Český lékopis 1997

Asi 0,3000 g vysušené, jemně rozetřené látky ze zkoušky Ztráta sušením se rozpustí v 50 ml acetanhydridu R, přidá se 10 ml octanu rtuťnatého RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 40,80 g C₂₅H₃₀ClN₃.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

† Methyltestosteronum

Methyltestosteron

Vlastnosti

Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96% a těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B.

Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Teplota tání (2.2.14). 162 °C až 168 °C.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem methyltestosteronu CRL.
3. C. Chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, se pozorují v denním světle ihned po postříkání vrstvy nasyceným roztokem dichromanu draselného R ve směsi objemových dílů vody R a kyseliny sírové R (30 + 70). Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).

Specifická optická otáčivost (2.2.77). +79° až +85°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g v lihu 96% R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu s fluorescenčním indikátorem při 254 nm.

Zkoušený roztok. 0,2 g se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a chloroformu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg methyltestosteronu CRL se rozpustí v 1 ml směsi objemových dílů methanolu R a chloroformu R (1 + 9).

Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů methanolu R a chloroformu R(1 +9) na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí směsí objemových dílů methanolu R a chloroformu R (1 + 9) na 10 ml.

Porovnávací roztok (d). 10 mg testosteronu CRL se rozpustí v 0,5 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se směsí objemových dílů methanolu R a chloroformu R (1 + 9) na 10 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové bezvodé R, etheru petrolejového R a butylacetatu R (1 + 30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou patrny dvě zřetelně oddělené skvrny.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 2,0 %; 0,500 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Stanovení obsahu

50,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 50,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100,0 ml. Dále se zředí 10,0 ml tohoto roztoku lihem 96% R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) v maximu při 241 nm.

Vypočítá se obsah C₂₀H₃₀O₂ za použití specifické absorbance, která má hodnotu 540.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Methylthioninii chloridum ad usum externum

Methylthioniniumchlorid k vnějšímu použití

Synonyma. Methylthioninium chloratum, methylenová modř

Vlastnosti

Tmavě modrý krystalický prášek měďnatého lesku nebo zelené krystaly bronzového lesku. Je dobře rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96% a prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

1. A. 10 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové zředěné RS a zředí se jí na 100 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS na 100 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 240 nm až 800 nm. Roztok vykazuje absorpční maxima při 255 nm až 260 nm, 285 nm až 290 nm, 675 nm až 685 nm a 740 nm až 750 nm.
2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

   Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10 ml.

   Porovnávací roztok. 10 mg methylthioniniumchloridu pro vnější použití CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny mravenčí bezvodé R a 1-propanolu R (20 + 80) po dráze 8 cm. Vrstva se usuší na vzduchu chráněna před světlem a pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku. Na obou chromatogramech nad hlavní skvrnou může být přítomna ještě další skvrna.

1. C. Asi 1 mg se rozpustí v 10 ml vody R, přidá se 1 ml kyseliny octové ledové R, 0,1 g zinku práškového R a zahřeje se k varu. Roztok se odbarví. Potom se zfiltruje a filtrát se protřepe. Roztok se na vzduchu zbarví modře.
2. D. 50 mg se žíhá s 0,5 g uhličitanu sodného bezvodého R, ochladí se, zbytek se rozpustí v 10 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje. Filtrát bez dalšího přidání kyseliny dusičné zředěné RS vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Látky nerozpustné v methanolu. K 1,0 g se přidá 20 ml methanolu R a 5 min se vaří pod zpětným chladičem. Potom se zfiltruje přes předem zvážený filtr ze slinutého skla (40) a filtr se promývá methanolem R, až je filtrát bezbarvý. Potom se filtr vysuší při 100 °C a zváží. Zbytek váží nejvýše 10,0 mg (1,0%).

Příbuzná barviva. 50 mg se rozpustí ve 100 ml ethanolu R. Roztok je tmavě modrý. K 0,5 ml tohoto roztoku se přidá 5 ml ethanolu R a 1 ml roztoku hydroxidu sodného R (4 g/l); roztok je modrý. Potom se přidá 0,1 ml citronové silice R, promíchá se a nechá se stát. Do 5 min vznikne růžové zbarvení.

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Železo (2.4.9). K 1,0 g ve varné baňce se přidá 50 ml vody R, 10 ml kyseliny dusičné R a směs se zahřeje k varu a vaří se tak dlouho, až se objem tekutiny zmenší asi na 15 ml. Ochladí se, přidá se 5 ml kyseliny sírové R a opět se zahřeje k varu. Potom se přidává po kapkách kyselina dusičná R až do odbarvení roztoku tak, že se před každým přidáním tekutina ochladí. Opět se zahřeje, až se začnou vyvíjet bílé dýmy. Jestliže tekutina tmavne, opakuje se přidávání kyseliny dusičné R zakončené zahřátím do vývinu bílých dýmů. Bezbarvá tekutina se ochladí, přidá se 10 ml nasyceného roztoku šťavelanu amonného R a zahřívá se k varu, až se zcela přestanou vyvíjet dýmy. Ochladí se a zředí se vodou R na 50 ml. 5 ml takto připraveného roztoku se zředí vodou R na 10 ml. Tento roztok vyhovuje zkoušce na železo (100 μg/g).

Zinek. Zbytek získaný ve zkoušce Síranový popel se rozpustí ve 4,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, přidá se 1 ml amoniaku zředěného RS2, zahřeje se k varu a zfiltruje se. Filtrát se zředí vodou R na 10 ml a přidají se 2 ml tlumivého roztoku o pH 3,5 a potom se ke směsi přidá 0,5 ml zkoumadla thioacetamidového R a protřepe se. Po 5 min neopalizuje roztok silněji než porovnávací suspenze III (2.2.1) (350 μg/g).

Ztráta sušením (2.2.32). 8,0 % až 22,0 %; 1,00 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,25 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí zahřátím ve 30 ml vody R, ochladí se, přidá se 50,0 ml dichromanu draselného RS1 a zředí se vodou R na 100,0 ml. Nechá se 10 min stát, potom se zfiltruje a prvních 20 ml filtrátu se odstraní. 50,0 ml filtrátu se převede do baňky se zábrusem, přidá se 50 ml kyseliny sírové zředěné RS, 8,0 ml jodidu draselného RS a nechá se stát 5 min chráněn před světlem. Potom se přidá 80 ml vody R a titruje se thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za použití 2 ml škrobu RS jako indikátoru přidaného před koncem titrace. Provede se slepá zkouška.

1 ml thiosíranu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 10,66 mg C₁₆H₁₈ClN₃S.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Metoclopramidi hydrochloridum

Metoklopramidiumchlorid

Synonymum. Metoclopramidium chloratum

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek nebo krystaly. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v dichlormethanu, prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 183 °C, za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,0; měří se roztok S, viz Zkoušky na čistotu.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem metoklopramidiumchloridu CRL. Měří se tablety látek s chloridem draselným R.
3. C. Chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, se pozorují v ultrafialovém světle při 254 nm před postříkáním dimethylaminobenzaldehydem RS1. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se shoduje polohou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
4. D. 1 ml roztoku S se zředí vodou R na 2 ml. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
5. E. Asi 2 mg se rozpustí ve 2 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce na primární aromatické aminy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu HF₂₅₄R.

Zkoušený roztok (a). 0,40 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg metoklopramidiumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 10 mg 2-diethylaminoethylaminu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R dioxanu R methanolu R a dichlormethanu R (2 + 10 + 14 + 90)po dráze 12 cm. Nechá se vysušit na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Potom se vrstva postříká dimethylaminobenzaldehydem RS1 a nechá se usušit na vzduchu. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), která nebyla viditelná v ultrafialovém světle při 254 nm, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5%).

Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (2 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 4,5 % až 5,5 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,2500 g se rozpustí ve směsi 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Zaznamená se spotřeba hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS mezi dvěma inflexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 33,63 mg C₁₄H₂₃Cl₂N₃O₂.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

† Metoprololi tartras

Metoprololiumtartarat

Synonymum. Metoprololium tartaricum

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystalky. Je velmi snadno rozpustný ve vodě a snadno rozpustný v lihu 96%.

Vykazuje polymorfismus.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, C a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkošky na čistotou, je zároveň zkouškou totožnosti.
2. B. Teplota tání (2.2.14). 121 °C až 124 °C.
3. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem metoprololiumtartaratu CRL. Pokud se získaná spektra v pevném stavu liší, připraví se tablety bromidu draselného R, na které se nanese odděleně 25 μl roztoku zkoušené látky a referenční látky v dichlormethanu R (100 g/l), rozpouštědlo se odpaří a ihned se zaznamenají nová spektra.
4. D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu oktadecyl silanizovaného s fluorescenčním indikátorem pro detekci při 254 nm.

   Zkoušený roztok. 15 mg se rozpustí ve 2 ml methanolu R.

   Porovnávací roztok (a). 15 mg metoprololiumtartaratu CRL se rozpustí ve 2 ml methanolu R.

   Porovnávací roztok (b). 15 mg oxprenololiumchloridu CRL a 15 mg metoprololiumtartaratu CRL se rozpustí ve 2 ml methanolu R.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů kyseliny chloristé R, methanolu R a vody R (0,5 + 50 + 50) po dráze 10 cm. Vrstva se vysuší v proudu teplého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

1. E. Vyhovuje zkoušce (b) na vínany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 0,500 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H₈ (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 6,0 až 7,0; měří se roztok S.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +7,0° až +10,0°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok S.

Příbuzné látky.

1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vhodné vrstvy silikagelu.

   Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 20 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 50 ml.

   Porovnávací roztok (b). 4 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 5 μl každého roztoku. Na dno chromatografické komory obsahující směs objemových dílů methanolu R a ethylacetatu R (20 + 80) se umístí dvě kádinky obsahující po 30 objemových dílech amoniaku 26% R a komora se sytí po dobu nejméně 1 h před použitím. Vyvíjí se po dráze 12 cm. Potom se vrstva suší volně na vzduchu nejméně 3 h a potom se vloží na nejméně 15 h do nádoby nasycené parami jodu.

   Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %) a nejvýše jedna taková skvrna je intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %). Nepřihlíží se ke skvrnám zůstávajícím na startu.

1. B. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

   Porovnávací roztok (a). 5,0 mg metoprololtartaratu CRL a 3,0 mg metoprololu nečistoty D CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí na 10,0 ml mobilní fází.

   Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml. 3,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

   Porovnávací roztok (c). V případě potřeby, viz níže, se tento roztok připravuje v digestoři.

   Použije se pouze ke stanovení retenčního času metoprololu nečistoty C.

   10 mg metoprololiumtartaratu CRL se rozpustí v 10 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS.

   Roztok se převede do odpařovací misky o průměru 10 cm. Miska se umístí tak, aby povrch roztoku byl vzdálen 5 cm od lampy emitující ultrafialové záření (2.1.3) o vlnové délce 254 nm, a ozařuje se 6 h. 0,5 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 25 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 3,9 mm naplněné vhodným silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (10 μm),
   2. - mobilní fáze, která je směsí připravenou následujícím způsobem: 3,9 g octanu amonného R se rozpustí v 810 ml vody R, přidají se 2,0 ml triethylaminu R, 10,0 ml kyseliny octové ledové R, 3 ml kyseliny fosforečné R a 190 ml acetonitrilu R a promíchá se. Průtoková rychlost je 1 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 275 nm.

   Teplota kolony se udržuje na 40 °C. Při průtoku mobilní fáze 1 ml/min se kolona promývá do ustavení rovnováhy po dobu nejméně 20 min.

   Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

   Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou retenční časy: metoprololu asi 10 min; metoprololu nečistoty D asi 13,5 min.

   Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je rozlišení mezi píky metoprololu nečistoty D a metoprololu nejméně 4,0. Podle potřeby se upraví obsah acetonitrilu v mobilní fázi.

   Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 3násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,7násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). V případě, že kterýkoliv z těchto požadavků je překročen, a pokud se objeví pík s retenčním časem okolo 5 min (metoprolol nečistota C), připraví se porovnávací roztok (c). Nastříkne se postupně 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (c). Na chromatogramu zkoušeného roztoku se dělí plocha píku odpovídajícího hlavnímu píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (metoprolol nečistota C) deseti: tento podíl plochy není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než l,7násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům kyseliny vinné a k pikům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve 20 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (1 μg Pb/ml).

   Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu nad chloridem vápenatým bezvodým R.

   Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí v 30 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 34,24 mg C₃₄H₅₆N₂O₁₂.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

Pro kapalinovou chromatografii:

1. A. 1-(ethylamino)-3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]-2-propanol,
2. B. 4-(2-methoxyethyl)fenol,
3. C. 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzaldehyd,
4. D. 3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]-1,2-propandiol,
5. E. 1-isopropylamino-3-[2-(2-methoxyethyl)fenoxy]-2-propanol,
6. F. 1-isopropylamino-3-fenoxy-2-propanol,
7. G. 4-(2-hydroxyethyl)fenol,
8. H. 1-isopropylamino-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]-2-propanol,
9. I. 1-isopropylamino-3-(4-vinylfenoxy)-2-propanol,
10. J. 3-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}-1-isopropylamino-2-propanol,
11. K. (E)-a(Z)-1-isopropylamino-3-[4-(2-methoxyvinyl)fenoxy]-2-propanol,

Pro tenkovrstvou chromatografii:

1. L. 1,1՛-oxybis[(3-isopropylamino)-2-propanol],
2. M. 1,3-di-isopropylamino-2-propanol,
3. N. 3-isopropylamino-1,2-propandiol,
4. O. isopropylamino-1,1 ՛-bis-{3-[4-(2-methoxyethyl)fenoxy]}-2-propanol.

Metrifonatum

Metrifonat 1998

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v dichlormethanu, snadno rozpustný v acetonu a v lihu 96%.

Taje při 76 °C až 81 °C.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety metrifonatu CRL.
2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

   Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Porovnávací roztok. 10 mg metrifonatu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se v nenasycené komoře směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R dioxanu R a toluenu R (5 + 25 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu, postříká se roztokem 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu R (50 g/l) v acetonu R a suší se 15 min při 120 °C. Před ochlazením se postříká roztokem tetraethylenpent aminu R (100 g/l) v acetonu R a ihned se pozoruje. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku.

1. C. Asi 20 mg se rozpustí v 1 ml hydroxidu sodného zředěného RS, přidá se 1 ml pyridinu R protřepe se a 2 min se zahřívá na vodní lázni; organická vrstva se zbarví červeně.
2. D. K 0,1 g se přidá 0,5 ml kyseliny dusičné R, 0,5 ml roztoku dusičnanu amonného R1 (500 g/l) a 0,1 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R, zahřívá se 10 min na vodní lázni. Pak se zahřeje k varu a přidá se 1 ml molybdenanu hexaamonného RS; vznikne žluté zbarvení nebo žlutá sraženina.

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 5,0 g se rozpustí ve 20 ml methanolu R. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₇ (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R, zředí se jí na 50 ml a přidá se 0,1 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru na žluté se spotřebuje nejvýše 1,0 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a vody R a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg desmethylmetrifonatu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a vody R a zředí se stejnou směsí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 5,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,10 g dichlorvosu R se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů acetonitrilu R a vody R a zředí se stejnou směsí na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (c). Připraví se smícháním stejných objemových dílů zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (a) a porovnávacího roztoku (b).

Porovnávací roztok (d). 4,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů acetonitrilu R a vody R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 10,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné vhodným oktadecylsilanizovaným silikagelem (10 μm),
2. - mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1 ml/min a následujícím složením:
   1. - mobilní fáze A - roztok dihydrogenfosforečnanu draselného R (1,36 g/l) upraveného na hodnotu pH 2,9 kyselinou fosforečnou R,
   2. - mobilní fáze B - acetonitril R,

Gradientový program:

1. - spektrofotometrického detektoru, 210 nm,
2. - elektronického integrátoru.

Kolona se promývá do ustavení rovnováhy po dobu 5 min stejnou směsí mobilních fází, jaká byla použita pro prvních 5 min v gradientovém programu, teplota kolony se udržuje na 40 °C.

Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou píky eluovány v následujícím pořadí: desmethylmetrifonat, metrifonat a dichlorvos. Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (d) a nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla asi 50 % až 70 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže je rozlišení mezi píkem desmethylmetrifonatu a píkem metrifonatu nejméně 3,0 a rozlišení mezi píkem metrifonatu a píkem dichlorvosu je nejméně 4,5.

Nastříkne se 50 μl zkoušeného roztoku, 50 μl porovnávacího roztoku (a) a 50 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající 3násobku retenčního času metrifonatu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího desmethylmetrifonatu není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); plocha píku odpovídajícího dichlorvosu není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %); plocha píku, kromě hlavního píku, píků desmethylmetrifonatu a dichlorvosu, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); součet ploch všech těchto píků není větší než 2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).

Chloridy. Nejvýše 500 μg/g; 5,00 g se rozpustí v 30 ml lihu 96% R a přidá se směs obsahující 15 ml kyseliny dusičné R a 100 ml vody R Titruje se dusičnanem stříbrným 0,01 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) (použije se stříbrná elektroda).

1 ml dusičnanu stříbrného 0,01 mol/l VS odpovídá 0,3546 mg Cl.

Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve 20 ml vody R. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije 1 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,3 %; stanoví se s 3,000 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,300 g se rozpustí v 30 ml lihu 96% R a přidá se 10 ml ethanolaminu R. Ochlazuje se přidáváním chlazené směsi obsahující 15 ml kyseliny dusičné R a 100 ml vody R; teplota směsi se udržuje na 20 °C až 22 °C. Při udržování této teploty se titruje dusičnanem stříbrným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) (použije se stříbrná elektroda).

Vypočítá se obsah C4H8Cl3O4P v procentech, vzhledem k obsahu chloridů, za použití vzorce:

v němž značí:

1. V_p - spotřebu dusičnanu stříbrného ve zkoušce stanovení obsahu v mililitrech,
2. M_p - navážku zkoušené látky ve zkoušce stanovení obsahu v gramech,
3. V_Cl - spotřebu dusičnanu stříbrného ve zkoušce na chloridy v mililitrech,
4. M_Cl - navážku zkoušené látky ve zkoušce na chloridy v gramech.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem, při teplotě nepřevyšující 25 °C.

Nečistoty

1. A. kyselina (RS)-methyl-(2,2,2-trichlor-1-hydroxyethyl)fosfonová (demethylmetrifonat),

1. B. (2,2-dichlorvinyl)dimethylfosfat(dichlorvos).

† Metronidazoli benzoas

Metronidazolbenzoat

Vlastnosti

Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek nebo vločky. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v acetonu, těžce rozpustný v lihu 96%, velmi těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Teplota tání (2.2.14). 99 °C až 102 °C.
2. B. 0,100 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml se zředí kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 220 nm až 350 nm. Roztok vykazuje dvě absorpční maxima; při 232 nm a 275 nm. Specifická absorbance v maximu při 232 nm je 525 až 575.
3. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem metronidazolbenzoatu CRL.
4. D. Chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, se pozorují v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).