Český lékopis 1997

Chlorcykliziniumchlorid

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, snadno rozpustný v dichlormethanu, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. 10,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny sírové R (5 g/l) a zředí se tímto roztokem na 100,0 ml. 10,0 ml roztoku se zředí roztokem kyseliny sírové R (0,5 g/l) na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 215 nm až 300 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 231 nm. Specifická absorbance v maximu je 475 až 525, počítáno na vysušenou látku.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chlorcykliziniumchloridu CRL.
3. C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se shoduje polohou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
4. D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 6,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,10 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

Zkoušený roztok (a). 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 100 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg chlorcykliziniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 mg methylpiperazinu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50 ml.

Porovnávací roztok (c). 1 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 25 ml.

Porovnávací roztok (d). 10 mg hydroxyziniumchloridu CRL a 10 mg chlorcykliziniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a dichlormethanu R (2 + 13 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší volně na vzduchu a pak se vystaví na 10 min působení par jodu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) skvrna odpovídající methylpiperazinu není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrny odpovídající methylpiperazinu, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 130 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí ve směsi 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS a 50 ml methanolu R. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Odečte se spotřeba mezi dvěma infexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 33,73 mg C₁₈H₂₂Cl₂N₂.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. N-methylpiperazin.

§ Chlordiazepoxidi hydrochloridum

Chlordiazepoxidiumchlorid

Vlastnosti

Bílý nebo světle žlutý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 216 °C za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Roztoky se připraví za ochrany před světlem a v čas potřeby.

   10,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 200,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 320 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima: při 246 nm a 309 nm. Specifická absorbance v maximu při 246 nm je 996 až 1058 a v maximu při 309 nm je 280 až 298.

1. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chlordiazepoxidiumchloridu CRL.
2. C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
3. D. Asi 20 mg se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R a 5 min se vaří. Po ochlazení se přidají 2 ml roztoku dusitanu sodného R (1 g/l). Po 1 min se přidá 1 ml roztoku kyseliny amidosírové R (5 g/l) a promíchá se. Po 1 min se přidá 1 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1 g/l); vznikne fialově červené zbarvení.
4. E. 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 1 ml amoniaku zředěného RS1, promíchá a po 5 min zfiltruje. Filtrát se okyselí kyselinou dusičnou zředěnou RS. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ₆ (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Zkouška se provádí za ochrany před světlem a roztoky se připravují v čas potřeby. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

Zkoušený roztok (a). 0,1 g se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS1 a methanolu R (3 + 97) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg aminochlorbenzofenonu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg chlordiazepoxidiumchloridu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS1 a methanolu R (3 + 97) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 100 ml.

Na vrstvu se na start nanese jako první bod 5 μl porovnávacího roztoku (a), jako druhý bod pětkrát 5 μl zkoušeného roztoku (a), přičemž se po nanesení každých 5 μl nechá odpařit rozpouštědlo. Jako třetí bod se nanese 5 μl porovnávacího roztoku (c), jako čtvrtý bod se nanese 5 μl zkoušeného roztoku (b) a jako pátý bod se nanese 5 μl porovnávacího roztoku (b). Vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a chloroformu R (1 + 14 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %). Vrstva se postříká čerstvě připraveným roztokem dusitanu sodného R (10 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS (asi 10 ml), vysuší se proudem studeného vzduchu a postříká se roztokem naftylethylendiamoniumdichloridu R (4 g/l) v lihu 96% R. Žádná fialová skvrna odpovídající aminochlorbenzofenonu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí, je-li třeba zahřátím, v 80 ml kyseliny octové bezvodé R, ochladí se, přidá se 10 ml octanu rtuťnatého RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 33,62 mg C₁₆H₁₅Cl₂N₃O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Psychotropní látka.

§ Chlordiazepoxidum

Chlordiazepoxid

Vlastnosti

Téměř bílý nebo slabě žlutý, krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Teplota tání (2.2.14) je 240 °C až 244 °C.
2. B. Roztoky se připraví za ochrany před světlem a v čas potřeby.

   10,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 200,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 320 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima; při 246 nm a 308 nm. Specifická absorbance v maximu při 246 nm je 1120 až 1190 a v maximu při 308 nm je 316 až 336.

1. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chlordiazepoxidu CRL.
2. D. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
3. E. Asi 20 mg se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R a 5 min se vaří. Po ochlazení se přidají 2 ml roztoku dusitanu sodného R (1 g/l). Po 1 min se přidá 1 ml roztoku kyseliny amidosírové R (5 g/l) a promíchá se. Po 1 min se přidá 1 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1 g/l); vznikne červenofialové zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Zkouška se provádí za ochrany před světlem a roztoky se připravují v čas potřeby. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí ve směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 5 mg aminochlorbenzofenonu R se rozpustí ve směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) a zředí se stejnou směsí na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg chlordiazepoxidu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) na 100 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese 5 μl porovnávacího roztoku (a), 5 μl porovnávacího roztoku (b), 5 μl porovnávacího roztoku (c) a 5 μl zkoušeného roztoku (b). Jako pátý bod se nanese pětkrát 5 μl zkoušeného roztoku (a), přičemž se po nanesení každých 5 μl nechá odpařit rozpouštědlo. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, diethylaminu R, lihu 96% R, ethylacetatu R a toluenu R (1 + 4 + 10 + 15 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %). Vrstva se postříká čerstvě připraveným roztokem dusitanu sodného R (10 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS (asi 10 ml), vysuší se proudem studeného vzduchu a postříká se roztokem naftylethylendiamoniumdichloridu R (4 g/l) v lihu 96% R. Žádná fialová skvrna odpovídající aminochlorbenzofenonu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,25 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,2500 g se rozpustí, je-li třeba zahřátím, v 80 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 29,98 mg C₁₆H₁₄ClN₃O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Psychotropní látka.

Chlorhexidini diacetas

Chlorhexidiniumdiacetat

Synonymum. Chlorhexidini acetas

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý mikrokrystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v glycerolu a v propylenglykolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chlorhexidiniumdiacetatu CRL.
2. B. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml teplého roztoku cetrimidu R (10 g/l), přidá se 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 1 ml bromové vody RS; vznikne tmavě červené zbarvení.
3. C. 0,3 g se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R, přidá se 40 ml vody R, v případě potřeby se zfiltruje a ochladí se ve vodě s ledem. Potom se přidává po kapkách za stálého míchání hydroxid sodný koncentrovaný RS do alkalické reakce za použití papíru se žlutí titanovou R a stejného hydroxidu se přidá nadbytek 1 ml. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá vodou R tak dlouho, až filtrát nereaguje zásaditě. Sraženina se překrystalizuje z lihu R 70% (V/V) a vysuší se při 100 C až 105 °C; taje (2.2.14) při 132 °C až 136 °C.
4. D. Vyhovuje zkoušce (a) na octany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Chloranilin. Nejvýše 500 μg/g. 0,20 g se rozpustí ve 25 ml vody R, je-li třeba, třepe se, přidá se 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a zředí se vodou R na 30 ml. Rychle se přidá a po každém přidání promíchá: 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, 0,35 ml dusitanu sodného RS, 2 ml roztoku amidosíranu amonného R (50 g/l), 5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1,0 g/l), 1 ml lihu 96% R, zředí se vodou R na 50,0 ml a nechá se 30 min stát; červenavě modré zbarvení tohoto roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 10,0 ml roztoku chlor anilinu R (0,010 g/l) v kyselině chlorovodíkové zředěné RS a 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS místo roztoku zkoušené látky.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100 ml.

Porovnávací roztok (a). 15 mg chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí mobilní fází na 10 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm),
2. - mobilní fáze, kterou je roztok 2,0 g oktansulfonanu sodného R ve směsi 270 ml vody R, 730 ml methanolu R a 120 ml kyseliny octové ledové R, s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min,
3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Kolona se promývá mobilní fází do ustavení rovnováhy nejméně 1 h. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) po nastříknutí 10 μl nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže chromatogram je shodný se vzorovým chromatogramem chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL u píků náležejících nečistotě A a nečistotě B, které předcházejí píku chlorhexidinu. Je-li třeba, upraví se koncentrace kyseliny octové v mobilní fázi (zvýšením koncentrace se snižují retenční časy).

Nastříkne se odděleně po 10 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a zaznamenají se chromatogramy porovnávacího roztoku (b), porovnávacího roztoku (c), až když byl pík chlorhexidinu eluován, zaznamená se chromatogram zkoušeného roztoku po dobu šestinásobku retenčního času píku chlorhexidinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,5 %). Nepřihlíží se k píkům s relativním retenčním časem 0,25 nebo menším, vztaženo k hlavnímu píku, a k píkům s plochou menší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,15 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,140 g se rozpustí ve 100 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 15,64 mg C₂₆H₃₈Cl₂N₁₀O₄.

Nečistoty

1. A. 1-(4-chlorfenyl)-5-[6-(3-kyanguanidino)hexyl]biguanid,

1. B. 1-[N-[6-[5-(4-chlorfenyl)biguanidino]hexyl]amidino]močovina,

1. C. N,N'-hexamethylenbis[1-amidino-3-(4-chlorfenyl)močovina],

1. D. 5,5´-bis-(4-chlorfenyl)-1,1´-[6,6´-[[[(4-chlorfenylamino)(imino)methyl]imino]methylendiamino]dihexamethylen]di(biguanid).

Chlorhexidini digluconatis solutio

Roztok chlorhexidiniumdiglukonatu

Synonymum. Chlorhexidini gluconati solutio

Vlastnosti

Téměř bezbarvá nebo slabě nažloutlá tekutina. Je mísitelný s vodou, dobře rozpustný v acetonu a v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, B.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. K 1 ml se přidá 40 ml vody R a ochladí se ve vodě s ledem. Potom se přidává po kapkách za stálého míchání hydroxid sodný koncentrovaný RS do alkalické reakce za použití papíru se žlutí titanovou R a stejného hydroxidu se přidá nadbytek 1 ml. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá se vodou R tak dlouho, až filtrát nereaguje zásaditě. Sraženina se překrystalizuje z lihu R 70% (V/V) a vysuší se při 100 °C až 105 °C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zbytku se shoduje se spektrem chlorhexidinu CRL.
2. B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu G R.

   Zkoušený roztok. 10,0 ml se zředí vodou R na 50 ml.

   Porovnávací roztok. 25 mg kalciumdiglutonatu CRL se rozpustí v 1 ml vody R.

   Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl obou roztoků a vyvíjí se směsí objemových dílů ethylacetatu R amoniaku 26% R, vody R a lihu 96% R (10 + 10 + 30 + 50) po dráze 10 cm. Vrstva se suší 20 min při 100 °C a po ochlazení se postříká roztokem dichromanu draselného R (50 g/l) ve a 40% roztoku kyseliny sírové R. Po 5 min je na chromatogramu zkoušeného roztoku patrná hlavní skvrna shodná polohou, barvou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku.

1. C. K 1 ml se přidá 40 ml vody R a ochladí se ve vodě s ledem. Potom se přidává po kapkách za stálého míchání hydroxid sodný koncentrovaný RS do alkalické reakce za použití papíru se žlutí titanovou R a stejného hydroxidu se přidá nadbytek 1 ml. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá vodou tak dlouho, až filtrát nereaguje zásaditě. Sraženina se překrystalizuje z lihu R 70% (V/V) a vysuší se při 100 °C až 105 °C; taje (2.2.14) při 132 °C až 136 °C.
2. D. K 0,05 ml se přidá 5 ml roztoku cetrimidu R (10 g/l), 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 1 ml bromové vody RS; vznikne tmavě červené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Relativní hustota (2.2.5). 1,06 až 1,07.

Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 7,0; měří se roztok připravený zředěním 5,0 ml vodou prostou oxidu uhličitého R na 100 ml.

Chloranilin. 2,0 ml se zředí vodou R na 100 ml, k 10 ml tohoto roztoku se přidá 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a zředí se vodou R na 20 ml. Rychle se přidá a po každém přidání promíchá: 0,35 ml dusitanu sodného RS, 2 ml roztoku amidosíranu amonného R (50 g/l), 5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1 g/l), 1 ml lihu 96% R, zředí se vodou R na 50,0 ml a nechá se 30 min stát; červenavě modré zbarvení tohoto roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 10,0 ml roztoku chloranilinu R (0,010 g/l) v kyselině chlorovodíkové zředěné RS a 10 ml vody R místo zředěného zkoušeného roztoku (0,25 %, vztaženo na chlorhexidiniumdiglukonat při nominální koncentraci 200 g/l).

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 5,0 ml se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 15 mg chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 3,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí mobilní fází na 50 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm),
2. - mobilní fáze, kterou je roztok 2 g oktansulfonanu sodného R ve směsi 270 ml vody R, 730 ml methanolu R a 120 ml kyseliny octové ledové R, s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min,
3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Kolona se promývá mobilní fází do ustavení rovnováhy nejméně 1 h. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) po nastříknutí 10 μl nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku nelze hodnotit, není-li chromatogram shodný se vzorovým chromatogramem chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL, u něhož píky náležející nečistotě A a nečistotě B předcházejí píku chlorhexidinu. Je-li třeba, upraví se koncentrace kyseliny octové v mobilní fázi (zvýšením koncentrace se snižují retenční časy).

Nastříkne se odděleně po 10 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a zaznamenají se chromatogramy porovnávacího roztoku (b), porovnávacího roztoku (c), až když byl pík chlorhexidinu eluován, zaznamenává se chromatogram zkoušeného roztoku po dobu šestinásobku retenčního času píku chlorhexidinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není součet ploch všech píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (3,0 %). Nepřihlíží se k píkům s relativním retenčním časem 0,25 nebo menším, vztaženo k hlavnímu píku, a k píkům s plochou menší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Stanovení obsahu

1,000 g se přenese do kádinky na 250 ml, přidá se 50 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Pro výpočet se použije zjištěná hodnota relativní hustoty, viz Zkoušky na čistotu.

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 22,44 mg C₃₄H₅₄Cl₂N₁₀O₁₄.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Nečistoty

1. A. 1-(4-chlorfenyl)-5-[6-(3-kyanguanidino)hexyl]biguanid,

1. B. 1-[N-[6-[5-(4-chlorfenyl)biguanidino]hexyl]amidino]močovina,

1. C. N,N´-hexamethylenbis[1-amidino-3-(4-chlorfenyl)močovina],

1. D. 5,5´-bis-(4-chlorfenyl)-1,1´-[6,6 -[[[(4-chlorfenylamino)(imino)methyl]imino] methylendiamino] dihexamethylen]di(biguanid).

Chlorhexidini dihydrochloridum

Chlorhexidmiumdichlorid

Synonymum. Chlorhexidini hydrochloridum

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě a v propylenglykolu, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A, D.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chlorhexidiniumdichloridu CRL.
2. B. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml teplého roztoku cetrimidu R (10 g/l), přidá se 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 1 ml bromové vody RS; vznikne tmavě červené zbarvení.
3. C. 0,3 g se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R, přidá se 40 ml vody R, v případě potřeby se zfiltruje a ochladí se ve vodě s ledem. Potom se přidává po kapkách za stálého míchání hydroxid sodný koncentrovaný RS do alkalické reakce za použití papíru se žlutí titanovou R a stejného hydroxidu se přidá nadbytek 1 ml. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá vodou R tak dlouho, až filtrát nereaguje zásaditě. Sraženina se překrystalizuje z lihu R 70% (V/V) a vysuší se při 100 °C až 105 °C; taje (2.2.14) při 132 °C až 136 °C.
4. D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Chloranilin. Nejvýše 500 μg/g. 0,20 g se disperguje ve 25 ml vody R, přidá se 1 ml kyseliny chlorovodíkové R, třepe se do rozpuštění a zředí se vodou R na 30 ml. Rychle se přidá a po každém přidání promíchá: 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, 0,35 ml dusitanu sodného RS, 2 ml roztoku amidosíranu amonného R (50 g/l), 5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1,0 g/l), 1 ml lihu 96% R, zředí se vodou R na 50,0 ml a nechá se 30 min stát; červenavě modré zbarvení tohoto roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 10,0 ml roztoku chloranilinu R (0,010 g/l) v kyselině chlorovodíkové zředěné RS a 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS místo roztoku zkoušené látky.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100 ml.

Porovnávací roztok (a). 15 mg chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí mobilní fází na 10 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
2. - mobilní fáze, kterou je roztok 2,0 g oktansulfonanu sodného R ve směsi 270 ml vody R, 730 ml methanolu R a 120 ml kyseliny octové ledové R, s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min,
3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Kolona se promývá mobilní fází do ustavení rovnováhy nejméně 1 h. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) po nastříknutí 10 μl nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku nelze hodnotit, není-li chromatogram shodný se vzorovým chromatogramem chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL u píků náležejících nečistotě A a nečistotě B, které předcházejí píku chlorhexidinu. Je-li třeba, upraví se koncentrace kyseliny octové v mobilní fázi (zvýšením koncentrace se snižují retenční časy).

Nastříkne se odděleně po 10 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a zaznamenají se chromatogramy porovnávacího roztoku (b), porovnávacího roztoku (c), až když byl pík chlorhexidinu eluován, zaznamená se chromatogram zkoušeného roztoku po dobu šestinásobku retenčního času píku chlorhexidinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,5 %). Nepřihlíží se k píkům s relativním retenčním časem 0,25 nebo menším, vztaženo k hlavnímu píku, a k píkům s plochou menší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,130 g se suspenduje ve 100 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 6 ml octanu rtuťnatého RS a míchá se do vyjasnění roztoku. Titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 14,46 mg C₂₂H₃₂Cl₄N₁₀.

Nečistoty

1. A. 1-(4-chlorfenyl)-5-[6-(3-kyanguanidino)hexyl]biguanid,

1. B. 1-[N-[6-[5-(4-chlorfenyl)biguanidino]hexyl]amidino]močovina,

1. C. N,N´-hexamethylenbis[l-amidino-3-(4-chlorfenyl)močovina],

1. D. 5,5´-bis-(4-chlorfenyl)-1,1´-[6,6´-[[[(4-chlorfenylamino)(imino)methyl]imino] methylendiamino] dihexamethylen]di(biguanid).

† Chlorobutanolum

Chlorbutanol

Synonymum. Chlorbutanolum anhydricum

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly, snadno sublimující. Je těžce rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v lihu 96% a v etheru, dobře rozpustný v glycerolu 85%.

Taje při asi 95 °C, stanoví se bez předchozího sušení.

Zkoušky totožnosti

1. A. Asi 20 mg se přidá ke směsi 1 ml pyridinu R a 2 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS, zahřeje se ve vodní lázni, protřepe a nechá se stát; pyridinová vrstva se zbarví červeně.
2. B. Asi 20 mg se přidá k 5 ml dusičnanu stříbrného amoniakálního RS a slabě se zahřeje; vznikne černá sraženina.
3. C. K asi 20 mg se přidají 3 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a třepe se do rozpuštění. Potom se přidá 5 ml vody R a pomalu 2 ml jodu RS; je cítit uvolňující se jodoform a vznikne nažloutlá sraženina.
4. D. Zkouška Voda, semimikrostanovení, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ₅ (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. Ke 4 ml roztoku S se přidá 15 ml lihu 96% R a 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru na modré se spotřebuje nejvýše 1,0 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.

Chloridy (2.4.4). 0,17 g se rozpustí v 5 ml lihu 96% R a zředí vodou R na 15 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (300 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 5 ml vody R místo 5 ml lihu 96% R.

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí ve 20 ml lihu 96% R, přidá se 10 ml hydroxidu sodného zředěného RS, zahřívá se 5 min na vodní lázni a ochladí se. Přidá se 20 ml kyseliny dusičné zředěné RS, 25,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS a 2 ml dibutylftalatu R a silně se třepe. Potom se přidají 2 ml síranu amonno-železitého RS2 a titruje se thiokyanatanem amonným 0,1 mol/l VS do vzniku oranžového zbarvení.

1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 5,92 mg C₄H₇Cl₃O.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, při teplotě 8 °C až 15 °C.

Separandum.

† Chlorobutanolum hemihydricum

Chlorbutanol hemihydrát

Synonyma. Chlorbutanolum, chlorbutanol

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek nebo bezbarvé krystaly, snadno sublimující. Je těžce rozpustný ve vodě, velmi snadno rozpustný v lihu 96% a v etheru, dobře rozpustný v glycerolu 85%.

Taje při asi 78 °C, stanoví se bez předchozího sušení.

Zkoušky totožnosti

1. A. Asi 20 mg se přidá ke směsi 1 ml pyridinu R a 2 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS, zahřeje se ve vodní lázni, protřepe se a nechá se stát; pyridinová vrstva se zbarví červeně.
2. B. Asi 20 mg se přidá k 5 ml dusičnanu stříbrného amoniakálního RS a slabě se zahřeje; vznikne černá sraženina.
3. C. K asi 20 mg se přidají 3 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS a třepe se do rozpuštění. Potom se přidá 5 ml vody R a pomalu 2 ml jodu RS; je cítit uvolňující se jodoform a vznikne nažloutlá sraženina.
4. D. Zkouška Voda, semimikrostanovení, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 5 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 10 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok HŽ₅ (2.2.2, Metoda II).

Kysele reagující látky. Ke 4 ml roztoku S se přidá 15 ml lihu 96% R a 0,1 ml modři bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení indikátoru do modra se spotřebuje nejvýše 1 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS.