikální poloze symetricky umístěno šest skleněných trubic dlouhých (77,5 ± 2,5) mm, o vnitřním průměru 21,5 mm a o tloušťce stěn asi 2 mm. Trubice jsou drženy ve vertikální poloze dvěma průhlednými plastickými deskami o průměru 90 mm a tloušťce 6 mm s šesti otvory. Otvory jsou pravidelně rozmístěny od středu desky. Dolní otvor trubic je uzavřen síťkou z nerezového drátu o průměru 0,635 mm a o velikosti ok 2,00 mm. Každá trubice je opatřena vyjímatelným válcovitým diskem o průměru (20,7 ± 0,15) mm a výšce (9,5 ± 0,15) mm vyrobeným z průhledné umělé hmoty s relativní hustotou 1,18 až 1,20. Disky mají pět otvorů o průměru 2 mm, z nichž jeden je ve středu disku a ostatní čtyři jsou rovnoměrně rozmístěny v kruhu o poloměru 6 mm od středu disku. Na obvodu disku jsou pravidelně rozmístěny 4 zářezy, hluboké 2,55 mm, u horní základny disku široké 9,5 mm a u dolní základny široké 1,6 mm. Košík je zavěšen na kovové tyčce, která se upevňuje k mechanickému zařízení. Ta zabezpečuje pohyb košíku ve vertikální poloze stálou frekvencí 28 až 32 zdvihu/min při výšce zdvihu 50 mm až 60 mm. Košík se vkládá do vhodné nádoby, většinou do kádinky na objem 1000 ml. Objem kapaliny je takový, že pokud je zařízení v horní úvrati, je drátěná síťka alespoň 15 mm pod hladinou kapaliny, a je-li zařízení v dolní úvrati, je drátěná síťka alespoň 25 mm nad dnem kádinky a horní otevřené konce trubic zůstávají pod povrchem kapaliny. Tekutina je vytemperována na teplotu 36 °C až 38 °C.

      Provedení závěsného košíku může být různé při zachování parametrů skleněných trubic a drátěné síťky.

      Postup zkoušky. Do každé ze šesti trubic se vloží jedna tableta nebo tobolka, je-li předepsáno, použije se disk. Závěsný košík se umístí do kádinky obsahující předepsanou tekutinu.

      Přístroj se uvede do chodu na předepsanou dobu a poté se kontroluje stav tablet nebo tobolek. Hodnocení. Vzorek vyhovuje zkoušce, jestliže se rozpadly všechny tobolky nebo tablety.

      Tableta nebo tobolka se pokládá za rozpadlou, jestliže

      1. a) na síťce nezůstal žádný zbytek nebo
      2. b) zůstal zde měkký zbytek bez tvrdého nezvlhčeného jádra nebo
      3. c) na síťce nebo přilepené ke spodní části disku zůstaly úlomky obalu obalovaných tablet, příp. úlomky tobolek.
   1. 2.9.2 Zkouška rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků

      Podstata zkoušky. Zkouškou se zjišťuje, zda rektální přípravek (čípek, tobolka) nebo vaginální přípravek (globule, tobolka, tableta) umístěný v tekutém prostředí za níže popsaných podmínek se rozpadne nebo změkne během předepsané doby.

      Přístroj. Přístroj (obr. 2.9.2-1) je tvořen trubicí ze skla nebo vhodné plastické průhledné hmoty vhodné tloušťky, na níž se uvnitř připevňuje třemi úchytkami kovová část skládající se ze dvou děrovaných disků z nerezavějícího kovu. Každý disk, jehož průměr (50 mm) je prakticky shodný s vnitřním průměrem trubice, má 39 otvorů o průměru 4 mm. Disky jsou od sebe vzdáleny přibližně 30 mm. Ke zkoušce se použijí tři přístroje, z nichž každý obsahuje jednu jednotku zkoušené lékové formy. Každý přístroj je umístěn v nádobě o minimálním objemu 4 l nebo všechny tři přístroje jsou umístěny v nádobě o minimálním objemu 12 l. Nádoba je naplněna vodou temperovanou na teplotu 36 °C až 37 °C, pokud není předepsáno jinak. Nádoba je vybavena pomaloběžným míchadlem a držákem, který udržuje trubice ve svislé poloze 90 mm pod hladinou vody a umožňuje jejich převrácení bez vynoření z vody.

      Postup. Zkouší se tři jednotky sledované lékové formy. Každá jednotka se umístí na spodní disk kovové části, která se upevní do trubice. Přístroje se každých 10 min obrátí a po uplynutí předepsané doby se hodnotí rozpad jednotlivých jednotek zkoušené lékové formy. Rozpad zkoušené lékové formy je vyhovující, jestliže se všechny tři jednotky rozpadly nebo změkly.

      Hodnocení. Rozpadu je dosaženo, jestliže:

      1. a) přípravek se rozpustil,
      2. b) složky přípravku se oddělily. Roztavené hydrofobní složky se hromadí na hladině kapaliny, nerozpustné tuhé složky klesají ke dnu a rozpustné složky se rozpouštějí. Podle typu přípravku se mohou složky rozdělit jedním nebo více uvedenými způsoby,
      3. c) nastalo změknutí přípravku, které může být provázeno patrnou změnou tvaru bez úplného rozdělení složek. U zkoušené jednotky lékové formy nesmí zůstat pevné jádro, které klade odpor tlaku skleněné tyčinky,
      4. d) došlo u želatinových tobolek k uvolnění jejich obsahu,
      5. e) na disku nezůstal žádný zbytek tablety nebo byl tento zbytek tvořen pouze měkkou nebo pěnovou hmotou bez pevného jádra kladoucího odpor tlaku skleněné tyčinky.

      Zkouška rozpadavosti vaginálních tablet

      Použije se kovová část výše popsaného přístroje, která se postaví na úchytky disků do nádoby vhodného průměru obsahující vodu temperovanou na teplotu 36 °C až 37 °C. Hladina vody se ostaví těsně pod horní disk a pipetou se zvýší tak, aby se vytvořila souvislá tenká vrstva pokrývající otvory horního disku (obr. 2.9.2-2). Zkouška se provede se třemi jednotkami zkoušených vaginálních tablet jednotlivě. Každá jednotka se umístí na horní disk a přístroj se překryje skleněnou deskou, aby byla dosažena vhodná vlhkost. Po uplynutí předepsané doby se hodnotí rozpad zkoušených jednotek. Rozpad zkoušených vaginálních tablet vyhovuje, jestliže se všechny tři jednotky rozpadly nebo změkly.

      

      Obr. 2.9.2-1 Přístroj pro stanovení rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků

      Rozměry v milimetrech

      

      Obr. 2.9.2-2

      1. A skleněná deska
      2. B vaginální tablety
      3. C hladina vody
      4. D voda
      5. E nádoba

      Stanovení doby úplné deformace hydrofobních čípků

      Podstata zkoušky. Hydrofobní čípek zahřátý na stanovenou teplotu je deformován závažím předepsané hmotnosti a tvaru. Měří se čas potřebný k sestupu použitého závaží po dráze odpovídající délce čípku zmenšené o 0,5 mm.

      Přístroj. Přístroj se skládá ze skleněné trubice 200 mm dlouhé o vnitřním průměru 26 mm a na dolním konci uzavřené zátkou, v níž je otvor o průměru 3 mm. V trubici je umístěna 50 mm od jejího dolního okraje kovová válcovitá vložka vysoká 20 mm o průměru 25 mm s pěti rovnoběžnými průchody o průměru 2 mm. Jeden prochází osou válcovité vložky a čtyři další souměrně poblíž jejího obvodu. Uprostřed horní kruhové základny válcovité vložky je vyhloubení 5 mm ve tvaru špičky čípku. Trubice s teploměrem děleným po 0,1 °C se upevní ve skleněné válcovité nádobě dlouhé 225 mm o průměru 50 mm, která má na spodním konci přívod a na horním konci odvod vody vyhřívané na (37 ± 0,5) °C pomocí ultratermostatu. V trubici je kovová tyčinka asi 140 mm dlouhá o průměru 7 mm na spodním konci válcovitě rozšířená na průměr 15 mm. Celá tyčinka váží 30,0 g. Uprostřed rozšíření je ve směru podélné osy zapuštěna jehla dlouhá 3 mm. Válcovité rozšíření má 20 mm od svého dolního okraje tři výčnělky, které směřují souměrně do stran. Podobné výčnělky jsou i na vlastní tyčince ve vzdálenosti 100 mm od dolního okraje válcovitého rozšíření. Výčnělky jsou tak dlouhé, že udržují tyčinku po jejím zasunutí do trubice ve svislé poloze, ale nebrání jejímu volnému pohybu v trubici.

      Postup zkoušky. Nejprve se přístroj vyhřeje na (37 ± 0,5) °C, pak se při pokojové teplotě nabodne zkoušený čípek na jehlu tyčinky ve středu kruhové základny. Jehlu je možno předem přiměřeně nahřát, aby se čípek neroztrhl. Potom se tyčinka s čípkem opatrně vloží do trubice tak, aby jeho špička zapadla do vyhloubení válcovité vložky, a v témž okamžiku se spustí stopky. Jakmile klesne spodní plocha válcovitého rozšíření tyčinky 0,5 mm nad horní plochu válcovité vložky, a v okamžiku, kdy se zářez na tyčince kryje s horním okrajem trubice, zastaví se stopky a zaznamená se čas. Odečtená hodnota je dobou úplné deformace. Stanovení se provede u pěti čípků a ze zjištěných hodnot se vypočítá průměrná doba úplné deformace.

      Hodnocení. Doba úplné deformace jednotlivých čípků se neliší od zjištěné průměrné doby úplné deformace o více než ± 10 %. Doporučená doba úplné deformace pro čípky s hmotností do 2,5 g je 15 min a pro čípky o větší hmotnosti než 2,5 g je 20 min, není-li předepsáno a schváleno jinak, zejména pro čípky s větším rozdílem hmotnosti od 2,5 g.

   1. 2.9.3 Zkouška disoluce pevných lékových forem
      1. Podstata zkoušky

         Zkouškou disoluce se stanoví množství uvolněné léčivé látky z pevné lékové formy (např. tablet, tobolek a čípků) v předepsané kapalině a v předepsaném čase.

         Není-li předepsána a schválena určitá metoda, lze použít přístroje s míchadly nebo přístroje s košíčky nebo přístroje s průtokovou celou.

         Pro každý léčivý přípravek, u něhož je předepsána zkouška disoluce, jsou stanoveny následující podmínky k provedení zkoušky:

         1. - přístroj, který má být použit; pokud je ve výjimečných případech použit přístroj s průtokovou celou, je nutno uvést typ použité cely (obr. 2.9.3-4 až 2.9.3-6),
         2. - složení, objem a teplota disoluční kapaliny,
         3. - počet otáček, případně průtoková rychlost disoluční kapaliny,
         4. - čas, způsob a množství odebraného roztoku ke stanovení obsahu účinné látky, případně podmínky pro automatické vyhodnocování,
         5. - metoda stanovení obsahu účinné látky,
         6. - hodnocení disoluce přípravku v předepsaném čase.
      1. Přístroje

         Všechny části přístroje, které přicházejí do styku s přípravkem nebo disoluční kapalinou, jsou chemicky inertní, a tedy neadsorbují hodnocené látky, nereagují ani neinterferují se zkoušeným vzorkem. Všechny kovové části přístroje, které přicházejí do styku s přípravkem nebo disoluční kapalinou, jsou vyrobeny z nerezové oceli nebo chráněny vhodným inertním materiálem, který zamezí reakci nebo interferenci s přípravkem nebo disoluční kapalinou. Žádná část přístroje nebo jeho příslušenství nevykazuje vibrace nebo výkyvy, rotace hnací hřídele a průtok celou jsou plynulé.

         Přístroj ke zkoušce se vybírá podle fyzikálně-chemických charakteristik zkoušené lékové formy.

         Přednostně je vhodné použít přístroj, který umožňuje pozorování přípravku a míchání během zkoušky.

         

         Obr. 2.9.3-1 Přístroj s míchadlem

         Rozměry v milimetrech

         Přístroj s míchadly. Přístroj (obr. 2.9.3-1) se skládá:

         1. - z válcovité nádoby s kulatým dnem z borosilikátového skla nebo jiného inertního průhledného materiálu o objemu 1000 ml; nádoba má víko k zamezení odpařování; ve víku je středový otvor pro hnací hřídel, otvor pro teploměr a otvor pro odběr a přidávání disoluční kapaliny,
         2. - z míchadla sestávajícího z hnací hřídele a dvou lopatek na jejím spodním konci; lopatky míchadla jsou umístěny na hřídeli tak, že spodní okraj lopatek prochází přesně spodním koncem hřídele; hnací hřídel musí být vystředěna, s maximální povolenou výchylkou 2,0 mm od středové osy nádoby, a její spodní konec s lopatkami musí být umístěn ve vzdálenosti (25 ± 2) mm od dna nádoby po dobu zkoušky; horní konec hřídele je připojen k motorové jednotce s regulací otáček; míchání musí být plynulé bez znatelného chvění,
         3. - z vodní lázně zaručující během celé zkoušky teplotu disoluční tekutiny (37 ± 0,5) °C.

         Přístroj s košíčky. Přístroj (obr. 2.9.3-2) se skládá:

         1. - z válcovité nádoby popsané u přístroje s míchadly, - z hnací hřídele, která je na spodním konci zakončená válcovitým košíčkem; košíček tvoří dvě části: horní příruba, která je na konci hnací hřídele a je opatřena jedním otvorem o průměru 2,0 mm. Pomocí tří pružných per nebo jiným vhodným způsobem se k horní přírubě připevňuje tubus košíčku, do kterého se umísťuje zkoušený přípravek. Upevnění tubusu musí být natolik pevné, aby během rotace nedocházelo k jeho vychýlení od středové osy nádoby; tubus košíčku je tvořen síťkou válcovitého tvaru zasazenou nahoře i dole do úzkých kovových prstenců; jestliže není předepsáno jinak, je síťka tvořena drátem o průměru 0,254 mm a čtverhrannými otvory o rozměru 0,381 mm; pro práce ve zředěných kyselinách může být použito košíčků pozlacených vrstvou 2,5 μm silnou; dno košíčku je umístěno po dobu zkoušky (25 ± 2) mm ode dna nádoby; horní konec hřídele je připojen k motorové jednotce s regulací otáček; rotace musí být plynulá bez znatelného chvění,
         2. - z vodní lázně zaručující během celé zkoušky teplotu disoluční tekutiny (37 ± 0,5) °C.
         

         Obr. 2.9.3-2 Přístroj s košíčkem

         Rozměry v milimetrech

      Přístroj s průtokovou celou. Přístroj (obr. 2.9.3-3) se skládá:

      1. - ze zásobní nádoby na disoluční tekutinu,
      2. - z pumpy, která vytlačí disoluční tekutinu nahoru přes průtokovu celu,
      3. - z průtokové cely (viz obr. 2.9.3-4 až 2.9.3-6) z průhledného materiálu umístěné vertikálně s filtračním zařízením zamezujícím průtoku nerozpuštěných částic. Průtoková cela, viz obr. 2.9.3-6, je určena pro lipofilní lékové formy, jako jsou některé čípky a měkké želatinové tobolky. Celá se skládá ze tří vzájemně spojitelných, průhledných částí. Dolní část (1) obsahuje dvě sousedící komůrky napojené na průtokové zařízení. Disoluční kapalina protéká přes komůrku A a jejím vrchem přetéká do komůrky B, kde stéká do otvoru o malé světlosti, a odtud proudí opět vzhůru k filtračnímu zařízení. Ve střední části cely (2) je dutina určená k hromadění lipofilních pomocných látek, které plavou na vlastní disoluční kapalině. Kovová mřížka je hrubým filtrem. Horní část cely (3) obsahuje filtrační jednotku pro filtry papírové, ze skleněných vláken nebo celulosy,
      4. - z vodní lázně, udržující během celé zkoušky teplotu disoluční kapaliny (37 ± 0,5) °C.
         

         Obr. 2.9.3-3 Přístroj s průtokovou celou

      Disoluční kapalina. Jestliže disoluční kapalinou je tlumivý roztok, jeho pH se upravuje v rozmezí ±0,05 jednotek od předepsané hodnoty. Před zkouškou je třeba z disoluční kapaliny odstranit rozpuštěné plyny, které by mohly být příčinou bublinek uvolňujících se během zkoušky a ovlivňujících její průběh a výsledky.

      1. Postup zkoušky

         Způsob míchadlový a košíčkový. Předepsané množství disoluční kapaliny se odměří do nádoby, sestaví se přístroj, disoluční kapalina se vytemperuje na (37 ± 0,5) °C a odstraní se teploměr.

         Pro způsob míchadlový: Jednotka zkoušeného přípravku se vloží na dno nádoby před spuštěním přístroje; přípravky, které plavou nebo se vznášejí v disoluční kapalině se přidrží vodorovně u dna za použití vhodné pomůcky, jako je spirálka z drátu nebo skla.

         Pro způsob košíčkový: Jednotka zkoušeného přípravku se vloží do suchého košíčku, který se upevní na hnací hřídel. Je třeba se pečlivě vyhnout vzduchovým bublinkám na povrchu zkoušeného přípravku. Otáčky přístroje se nastaví na předepsaný počet (s přesností ±4 %) a přístroj se ihned uvede do chodu.

         

         Obr. 2.9.3-4 Průtoková cela

         Rozměry v milimetrech

         

         Obr. 2.9.3-5 Průtoková cela

         Rozměry v milimetrech

         Způsob průtokový. Cela, viz obr. 2.9.3-4 a 2.9.3-5. Do kuželového dna cely se umístí jedna skleněná kulička o průměru (5 ± 0,5) mm k ochraně vstupu disoluční kapaliny do cely a pak další skleněné kuličky vhodného rozměru, nejlépe o průměru (1 ± 0,1) mm. Do cely nebo do vrstvy kuliček se umístí jednotka zkoušeného přípravku a zatíží se držákem. K cele se připojí víko cely, v němž je umístěno filtrační zařízení. Za použití vhodného čerpadla se disoluční kapalina o teplotě (37 ± 0,5) °C nechá rovnoměrně proudit přes dno cely předepsanou rychlostí (±5 %).

         Cela, viz obr. 2.9.3-6. Jednotka zkoušeného přípravku se umístí do komůrky A. Cela se zkompletuje a uzavře horní částí s filtrem. Na začátku zkoušky je třeba odstranit vzduch z komůrky A přes malý otvor vedoucí k filtračnímu zařízení. Disoluční kapalina se zahřeje na vhodnou teplotu vzhledem k teplotě tání přípravku. Za použití vhodného čerpadla vtéká ohřátá disoluční kapalina dnem cely předepsanou rychlostí (±5 %). Disoluční kapalina pak přetéká do komůrky B, vzduch uniká kapilárou a komůrka B se plní kapalinou. Přípravek se rozpadá v disolučním médiu podle svých fyzikálně-chemických vlastností.

         V předepsaných a schválených případech u velkoobjemových čípků lze k disoluční zkoušce použít jejich reprezentativní úlomky.

         

         Obr. 2.9.3-6 Průtoková cela Rozměry v milimetrech

      1. Odběr roztoku

         Způsob míchadlový a košíčkový. V předepsaném čase nebo v předepsaných časových intervalech nebo průběžně se odebere předepsané množství roztoku z nádoby ve středu mezi hladinou disoluční tekutiny a horní hranou lopatky míchadla, resp. košíčku, minimálně 10 mm od stěny nádoby.

         Způsob průtokový. V případě přístroje s průtokovou celou se vzorky odebírají při výstupu z cely nehledě na uzavřený nebo otevřený okruh.

         Je-li předepsán odběr opakovaný, odebraný objem roztoku v případě, kdy je použita metoda s míchadly nebo košíčky, se nahradí vždy stejným objemem disoluční kapaliny, případně se počítá s jejím úbytkem, s výjimkou automatického vyhodnocování, kdy je disoluční tekutina vracena zpět do nádoby.

         Odebraný roztok se zfiltruje přes inertní filtr o vhodné velikosti pórů, který neadsorbuje zkoušený vzorek z disoluční kapaliny a neobsahuje látky, které se extrahují disoluční kapalinou a interferují při použití předepsaného způsobu stanovení. Obsah se stanoví způsobem uvedeným v příslušném článku.

      1. Hodnocení

         Množství uvolněné účinné látky v předepsaném čase se vyjadřuje v procentech deklarovaného množství.

   1. 2.9.4 Zkouška disoluce transdermálních přípravků

      Podstata zkoušky. Zkouškou se stanovuje rychlost disoluce léčivých látek z transdermálních náplastí.

      1. 1. Disková metoda

         Přístroj. Použije se disoluční přístroj s míchadlem popsaný ve zkoušce disoluce (2.9.3) pro pevné perorální lékové formy vybaveným navíc diskem z nerezové oceli ve formě síťky s otvory 125 pm (obr. 2.9.4-1). Disk přidržuje zkoušený přípravek u dna nádoby tak, aby mezi diskem a dnem nádoby byl minimální mrtvý prostor. Disk udržuje náplast rovnou, s povrchem uvolňování orientovaným nahoru a rovnoběžně se spodní hranou listu míchadla. Při zkoušce je mezi listem míchadla a povrchem disku vzdálenost (25 ± 2) mm (obr. 2.9.4-2). Teplota je udržována na (32 ± 0,5) °C. Nádoba je při zkoušce zakryta, aby bylo omezeno vypařování.

         Postup. Předepsaný objem disoluční kapaliny se umístí do nádoby a vytemperuje na předepsanou teplotu. Transdermální náplast se připevní na disk tak, aby povrch náplasti, z něhož dochází k uvolňování léčivé látky, byl co možno nejvíce rovný. Zkoušený přípravek lze přilepit na disk předepsaným lepidlem nebo proužkem oboustranně lepicí pásky. Lepidlo nebo lepicí páska jsou předem vyzkoušeny z hlediska indiferentnosti k analytické metodě a adsorpci léčivé látky (látek).

         Náplast se přitiskne na adhezivní stranu disku tak, aby povrchem, u něhož dochází k uvolňování, směřovala nahoru, přičemž náplast nepřesahuje okraje disku. Za předpokladu homogenity přípravku rovnoměrně naneseného na zevní krycí podložku lze pro zkoušku disoluce použít oddělenou část náplasti vhodné a přesně změřené velikosti. Postup s dělením náplasti může být nezbytný k dosažení přiměřených sink podmínek (tj. zamezení procesu sycení roztoku léčivy). Postup však nelze použít u transdermálních přípravků membránového typu. Disk s připevněnou náplastí se umístí na dno nádoby, načež se okamžitě uvede do pohybu míchadlo, např. s rychlostí 100 otáček/min. V určených intervalech se odebírá vzorek roztoku z místa mezi hladinou disolučního média a horní částí listu míchadla ve vzdálenosti větší než 1 cm od stěny nádoby.

         

         Obr. 2.9.4-1 Disk

         Rozměry v milimetrech

         Stanoví se obsah v odebraných vzorcích, je-li nutné s korekcí na změnu objemu. Zkouška se opakuje s dalšími náplastmi.

         

         Obr. 2.9.4-2 Umístění míchadla a disku

         Rozměry v milimetrech

      1. 2. Metoda s extrakční celou
         1. Přístroj

            Použije se disoluční přístroj s míchadlem popsaný ve zkoušce disoluce (2.9.3) pro pevné perorální lékové formy vybavené navíc extrakční celou.

            Extrakční cela je vyrobena z chemicky inertních materiálů. Skládá se z nosiče, víka a v případě potřeby také membrány umístěné na náplasti pro její oddělení od média, které může měnit a nepříznivě ovlivňovat fyzikálně-chemické vlastnosti náplasti (viz obr. 2.9.4-3).

            Nosič. Ve středové části nosiče je kruhová dutina určená k umístění náplasti. Hloubka dutiny je 2,6 mm a její průměr odpovídá rozměru zkoušené náplasti. Používají se průměry 27 mm, 38 mm, 45 mm, 52 mm, což odpovídá objemům dutin 1,48 ml, 2,94 ml, 4,13 ml a 5,52 ml.

            Víko. Víko má středový otvor s průměrem voleným podle velikosti zkoušené náplasti. Náplast se proto přesně vycentruje a tím se vymezí povrch uvolňování. Lze použít víka s otvory o průměru 20 mm, 32 mm, 40 mm a 50 mm, což odpovídá plochám 3,14 cm² 8,03 cm², 12,56 cm² a 19,63 cm².

            Víko je připevněné k nosiči pomocí šroubů a matic. Těsnění mezi víkem a nosičem tvoří pryžový prstenec umístěný na obvodu dutiny.

            Extrakční cela udržuje náplast rovnou s povrchem uvolňování orientovaným nahoru a rovnovnoběžným s dolní hranou listu míchadla. Vzdálenost mezi listem míchadla a povrchem náplasti je (25 ± 2) mm (obr. 2.9.4-4). Teplota je udržována na (32 ± 0,5) °C. Nádoba může být při zkoušce zakryta, aby bylo omezeno vypařování.

         1. Postup

            Předepsaný objem disoluční kapaliny se umístí do nádoby a vytemperuje na předepsanou teplotu. Náplast s povrchem uvolňování směřujícím nahoru se umístí přesně do středu dutiny extrakční cely. Pokud je nezbytné, cela se utěsní hydrofobním materiálem (např. vazelínou) naneseným na ploché povrchy a napást se jím fixuje. Extrakční cela se uzavře a s víkem směřujícím nahoru se vloží na dno nádoby. Ihned se uvede do pohybu míchadlo, např. s počtem otáček 100/min. V určených časovým intervalech se odebírá vzorek roztoku z místa mezi hladinou disolučního média a horní částí listu míchadla ve vzdálenosti větší než 1 cm od stěny nádoby.

            Stanoví se obsah v odebraných vzorcích, je-li nutné s korekcí na změnu objemu. Zkouška se opakuje s dalšími náplastmi.

            

            Obr. 2.9.4-3 Extrakční cela

      1. 3. Metoda rotujícího válce

         Přístroj. Použije se disoluční přístroj s míchadlem popsaný ve zkoušce pro disoluci (2.9.3) pevných perorálních lékových forem. List míchadla a hřídel se nahradí válcem z nerezové oceli (obr. 2.9.4-5). Na začátku každé zkoušky se náplast umístí na válec. Vzdálenost mezi dnem nádoby a válcem činí (25 ± 2) mm. Teplota je udržována na (32 ± 0,5) °C. Pro omezení odpařování je nádoba při zkoušce zakryta.

         

         Obr. 2.9.4-4 Umístění míchadla a extrakční cely

         Rozměry v milimetrech

         Postup. Předepsaný objem disoluční kapaliny se umístí do nádoby a vytemperuje na předepsanou teplotu. Z náplasti se odstraní ochranná krycí vrstva a náplast se přilepí adhezivní vrstvou na vhodnou porézní inertní membránu, která na všech stranách přesahuje náplast nejméně o 1 cm. Náplast se umístí na čistý povrch válce tak, aby okraje membrány byly ve styku s tímto povrchem.

         Lze použít dva způsoby přilepení náplasti na válec:

         1. - na okraje membrány se nanese vhodné lepidlo, je-li třeba, nanese se i na zadní stranu náplasti,
         2. - na vnější stranu válce se přilepí oboustranná lepicí páska.

         Mírným tlakem se náplast zadní, neadhezivní stranou opatrně přilepí na lepicí pásku tak, aby povrch, u něhož dochází k uvolňování přípravku, byl ve styku s disoluční tekutinou a delší osa náplasti (není-li kruhová) směřovala po obvodu válce.

         Lepidlo nebo páska jsou předem vyzkoušeny z hlediska indiferentnosti k analytické metodě a adsorpci léčivé látky (látek).

         Válec se připojí k přístroji a ihned se uvede do rotačního pohybu, např. s počtem otáček 100/min. V určených časových intervalech se odebírá vzorek roztoku z místa mezi hladinou disolučního média a horní částí rotujícího válce ve vzdálenosti větší než 1 cm od stěny nádoby.

         Stanoví se obsah v odebraných vzorcích podle pokynů v příslušném článku, je-li nutné s korekcí na změnu objemu. Zkouška se opakuje s dalšími náplastmi.

         Hodnocení. Přípravek vyhovuje, jestliže množství léčivé látky (látek) uvolněné z náplasti v určeném čase, vyjádřené jako množství na jednotku plochy povrchu náplasti za jednotku času, je v požadovaném rozmezí.

         

         Obr. 2.9.4-5 Rotační válec

         Rozměry v centimetrech

   1. 2.9.5 Hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových lékových forem

      Podstata zkoušky. Při stanovení hmotnostní stejnoměrnosti v předepsaném počtu jednotek pevných jednodávkových lékových forem se zjišťují hmotnosti jednotlivých jednotek zkoušené lékové formy. Vypočítají se odchylky jednotlivých hmotností od nalezené průměrné hmotnosti a určí se, zda jsou tyto odchylky v povolených mezích.

      Postup zkoušky. 20 náhodně odebraných jednotek zkoušeného přípravku se jednotlivě zváží a stanoví se jejich průměrná hmotnost. U tobolek a prášků pro parenterální použití se postupuje následovně.

      Tobolky

      Neporušená tobolka se zváží a otevře se tak, aby nedošlo ke ztrátě částí obalu. Obsah se beze zbytku vyprázdní a obal měkké tobolky se omyje etherem nebo jiným vhodným rozpouštědlem. Po odpaření rozpouštědla se obal zváží. Hmotnost obsahu se vypočítá z rozdílu hmotnosti neporušené tobolky a hmotnosti obalu tobolky.

      Prášky pro parenterální použití

      Papírový štítek z nádobky jednotky lékové formy se odstraní a povrch nádobky se pečlivě omyje a osuší. Nádobka se otevře a ihned se zváží se všemi oddělenými částmi. Nádobka se vyprázdní jemným poklepáním, je-li třeba, vypláchne se vodou R nebo lihem 96% R a suší se při 100 °C až 105 °C po dobu 1 h. Jestliže materiál nádobky nedovoluje zahřátí na tuto teplotu, suší se nádobka při nižší teplotě do konstantní hmotnosti a po vychladnutí v exsikátoru se zváží. Hmotnost obsahu nádobky se vypočítá z rozdílu hmotnosti nádobky s obsahem a hmotnosti nádobky bez obsahu.

      Hodnocení. Z 20 jednotlivě stanovených hmotností jednotek pevné lékové formy se smí nejvýše dvě hmotnosti lišit od povolené odchylky uvedené v tabulce 2.9.5-1. Žádná jednotlivě stanovená hmotnost se nesmí lišit o více než dvojnásobek této odchylky.

      Tab. 2.9.5-1

      Zkoušení pesticidů - organochlorové, organofosfátové a pyrethroidní insekticidy Tab. 2.8.13-3 Tab. 2.8.13-4 Zkouška rozpadavosti vaginálních tablet Stanovení doby úplné deformace hydrofobních čípků Tobolky Prášky pro parenterální použití Tab. 2.9.5-1

      Léková forma	Průměrná hmotnost	Odchylky jednotlivých hmotností v %
      tablety neobalené a potahované	80 mg nebo méně	10
      	více než 80 mg a méně než 250 mg	7,5
      	250 mg nebo více	5
      tobolky, zrněné prášky neobalené (jednodávkové) a prášky (jednodávkové)	méně než 300 mg	10
      	300 mg nebo více	7,5
      prášky pro parenterální použití (jednodávkové)*	více než 40 mg	10
      čípky a globule	všechny hmotnosti	5

   2. ^* Jestliže je průměrná hmotnost přípravku nižší nebo rovna 40 mg, neprovádí se zkouška hmotnostní stejnoměrnosti, provede se zkouška obsahové stejnoměrnosti.
   1. 2.9.6 Obsahová stejnoměrnost jednodávkových lékových forem

      Podstata zkoušky. Ve zkoušce na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem se jednotlivě stanoví obsah účinné látky v předepsaném počtu jednotek zkoušeného léčivého přípravku. Vypočítají se odchylky jednotlivých obsahů od průměrného obsahu účinné látky a určí se, zda jsou tyto odchylky v povolených mezích.

      Zkouška se neprovádí u polyvitaminových přípravků, u přípravků se stopovými prvky nebo v jiných, zdůvodněných a povolených případech.

      Postup zkoušky. Za použití vhodné analytické metody se stanoví jednotlivě obsah účinné látky u 10 namátkově vybraných jednotek zkoušeného přípravku a vypočítají se odchylky jednotlivých obsahů od průměrného obsahu účinné látky.

      Zkouška A

      Tablety, prášky pro parenterální použití, suspenze pro injekce. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže obsah účinné látky v každé jednotlivé jednotce je v rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu. Přípravek nevyhovuje zkoušce, jestliže více než jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo toto rozmezí nebo jestliže jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky.

      Jestliže jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo rozmezí 85 % až 115 % a žádný není mimo rozmezí 75 % až 125 %, stanoví se jednotlivě obsah účinné látky ve 20 jiných, náhodně vybraných jednotkách. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže jeden jednotlivý obsah účinné látky ze 30 jednotek zkoušeného přípravku je mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu a není mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky.

      Zkouška B

      Tobolky, zrněné prášky, prášky pro jiné než parenterální použití, čípky a globule. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže nejvýše jeden jednotlivý obsah účinné látky je mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu a žádný není mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky. Přípravek nevyhovuje zkoušce, jestliže více než tři jednotlivé obsahy jsou mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu nebo jestliže je jeden nebo více jednotlivých obalů mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu.

      Jestliže nejvýše tři jednotlivé obsahy účinné látky jsou mimo rozmezí 85 % až 115 % a žádný není mimo rozmezí 75 % až 125 %, stanoví se jednotlivě obsah účinné látky u náhodně vybraných dalších 20 jednotek zkoušeného přípravku. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže nejvýše tři jednotlivé obsahy z 30 jednotek zkoušeného přípravku jsou mimo rozmezí 85 % až 115 % průměrného obsahu a žádný jednotlivý obsah účinné látky není mimo rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu účinné látky.

      Zkouška C

      Transdermální náplasti. Přípravek vyhovuje zkoušce, jestliže průměrný obsah deseti zkoušených jednotek je v rozmezí 90 % až 110 % deklarovaného obsahu a jednotlivé obsahy všech jednotek jsou v rozmezí 75 % až 125 % průměrného obsahu.

   1. 2.9.7 Oděr neobalených tablet

      Podstata zkoušky. Oděrem se rozumí poškození neobalených tablet mechanickým namáháním za definovaných podmínek, při kterém jsou vystaveny vzájemnému odírání, nárazům a pádům, čímž dochází k narušování jejich povrchu, lámání a štěpení tablet.

      Přístroj. Používá se bubínek, viz obr. 2.9.7-1, o vnitřním průměru přibližně 286 mm a hloubce přibližně 39 mm, zhotovený z průhledného plastu s hladkým vnitřním povrchem. Bubínek a jedna jeho strana jsou odnímatelné.

      Tablety klouzají a převalují se při každé otáčce bubínku po zakřivené přepážce, která vede ze středu bubínku k jeho vnější obvodové stěně.

      Bubínek je ve středu připevněn k vodorovné hřídeli pohonu, který zabezpečuje otáčení bubínku přibližně 25krát za minutu.

      Tablety pak při každé otáčce bubínku klouzají, převalují se po přepážce a padají přibližně z výšky 130 mm na obvodovou stěnu bubínku nebo narážejí navzájem na sebe.

      Postup zkoušky. Pro tablety do hmotnosti 0,65 g/ks včetně se jako zkoušený vzorek bere 20 tablet, pro tablety o hmotnosti větší než 0,65 g/ks je zkoušený vzorek 10 tablet.

      Z tablet se na sítu č. 1000 odstraní volný prach třením jemným kartáčkem nebo profouknutím tlakovým vzduchem. Tablety se potom přesně zváží, umístí do bubínku a spustí se otáčení. Po 100 otáčkách bubínku se tablety vyjmou a odstraní se z nich volný prach stejným způsobem, jak je popsáno výše. Pokud není žádná tableta rozbita, rozlomena nebo její větší část odštípnuta, zváží se tablety s přesností na miligramy.

      

      Obr. 2.9.7-1 Otočný bubínek

      Rozměry v milimetrech

      U tablet o průměru 13 mm a větším se může vyskytnout problém s reprodukovatelností výsledků díky častému nepravidelnému pohybu tablet. Některé tablety se mohou dotýkat a navzájem se chránit před volným pádem v bubínku. V těchto případech se vyhovujících reprodukovatelných výsledků dosáhne nakloněním bubínku. Obvykle dostatečné je takové nastavení, při kterém osa tvoří úhel 100 se základnou.

      Hodnocení. Oděr tablet se vyjadřuje jako procentuální úbytek výchozí hmotnosti tablet. Zaznamená se počet zkoušených tablet.

      Obvykle se zkouška provádí jednou. Pokud nejsou výsledky jednoznačné nebo pokud je úbytek hmotnosti tablet větší než 1 %, opakuje se zkouška dvakrát a stanovuje se průměr ze všech tří zkoušek. Úbytek hmotnosti zkoušených tablet nejvýše do 1 % se pro většinu přípravků považuje za vyhovující výsledek.

   1. 2.9.8 Pevnost tablet

      Podstata zkoušky. Zkouškou se zjišťuje odolnost tablet proti rozdrcení za definovaných podmínek. Měří se síla potřebná k rozdrcení tablety.

      Přístroj. Přístroj se skládá ze dvou proti sobě postavených čelistí, z nichž se jedna pohybuje směrem k druhé. Rovné a hladké povrchy čelistí jsou kolmé na směr pohybu. Plocha čelisti musí být větší, než je plocha kontaktu čelistí s tabletou. Přístroj je kalibrován s přesností na 1 newton.

      Postup zkoušky. Tableta se umístí mezi čelisti, a to v případě potřeby s ohledem na tvar, půlicí rýhu a značení. Zkouška se provede s 10 tabletami. Při měření jsou jednotlivé tablety orientovány vždy identicky vzhledem k působící síle. Je třeba dbát, aby před každým měřením byly z čelistí i z prostoru mezi nimi odstraněny všechny zbytky rozdrcených tablet.

      Uvedený postup se nepoužívá, pokud je použito plně automatické zařízení.

      Vyjádření výsledků. Výsledek zkoušky se vyjadřuje v průměrné, minimální a maximální hodnotě naměřené síly vždy v jednotkách newton.

      Nutno zaznamenat typ použitého přístroje a v případě, že byly tablety nějakým způsobem mezi čelistmi přístroje orientovány, i způsob orientace tablet.

   1. 2.9.9 Měření konzistence penetrometricky

      Podstata zkoušky. Při zkoušce se měří hloubka průniku (penetrace) předepsaného tělesa do výrobku za stanovených a valutovaných podmínek. Měření je prováděno v nádobce určitého tvaru a velikosti.

      Přístroj. Přístroj se skládá z penetrometru, který je připevněn na stojanu, a penetračního tělesa. Vhodný přístroj je vyobrazen na obr. 2.9.9-1.

      Skládá se z:

      1. - vertikálního držáku, který přidržuje a vede penetrační těleso,
      2. - horizontálního stolku,
      3. - zařízení, které zajistí vertikální polohu penetračního tělesa,
      4. - zařízení, kterým lze zkontrolovat horizontální polohu stolku,
      5. - zařízení, které přidržuje a uvolní penetrační těleso,
      6. - stupnice ukazující hloubku průniku, s rozlišením na desetiny milimetru.

      Penetrační těleso je vyrobeno z vhodného materiálu, má hladký povrch a je charakterizováno svým tvarem, velikostí a hmotností.

      Vhodná penetrační tělesa jsou na obrázcích 2.9.9-2 a 2.9.9-3.

      

      Obr. 2.9.9-1 Penetrometr

      1. A. stupnice znázorňující hloubku průniku, s přesností na desetiny milimetru,
      2. B. vertikální držák, který přidržuje a vede penetrační těleso,
      3. C. zařízení, které přidržuje a automaticky uvolní penetrační těleso na konstantní dobu,
      4. D. zařízení, které zajistí vertikální polohu penetračního tělesa a horizontální polohu stolku,
      5. E. penetrační těleso (viz obr. 2.9.9-2 a 2.9.9-3,
      6. F. nádobka,
      7. G. horizontální stolek,
      8. H. vodováha pro kontrolu horizontální polohy stolku.
      

      Obr. 2.9.9-2

      Rozměry v milimetrech

      Mikrokužel (m = 7,0 g), předepsaná nádobka a držák (1=116 mm; m 16,8 g).

      Postup zkoušky. Zkoušené vzorky se připraví jedním z následujících postupů:

      1. A. Pečlivě se naplní tři nádobky po okraj tak, aby se nevytvořily vzduchové bubliny. Je-li zapotřebí, uhladí se povrch do roviny. Vzorky se uchovávají 24 hod při teplotě (25 ± 0,5) °C, pokud není předepsáno jinak.
      2. B. Tři vzorky se uchovávají 24 hod při teplotě (25 ± 0,5) °C. Poté se míchají vhodným způsobem po dobu 5 min. Pečlivě se naplní tři nádobky po okraj tak, aby se nevytvořily vzduchové bubliny, a je-li zapotřebí, uhladí se povrch do roviny.
      3. C. Roztaví se tři vzorky a pečlivě se naplní do tří nádobek tak, aby se nevytvořily vzduchové bubliny. Vzorky se uchovávají při teplotě (25 ± 0,5) °C po dobu 24 h, pokud není předepsáno jinak.

      Stanovení penetrace. Zkoušené vzorky se umístí na stolek penetrometru. Ověří se, zda je povrch vzorku kolmý ke svislé ose penetračního tělesa. Poloha penetračního tělesa vytemperovaného na teplotu (25 ± 0,5) °C se upraví tak, aby se jeho hrot právě dotýkal povrchu vzorku. Penetrační těleso se uvolní přesně na dobu 5 s. Pak se zachytí a odečte se hloubka průniku. Stejným způsobem se změří oba zbývající vzorky.

      Hodnocení. Konzistence se vyjadřuje jako průměr tří penetrometrických měření s přesností na desetiny milimetru. Jestliže se některý výsledek odchyluje od průměru o více než ±3 %, je třeba zkoušku opakovat a vyhodnotit výsledky šesti měření jako jejich průměr s relativní směrodatnou odchylkou.

      

      Obr. 2.9.9-3

      Rozměry v milimetrech

      Kužel (m = 102,5 g), předepsaná nádobka (d = 102 mm nebo 75 mm, h ≥ 62 mm) a držák (1 = 162 mm; m = 47,5 g).

   1. 2.9.10 Stanovení obsahu ethanolu v tekutých přípravcích a lihová tabulka

      Podstata zkoušky. Ethanol se z tekutého léčivého přípravku obsahujícího ethanol ve směsi látek oddestiluje a ze zjištěné hustoty destilátu se z lihové tabulky odečte obsah ethanolu v destilátu a přepočítá se na obsah ethanolu ve zkoušeném léčivém přípravku.

      Pokud by při destilaci přípravku mohly přecházet do destilátu i jiné látky než ethanol a voda, je nutno v příslušném článku upravit postup.

      Obsah ethanolu ve zkoušené kapalině se vyjadřuje jako počet objemových dílů ethanolu obsažených ve 100 objemových dílech zkoušené tekutiny, přičemž objemy se měří při (20 ± 0,1) °C. Takto vyjádřený obsah se označuje jako "objemový obsah v procentech" (% V/V). Obsah lze také vyjádřit v gramech ethanolu na 100 g zkoušené tekutiny. V tomto případě se jedná o "hmotnostní obsah v procentech" (% m/m).

      Vztah mezi hustotou při (20 ± 0,1) °C, relativní hustotou (korigovanou na vakuum) a obsahem ethanolu ve směsi voda a ethanol je dán tabulkami vydanými International Organization for Legal Metrology (1972), International Recommendation No. 22.

      Přístroj. Přístroj (viz obr. 2.9.10-1) se skládá z baňky s kulatým dnem (A) spojené s destilačním nástavcem (B) s odlučovačem vody z páry a vertikálním chladičem (C). Chladič je opatřen v dolní části trubicí (D), která přivádí destilát do dolní části odměrné baňky o objemu 100 ml nebo 250 ml. Odměrná baňka je ponořena ve směsi vody s ledem (E) po celou dobu destilace. Pod baňkou (A) je umístěn kotouč s kruhovým otvorem o průměru 6 cm; jeho funkcí je omezit nebezpečí pyrolytického rozkladu rozpuštěných látek.

      Pyknometrický postup. Do destilační baňky se při (20 ±0,1) °C odměří 25,0 ml zkoušené kapaliny, zředí se 100 ml až 150 ml vody destilované R a přidá se několik kousků pemzy. Na baňku se nasadí destilační nástavec a chladič a destiluje se do získání nejméně 90 ml destilátu ve 100ml odměrné baňce. Baňka s destilátem se vytemperuje na (20 ± 0,1) °C a zředí se při (20 ±0,1) °C vodou destilovanou R na 100,0 ml. Stanoví se relativní hustota roztoku při (20 ± 0,1) °C za použití pyknometru.