Český lékopis 1997

Hodnota pH (2.2.3). 6,4 až 7,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,50 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +5,0° až +8,0°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,50 g ve vodě R a zředěním vodou R na 10,0 ml.

Chloramfenikol a chloramfenikoldijantaran disodný. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (a). 10,0 mg chloramfenikolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml (roztok a'). 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 10,0 mg chloramfenikoldijantaranu disodného CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml (roztok b). 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.

Porovnávací roztok (c). 25 mg zkoušené látky se rozpustí v mobilní fázi, přidá se 5 ml roztoku (a') a 5 ml roztoku (b') a zředí se mobilní fází na 100,0 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku kyseliny fosforečné R (20 g/l), methanolu R a vody R (5 + 40 + 55), s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min,
3. - spektrofotometrického detektoru, 275 nm,
4. - pevné injektorové smyčky, 20 μl.

Nastříkne se zkoušený roztok a všechny porovnávací roztoky. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) jsou dva píky odpovídající píkům na chromatogramech (a) a (b) zřetelně odděleny od píků odpovídajících dvěma hlavním píkům na chromatogramu zkoušeného roztoku. Podle potřeby se upraví obsah methanolu v mobilní fázi.

Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku odpovídajícího chloramfenikolu větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (2,0 %); plocha píku odpovídajícího chloramfenoldijantaranu disodnému není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,0 %).

Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 2,0 %; provede se s 0,500 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Pyrogenní látky (2.6.8). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího pyrogenní látky, vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, při níž se vstřikuje na 1 kg hmotnosti králíka 2,5 ml roztoku zkoušené látky (2 mg/ml) ve vodě na injekci R.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. Změří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku v maximu při 276 nm.

Vypočítá se obsah C₁₅H₁₅Cl₂N₂NaO₈; specifická absorbance je 220.

Uchovávání

Ve vzduchotěsných obalech, chráněna před světlem. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech chráněna před světlem.

Separandum.

Označování

V označení na vnitřním a vnějším obalu se uvede, zda je látka:

1. - sterilní,
2. - prostá pyrogenních látek.

† Chloramphenicoli palmitas

Chloramfenikolpalmitat

Synonymum. Chloramphenicolum palmiticum

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý jemný mastný prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu, dobře rozpustný v etheru, mírně rozpustný v lihu 96%, velmi těžce rozpustný v hexanu.

Teplota tání je 87 °C až 95 °C.

Je polymorfní. Termodynamicky stabilní forma má po orálním podání jen malou biologickou dostupnost.

Zkoušky totožnosti

1. A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu H silanizovaného R.

   Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí ve směsi 1 ml roztoku hydroxidu sodného 1 mol/l RS a 5 ml acetonu R a nechá se 30 min stát. Poté se přidá 1,1 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a 3 ml acetonu R.

   Porovnávací roztok (a). 10 mg chloramfenikolu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (b). 10 mg kyseliny palmitové R se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 5 ml.

   Porovnávací roztok (c). 10 mg zkoušené látky se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 5 ml.

   Na vrstvu se nanese odděleně po 4 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů roztoku octanu amonného R (100 g/l) a lihu 96% R (30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se roztokem obsahujícím roztok dichlorfluoresceinu R (0,2 g/l) a roztok rhodamin B R (0,1 g/l) v lihu 96% R. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou tři skvrny, které mají shodnou polohu s hlavními skvrnami na chromatogramech porovnávacích roztoků (a), (b) a (c).

1. B. 0,2 g se rozpustí ve 2 ml pyridinu R. Přidají se 2 ml roztoku hydroxidu draselného R (100 g/l) a zahřeje se na vodní lázni; vznikne červené zbarvení.
2. C. 10 mg se rozpustí v 5 ml lihu 96% R a přidá se 4,5 ml kyseliny sírové zředěné RS a 50 mg zinku práškového R a nechá se 10 min stát. Případná usazenina se odstraní dekantací nebo filtrací. Roztok se ochladí v ledové vodě, přidá se 0,5 ml dusitanu sodného RS a nechá se 2 min stát. Pak se přidá 1 g močoviny R, 2 ml roztoku hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 1 ml 2-naftolu RS; vzniká červené zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Kysele reagující látky. 1,0 g se rozpustí zahřátím na 35 °C v 5 ml směsi stejných objemových dílů lihu 96% R a etheru R. K roztoku se přidá 0,2 ml fenolftaleinu RS. Ke vzniku růžového zbarvení trvajícího nejméně 30 s se spotřebuje nejvýše 0,4 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +22,5° až +25,5°. Měří se roztok připravený rozpuštěním 1,25 g v ethanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Volný chloramfenikol. Nejvýše 450 μg/g; 1,0 g se za mírného zahřátí rozpustí v 80 ml xylenu R. Po ochlazení se roztok třikrát protřepe s 15 ml vody R. Spojené vodné výtřepky se zředí vodou R na 50 ml. K tomuto roztoku se přidá 10 ml toluenu R a protřepe se. Toluenová vrstva se po oddělení vrstev odstraní. Část vodné vrstvy se odstředí a změří se její absorbance (A) (2.2.25) v maximu při 278 nm proti kontrolnímu roztoku získanému při slepé zkoušce, jehož absorbance není větší než 0,05.

Obsah volného chloramfenikolu v mikrogramech na gram se vypočítá podle vzorce:

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄ R.

Zkoušený roztok. 0,1 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 20 mg izomerního chloramfenikolpalmitatu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí acetonem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg chloramfenikoldipalmitatu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí acetonem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 5 mg chloramfenikolu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí acetonem R na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R, chloroformu R a cyklohexanu R (10 + 40 + 50) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a hodnotí se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku nejsou žádné skvrny izomerního chloramfenikolpalmitatu a chloramfenikoldipalmitatu intenzivnější než skvrny na chromatogramech porovnávacích roztoků (a) a (b) (2,0 %) a žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrn izomeru chloramfenikolpalmitatu a chloramfenikoldipalmitatu, není intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 3 h za tlaku nepřevyšujícího 0,1 kPa nad oxidem fosforečným R při teplotě 80 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

90,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 250,0 ml. Změří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku v maximu při 271 nm. Vypočítá se obsah C₂₇H₄₂Cl₂N₂O₆; specifický absorpční koeficient je 178.

Uchovávání

Chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. (1R,2R)-2-(2,2-dichloracetamido)-3-hydroxy-1-(4-nitrofenyl)propylpalmitat (izomer chloramfenikolpalmitatu),
2. B. chloramfenikoldipalmitat.

† Chloramphenicolum

Chloramfenikol

Vlastnosti

Bílý, našedlý nebo nažloutlý jemný krystalický prášek nebo jemné krystalky, jehličky nebo protáhlé destičky. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96% a v propylenglykolu, těžce rozpustný v etheru.

Roztok látky v lihu 96% je pravotočivý a roztok látky v ethylacetatu je levotočivý.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A a B.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Teplota tání (2.2.14) je 149 °C až 153 °C.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chloramfenikolu CRL.
3. C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (1 μl) odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
4. D. Asi 10 mg se rozpustí v 1 ml lihu R 50% (V/V), přidají se 3 ml roztoku chloridu vápenatého R (10 g/l) a 50 mg zinku práškového R a zahřívá se 10 min na vodní lázni. Horký roztok se zfiltruje a nechá zchladnout. Přidá se 0,1 ml benzoylchloridu R a 1 min se třepe. Poté se přidá 0,5 ml chloridu železitého RS1 a 2 ml chloroformu R a protřepe se. Vodná vrstva se zbarví slabě fialovočerveně až purpurově.
5. E. K 50 mg v porcelánovém kelímku se přidá 0,5 g uhličitanu sodného bezvodého R. Zahřívá se 10 min na otevřeném plameni, poté se nechá zchladnout, zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml tohoto filtrátu se přidá 1 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 0,1 g se přidá 20 ml vody prosté oxidu uhličitého R, protřepe se a přidá se 0,1 ml modře bromthymolové RS1. Ke změně zbarvení roztoku se spotřebuje nejvýše 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS nebo hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS.

Specifická optická otáčivost (2.2.7). +18,5° až +20,5°. Měří se roztok připravený rozpuštěním 1,50 g v ethanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 0,10 g chloramfenikolu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 0,5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí acetonem R na 100 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně 1 μl a 20 pl zkoušeného roztoku, 1 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, methanolu R a chloroformu R (1 + 10 + 90) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a hodnotí se v ultrafialovém světle při 254 nm. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (20 μl) není, kromě hlavní skvrny, žádná skvrna intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %).

Chloridy (2.4.4). K 1,00 g se přidá 20 ml vody R a 10 ml kyseliny dusičné R a 5 min se třepe. Zfiltruje se přes papírový filtr, který byl předtím promýván dávkami po 5 ml vody R tak dlouho, až 5 ml filtrátu neopalizovalo po přidání 0,1 ml kyseliny dusičné R a 0,1 ml dusičnanu stříbrného RS1. 15 ml tohoto filtrátu vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (100 μg/g).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.

Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních nebo oftalmologických přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Pyrogenní látky (2.6.8). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího pyrogenní látky, vyhovuje zkoušce na pyrogenní látky, při níž se vstřikuje na 1 kg hmotnosti králíka 2,5 ml roztoku, který v 1 ml obsahuje 2 mg zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,100 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 500,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) v maximu při 278 nm.

Vypočítá se obsah C₁₁H₁₂Cl₂N₂O₅; specifický absorpční koeficient je 297.

Uchovávání

Chráněn před světlem. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.

Separandum.

Označování

1. V označení na obalu se uvede, zda je látka:
   1. - sterilní,
   2. - prostá pyrogenních látek.

† Chlorcyclizini hydrochloridum

Chlorcykliziniumchlorid

Vlastnosti

Bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, snadno rozpustný v dichlormethanu, prakticky nerozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a D.

Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. 10,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny sírové R (5 g/l) a zředí se tímto roztokem na 100,0 ml. 10,0 ml roztoku se zředí roztokem kyseliny sírové R (0,5 g/l) na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) roztoku při 215 nm až 300 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 231 nm. Specifická absorbance v maximu je 475 až 525, počítáno na vysušenou látku.
2. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chlorcykliziniumchloridu CRL.
3. C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se shoduje polohou a velikostí s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
4. D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Vzhled roztoku. 0,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 6,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,10 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.

Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného silikagelu.

Zkoušený roztok (a). 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Zkoušený roztok (b). 5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 100 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg chlorcykliziniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Porovnávací roztok (b). 5 mg methylpiperazinu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50 ml.

Porovnávací roztok (c). 1 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 25 ml.

Porovnávací roztok (d). 10 mg hydroxyziniumchloridu CRL a 10 mg chlorcykliziniumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.

Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a dichlormethanu R (2 + 13 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší volně na vzduchu a pak se vystaví na 10 min působení par jodu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) skvrna odpovídající methylpiperazinu není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrny odpovídající methylpiperazinu, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) jsou dvě zřetelně od sebe oddělené skvrny.

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 130 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,200 g se rozpustí ve směsi 1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS a 50 ml methanolu R. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Odečte se spotřeba mezi dvěma infexními body.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 33,73 mg C₁₈H₂₂Cl₂N₂.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Separandum.

Nečistoty

1. A. N-methylpiperazin.

§ Chlordiazepoxidi hydrochloridum

Chlordiazepoxidiumchlorid

Vlastnosti

Bílý nebo světle žlutý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v etheru.

Taje při asi 216 °C za rozkladu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: B a E.

Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Roztoky se připraví za ochrany před světlem a v čas potřeby.

   10,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 200,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 320 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima: při 246 nm a 309 nm. Specifická absorbance v maximu při 246 nm je 996 až 1058 a v maximu při 309 nm je 280 až 298.

1. B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chlordiazepoxidiumchloridu CRL.
2. C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
3. D. Asi 20 mg se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R a 5 min se vaří. Po ochlazení se přidají 2 ml roztoku dusitanu sodného R (1 g/l). Po 1 min se přidá 1 ml roztoku kyseliny amidosírové R (5 g/l) a promíchá se. Po 1 min se přidá 1 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1 g/l); vznikne fialově červené zbarvení.
4. E. 50 mg se rozpustí v 5 ml vody R, přidá se 1 ml amoniaku zředěného RS1, promíchá a po 5 min zfiltruje. Filtrát se okyselí kyselinou dusičnou zředěnou RS. Tento roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.

Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ₆ (2.2.2, Metoda II).

Příbuzné látky. Zkouška se provádí za ochrany před světlem a roztoky se připravují v čas potřeby. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

Zkoušený roztok (a). 0,1 g se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS1 a methanolu R (3 + 97) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 10 mg aminochlorbenzofenonu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg chlordiazepoxidiumchloridu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů amoniaku zředěného RS1 a methanolu R (3 + 97) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 100 ml.

Na vrstvu se na start nanese jako první bod 5 μl porovnávacího roztoku (a), jako druhý bod pětkrát 5 μl zkoušeného roztoku (a), přičemž se po nanesení každých 5 μl nechá odpařit rozpouštědlo. Jako třetí bod se nanese 5 μl porovnávacího roztoku (c), jako čtvrtý bod se nanese 5 μl zkoušeného roztoku (b) a jako pátý bod se nanese 5 μl porovnávacího roztoku (b). Vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a chloroformu R (1 + 14 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %). Vrstva se postříká čerstvě připraveným roztokem dusitanu sodného R (10 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS (asi 10 ml), vysuší se proudem studeného vzduchu a postříká se roztokem naftylethylendiamoniumdichloridu R (4 g/l) v lihu 96% R. Žádná fialová skvrna odpovídající aminochlorbenzofenonu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h ve vakuu při 60 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,250 g se rozpustí, je-li třeba zahřátím, v 80 ml kyseliny octové bezvodé R, ochladí se, přidá se 10 ml octanu rtuťnatého RS a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 33,62 mg C₁₆H₁₅Cl₂N₃O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Psychotropní látka.

§ Chlordiazepoxidum

Chlordiazepoxid

Vlastnosti

Téměř bílý nebo slabě žlutý, krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v etheru.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: C.

Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Teplota tání (2.2.14) je 240 °C až 244 °C.
2. B. Roztoky se připraví za ochrany před světlem a v čas potřeby.

   10,0 mg se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 200,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) při 230 nm až 320 nm; roztok vykazuje dvě absorpční maxima; při 246 nm a 308 nm. Specifická absorbance v maximu při 246 nm je 1120 až 1190 a v maximu při 308 nm je 316 až 336.

1. C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety chlordiazepoxidu CRL.
2. D. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu, v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) se polohou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
3. E. Asi 20 mg se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R a 5 min se vaří. Po ochlazení se přidají 2 ml roztoku dusitanu sodného R (1 g/l). Po 1 min se přidá 1 ml roztoku kyseliny amidosírové R (5 g/l) a promíchá se. Po 1 min se přidá 1 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1 g/l); vznikne červenofialové zbarvení.

Zkoušky na čistotu

Příbuzné látky. Zkouška se provádí za ochrany před světlem a roztoky se připravují v čas potřeby. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy silikagelu GF₂₅₄R.

Zkoušený roztok (a). 0,10 g se rozpustí ve směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.

Zkoušený roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) na 10 ml.

Porovnávací roztok (a). 5 mg aminochlorbenzofenonu R se rozpustí ve směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) a zředí se stejnou směsí na 100 ml.

Porovnávací roztok (b). 20 mg chlordiazepoxidu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) a zředí se stejnou směsí na 10 ml.

Porovnávací roztok (c). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů toluenu R a methanolu R (8 + 12) na 100 ml.

Na vrstvu se odděleně nanese 5 μl porovnávacího roztoku (a), 5 μl porovnávacího roztoku (b), 5 μl porovnávacího roztoku (c) a 5 μl zkoušeného roztoku (b). Jako pátý bod se nanese pětkrát 5 μl zkoušeného roztoku (a), přičemž se po nanesení každých 5 μl nechá odpařit rozpouštědlo. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, diethylaminu R, lihu 96% R, ethylacetatu R a toluenu R (1 + 4 + 10 + 15 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %). Vrstva se postříká čerstvě připraveným roztokem dusitanu sodného R (10 g/l) v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS (asi 10 ml), vysuší se proudem studeného vzduchu a postříká se roztokem naftylethylendiamoniumdichloridu R (4 g/l) v lihu 96% R. Žádná fialová skvrna odpovídající aminochlorbenzofenonu na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,25 %).

Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu

0,2500 g se rozpustí, je-li třeba zahřátím, v 80 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).

1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 29,98 mg C₁₆H₁₄ClN₃O.

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.

Psychotropní látka.

Chlorhexidini diacetas

Chlorhexidiniumdiacetat

Synonymum. Chlorhexidini acetas

Vlastnosti

Bílý nebo téměř bílý mikrokrystalický prášek. Je mírně rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, těžce rozpustný v glycerolu a v propylenglykolu.

Zkoušky totožnosti

Základní sestava zkoušek: A.

Alternativní sestava zkoušek: B, C, D, viz Obecné zásady (1.2).

1. A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem chlorhexidiniumdiacetatu CRL.
2. B. Asi 5 mg se rozpustí v 5 ml teplého roztoku cetrimidu R (10 g/l), přidá se 1 ml hydroxidu sodného koncentrovaného RS a 1 ml bromové vody RS; vznikne tmavě červené zbarvení.
3. C. 0,3 g se rozpustí v 10 ml směsi stejných objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R, přidá se 40 ml vody R, v případě potřeby se zfiltruje a ochladí se ve vodě s ledem. Potom se přidává po kapkách za stálého míchání hydroxid sodný koncentrovaný RS do alkalické reakce za použití papíru se žlutí titanovou R a stejného hydroxidu se přidá nadbytek 1 ml. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá vodou R tak dlouho, až filtrát nereaguje zásaditě. Sraženina se překrystalizuje z lihu R 70% (V/V) a vysuší se při 100 C až 105 °C; taje (2.2.14) při 132 °C až 136 °C.
4. D. Vyhovuje zkoušce (a) na octany (2.3.1).

Zkoušky na čistotu

Chloranilin. Nejvýše 500 μg/g. 0,20 g se rozpustí ve 25 ml vody R, je-li třeba, třepe se, přidá se 1 ml kyseliny chlorovodíkové R a zředí se vodou R na 30 ml. Rychle se přidá a po každém přidání promíchá: 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS, 0,35 ml dusitanu sodného RS, 2 ml roztoku amidosíranu amonného R (50 g/l), 5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (1,0 g/l), 1 ml lihu 96% R, zředí se vodou R na 50,0 ml a nechá se 30 min stát; červenavě modré zbarvení tohoto roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 10,0 ml roztoku chlor anilinu R (0,010 g/l) v kyselině chlorovodíkové zředěné RS a 20 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS místo roztoku zkoušené látky.

Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).

Zkoušený roztok. 0,200 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100 ml.

Porovnávací roztok (a). 15 mg chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.

Porovnávací roztok (b). 2,5 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100 ml.

Porovnávací roztok (c). 2,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí mobilní fází na 10 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.

Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

1. - nerezové ocelové kolony délky 0,2 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 μm),
2. - mobilní fáze, kterou je roztok 2,0 g oktansulfonanu sodného R ve směsi 270 ml vody R, 730 ml methanolu R a 120 ml kyseliny octové ledové R, s průtokovou rychlostí 1,0 ml/min,
3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm.

Kolona se promývá mobilní fází do ustavení rovnováhy nejméně 1 h. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) po nastříknutí 10 μl nebyla menší než 50 % celé stupnice zapisovače.

Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže chromatogram je shodný se vzorovým chromatogramem chlorhexidinu pro test způsobilosti CRL u píků náležejících nečistotě A a nečistotě B, které předcházejí píku chlorhexidinu. Je-li třeba, upraví se koncentrace kyseliny octové v mobilní fázi (zvýšením koncentrace se snižují retenční časy).

Nastříkne se odděleně po 10 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c) a zaznamenají se chromatogramy porovnávacího roztoku (b), porovnávacího roztoku (c), až když byl pík chlorhexidinu eluován, zaznamená se chromatogram zkoušeného roztoku po dobu šestinásobku retenčního času píku chlorhexidinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2,5 %). Nepřihlíží se k píkům s relativním retenčním časem 0,25 nebo menším, vztaženo k hlavnímu píku, a k píkům s plochou menší, než je plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).

Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.

Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,15 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.

Stanovení obsahu