Vyhláška Ministerstva zdravotnictví, kterou se mění vyhláška Ministerstva zdravotnictví č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997)

Séra imunizovaných králíků obsahují v průměru nejméně 3 m.j. a-stafylokokového antitoxinu v 1 ml.

Nevyhovuje-li vakcína ve stanovení imunogenity, opakuje se tato zkouška na dvojnásobném počtu zvířat.

Uchovávání

Viz článek Vaccina ad usum humanum.

Označování

Viz článek Vaccina ad usum humanum.

Vaccinum viri syncytialis meatus spiritus bovini vivum cryodesiccatum

Lyofilizovaná živá vakcína proti respiratornímu onemocnění skotu vyvolanému respiratorním syncytiálním virem (BRSV)

Je to přípravek z vhodného kmene bovinního respiratorního syncytiálního viru.

Výroba

Viz článek Vaccina ad usum veterinarium. K pomnožení vakcinačního kmene se použije vhodná buněčná kultura (5.2.4). Virová suspenze se sklidí, smíchá se s vhodným stabilizačním roztokem a lyofilizuje se.

Výběr vakcinačního kmene

K přípravě vakcíny se může použít jen takový virový kmen, který prokazatelně postačuje z hlediska nevratnosti virulence, bezpečnosti a imunogenity. K průkazu bezpečnosti (5.2.6) a účinnosti (5.2.7) se mohou použít následující zkoušky.

Nevratnost virulence

Dvěma vnímavým telatům bez protilátek proti syncytiálnímu viru respiratorního onemocnění skotu se intranazálně podá množství viru, které je optimální pro reizolaci v jednotlivých pasážích. Od 3. do 7. dne po podání viru se od obou telat denně provádí nosní výtěr, ten se vloží do vhodného média (jehož objem nepřevyšuje 5 ml), které je pak použito k očkování buněčných kultur pro ověření přítomnosti viru. Dvěma jiným telatům stejného stáří a citlivosti se podá asi 1 ml suspenze z nosního výtěru, která podle výsledků titrace na tkáňových kulturách obsahuje maximální množství viru. Stejný postup se opakuje na telatech v pěti pasážích. U žádného telete se nezjistí klinické známky, jež by bylo možné přisoudit vakcinačnímu viru. Ve srovnání s původním vakcinačním virem se nezjistí vzestup virulence. Výpočet se provádí na základě titru vyloučeného v nosních výtěrech.

Bezpečnost. Studie bezpečnosti se provádějí na telatech v nejnižším stáří doporučeném pro vakcinaci a všemi předepsanými způsoby podání.

1. A. Pěti telatům bez protilátek na bovinní respiratorní syncytiální virus se podá předepsaným způsobem nejméně desetinásobek nejvyššího titru viru, který lze předpokládat u šarže vakcíny. Zvířata se pozorují 21 dnů. U všech zvířat se měří rektální teplota den před vakcinaci, v den vakcinace a denně následujících 7 dnů. Nezjistí se nadměrný vliv na tělesnou teplotu ani žádné nadměrné místní nebo systémové reakce.
2. B. V terénních pokusech používaná zvířata se rovněž použijí k hodnocení výskytu hypersenzitivních reakcí u vakcinovaných zvířat následně vystavených vlivu vakcíny nebo divokému viru. Vakcína je postačující, pokud není zaznamenán nadměrný výskyt bezprostředních hypersenzitivních reakcí.

Imunogenita. Zkouška popsaná v odstavci Stanovení účinnosti je vhodná k průkazu imunogenity vakcinačního kmene.

Zkoušení šarže

Pokud bylo stanovení účinnosti provedeno s vyhovujícím výsledkem na reprezentativní šarži vakcíny, může být tato zkouška při běžné kontrole jiných šarží připravených z téhož inokula vypuštěna, pokud k tomu dá souhlas oprávněná autorita.

Zkouška totožnosti

Na vhodných buněčných kulturách se s monospecifickým sérem provede zkouška imunofluorescence.

Zkoušky na čistotu

Bezpečnost. Deset dávek vakcíny se předepsaným způsobem podá každému ze dvou telat minimálního stáří doporučeného pro vakcinaci, která nemají protilátky na bovinní respiratorní syncytiální virus. Zvířata se pozorují 21 dnů. Nezjistí se nadměrné místní nebo systémové reakce.

Cizí viry. Vakcína se neutralizuje monospecifickým sérem proti bovinnímu respiratornímu syncytiálnímu viru a naočkuje se na buněčnou kulturu vnímavou k virům patogenním pro skot. Kultura se udržuje 14 dnů, v průběhu této doby se provede nejméně jedna pasáž. Nevznikne cytopatický efekt; buňky nevykazují přítomnost hemadsorpčního agens. Provede se specifická zkouška na pestiviry.

Bakteriální a houbová kontaminace. Vakcína vyhovuje zkoušce na sterilitu předepsané v článku Vaccina ad usum veterinarium.

Mykoplazmata (2.6.7) Vakcína vyhovuje zkoušce na mykoplazmata.

Titr viru. Vakcína se titruje na vhodných buněčných kulturách. Dávka vakcíny obsahuje nejméně takové množství viru, které odpovídá minimálnímu deklarovanému titru.

Stanovení účinnosti

Použije se nejméně deset telat bez protilátek na bovinní respiratorní syncytiální virus a minimálního stáří, které je doporučeno pro vakcinaci. Séra se získávají ze zvířat před vakcinaci, sedmý a čtrnáctý den po vakcinaci a bezprostředně před čelenží.

Vakcinuje se nejméně pět telat podle návodu k použití. Pět telat se použije jako kontrola.

Zvířata se pozorují 21 dnů, potom se každému kusu vpraví do dýchacích cest vhodné množství virulentního bovinního respiratorního syncytiálního viru v nízké pasáži. V průběhu čtrnácti dnů po čelenži se u zvířat sledují klinické příznaky, zejména respiratorní, a vylučování viru (nosní výtěry, tracheobronchiální výplachy).

Vakcína vyhovuje, jestliže u vakcinovaných zvířat ve srovnání s kontrolními dochází:

1. a) k průkaznému snížení průměru titru a doby vylučování viru,
2. b) k významnému snížení celkových a místních příznaků (pokud čelenžní virus tyto příznaky
   1. vyvolává).

Zkoušku lze hodnotit, jestliže protilátky na bovinní respiratorní syncytiální virus nebyly zjištěny u kontrolních zvířat před čelenží nebo jestli více než dvě z pěti kontrolních zvířat vylučují čelenžní virus při vyšetření nosních výtěrů nebo tracheobronchiálních výplachů.

Uchovávání

Viz článek Vaccina ad usum veterinarium.

Označování

Viz článek Vaccina ad usum veterinarium.

Zinci oxidi gelatina mollis

Měkká zinková želatina

Synonymum. Gelatina zinci oxydati mollis

Je to želatinový glycerogel s oxidem zinečnatým (ZnO, M_r 81,38).

Obsahuje 9,0 % až 11,0 % ZnO, 32,0 % až 36,0 % glycerolu (C₃H₈O₃, M_r 92,09) a 35,0 % až 43,0 % vody.

Příprava

Želatina se stejnoměrně provlhčí konzervační vodou, nechá se 15 min bobtnat a potom se zahřívá na vodní lázni při teplotě nejvýše 65 °C, až se želatina rozpustí. Vypařená voda se nahradí teplou čištěnou vodou a k roztoku želatiny se zvolna přimíchá důkladně rozetřená směs oxidu zinečnatého s glycerolem 85%. Ještě teplá směs se plní do vhodných obalů.

Vlastnosti

Bílá rosolovitá hmota, při zahřátí taje.

Zkoušky totožnosti

1. A. 1 g se za tepla protřepe s 5 ml kyseliny chlorovodíkové 10 %RS, přidá se 5 ml vody R a zfiltruje se. Filtrát vyhovuje zkoušce na zinek (2.3.1).
2. B. 0,2 g se smíchá s 10 ml horké vody R. Ke 2 ml směsi se přidá 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 10 %RS a chroman draselný RS; vznikne oranžově žlutá sraženina (želatina).

Stanovení obsahu

Oxid zinečnatý. 1,000 g se odváží do 250ml baňky, přidá se 5 ml kyseliny chlorovodíkové RS, do hrdla baňky se vloží malá nálevka a krátce se povaří. Potom se přidá 100 ml vody R a provede se chelatometrická titrace zinku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 8,138 mg ZnO.

Glycerol. 0,3000 g se smíchá v baňce se zabroušenou zátkou s 20 ml teplé vody R, přidá se 0,1 ml červeně fenolové RS a po kapkách hydroxid sodný 0,1 mol/l VS do vzniku fialově červeného zbarvení. Potom se přidá 1,5 g jodistanu sodného R, baňka se uzavře, směs se krouživým pohybem občas promíchává a po rozpuštění jodistanu sodného se tekutina nechá ještě 5 min stát. Pak se přidá 1,5 ml propylenglykolu R, promíchá se a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS do fialově červeného zbarvení. Nalezená spotřeba se koriguje s výsledkem slepé zkoušky.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 9,209 mg C₃H₈O₃.

Voda. Stanoví se způsobem uvedeným v článku Stanovení vody destilací (2.2.13).

Uchovávání

V dobře uzavřených obalech.

Označování

V označení na obalu se uvedou názvy použitých protimikrobních přísad.

Zinci oxidi pasta

Zinková pasta

Synonymum. Pasta zinci oxydati

Je to hydrofobní pasta s oxidem zinečnatým (ZnO, M_r 81,38).

Obsahuje 23,8 % až 26,3 % ZnO.

Příprava

Směs vysušeného oxidu zinečnatého a pšeničného škrobu se proseje, pak se důkladně rozetře v zahřáté nerezové misce s roztavenou žlutou vazelínou a míchá se do vychladnutí.

Vlastnosti

Stejnorodá bílá až nažloutlá pasta téměř bez pachu. Ve vodě se nerozpouští ani se do ní nedá voda vmíchat.

Zkoušky totožnosti

1. A. 1 g se 5 min zahřívá v porcelánové misce na vodní lázni za stálého míchání s 5 ml kyseliny chlorovodíkové 10% RS. Vzniklá tekutina se ihned zředí 5 ml vody R, promíchá se, sleje a zfiltruje. Filtrát vyhovuje zkoušce na zinek (2.3.1).
2. B. 0,5 g se povaří s 10 ml vody R a po ochlazení se tekutina sleje. K 5 ml tekutiny se přidá 0,1 ml jodu RS1; vznikne tmavě modré zbarvení (škrob).

Stanovení obsahu

Oxid zinečnatý. 0,3000 g se odváží do 250ml baňky, přidá se 5 ml kyseliny chlorovodíkové RS, do hrdla baňky se vloží malá nálevka a krátce se povaří, až se vrstva pasty vyjasní. Potom se přidá 100 ml vody R a provede se chelatometrická titrace zinku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 8,138 mg ZnO.

Uchovávání

Viz článek Unguenta.

Chráněna před světlem.

Zinci oxidi pasta 50%

Zinková pasta 50%

Synonymum. Pasta zinci oxydati 50%

Je to hydrofobní pasta s oxidem zinečnatým (ZnO, M_r 81,38).

Obsahuje 47,5 % až 52,5 % ZnO.

Příprava

Ke směsi oxidu zinečnatého a tekutého parafínu se po částech a za stálého roztírání přidává poloroztavená žlutá vazelína.

Vlastnosti

Stejnorodá téměř bílá pasta. Ve vodě se nerozpouští ani se do ní nedá voda vmíchat.

Zkoušky totožnosti

1. A. 1 g se 5 min zahřívá v porcelánové misce na vodní lázni za stálého míchání s 10 ml kyseliny chlorovodíkové 10% RS. Vzniklá tekutina se ihned zředí 10 ml vody R, promíchá se, sleje a zfiltruje. Filtrát vyhovuje zkoušce na zinek (2.3.1).
2. B. 0,8 g se promíchá s 0,2 g síry R a silně se zahřívá; uvolňuje se pach sirovodíku (tekutý parafin).

Stanovení obsahu

0,150 g se odváží do 250ml baňky, přidá se 5 ml kyseliny chlorovodíkové RS, do hrdla baňky se vloží malá nálevka a krátce se po vaří, až se vrstva pasty vyjasní. Potom se přidá 100 ml vody R a provede se chelatometrická titrace zinku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 8,138 mg ZnO.

Uchovávání

Viz článek Unguenta.

V chladnu a chráněna před světlem.

Zinci oxidi pasta mollis

Měkká zinková pasta

Synonymum. Pasta zinci oxydati mollis

Je to hydrofobní pasta s oxidem zinečnatým (ZnO, M_r 81,38) ve složeném základu obsahujícím alkoholy tuku z ovčí vlny.

Obsahuje 28,5 % až 31,5 % ZnO.

Příprava

Oxid zinečnatý se důkladně rozetře se slunečnicovým olejem a k získané suspenzi se po částech přimíchává roztavená směs alkoholů tuku z ovčí vlny a žluté vazelíny. Míchá se do vychladnutí.

Vlastnosti

Stejnorodá bílá až nažloutlá pasta téměř bez pachu. Dá se do ní vmíchat omezené množství vody.

Zkoušky totožnosti

1. A. 1 g se 5 min zahřívá v porcelánové misce na vodní lázni za stálého míchání s 5 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné 10 % RS. Vzniklá tekutina se ihned zředí 5 ml vody R, promíchá se, sleje a zfiltruje. Filtrát vyhovuje zkoušce na zinek (2.3.1).
2. B. 0,5 g se protřepe s 5 ml chloroformu R, přidá se 1 ml acetanhydridu R, 0,1 ml kyseliny sírové R a protřepe se; po chvíli vzniká sytě zelené zbarvení (cholesterol).

Stanovení obsahu

Oxid zinečnatý. 0,400 g se odváží do 250ml baňky, přidá se 5 ml kyseliny chlorovodíkové RS, do hrdla baňky se vloží malá nálevka a krátce se povaří, až se vrstva pasty vyjasní. Potom se přidá 100 ml vody R a provede se chelatometrická titrace zinku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 8,138 mg ZnO.

Uchovávání

Viz článek Unguenta.

Chráněna před světlem.

Zinci oxidi pasta salicylata

Zinková pasta s kyselinou salicylovou

Synonymum. Pasta zinci oxydati cum acido salicylico

Je to hydrofobní pasta s oxidem zinečnatým (ZnO, M_r 81,38) a s kyselinou salicylovou (C₇H₆O₃, M_r 138,12).

Obsahuje 22,8 % až 25,2 % ZnO a 1,8 % až 2,2 % C₇H₆O₃.

Příprava

Kyselina salicylová se důkladně rozetře se žlutou vazelínou a po částech se přimíchává zinková pasta.

Vlastnosti

Stejnorodá bílá až nažloutlá pasta téměř bez pachu. Ve vodě se nerozpouští ani se do ní nedá voda vmíchat.

Zkoušky totožnosti

1. A. 0,5 g se zahřeje s 10 ml vody R k varu. Po vychladnutí se tekutina zfiltruje. Filtrát zbarví papír lakmusový modrý R červeně a po přidání 0,1 ml chloridu železitého RS1 se zbarví červenofialově (kyselina salicylová).
2. B. 1 g se 5 min zahřívá v porcelánové misce na vodní lázni za stálého míchání s 5 ml kyseliny chlorovodíkové 10% RS. Vzniklá tekutina se ihned zředí 5 ml vody R, promíchá se, sleje se a zfiltruje. Filtrát vyhovuje zkoušce na zinek (2.3.1).
3. C. 0,5 g se povaří s 10 ml vody R a po ochlazení se tekutina sleje. K 5 ml tekutiny se přidá 0,1 ml jodu RS1, vznikne tmavě modré zbarvení (škrob).

Stanovení obsahu

Kyselina salicylová. 5,000 g se ve 100ml baňce protřepává s20ml etheru petrolejového R za mírného zahřívání na vodní lázni do rozpuštění pastového základu. Ke směsi se přidá 20 ml lihu 96% R předem zneutralizováného hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS na fenolftalein RS1, důkladně se promíchá a zfiltruje se přes skládaný papírový filtr předem navlhčený zneutralizovaným lihem. Baňka i filtr se postupně promyjí celkem asi 50 ml zneutralizovaného teplého lihu 96% R. Ke spojeným filtrátům se přidá 0,2 ml fenolftaleinu RS1 a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS do slabě červeného zbarvení.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 13,81 mg C₇H₆O₃.

Oxid zinečnatý. 0,3000 g se odváží do 250ml baňky, přidá se 5 ml kyseliny chlorovodíkové RS, do hrdla baňky se vloží malá nálevka a krátce se povaří, až se vrstva pasty vyjasní. Potom se přidá 100 ml vody R a provede se chelatometrická titrace zinku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 8,138 mg ZnO.

Uchovávání

Viz článek Unguenta.

Chráněna před světlem.

Zinci oxidi suspensio

Suspenze oxidu zinečnatého

Synonymum. Suspensio zinci oxydati

Je to suspenze oxidu zinečnatého (ZnO, M_r 81,38) a mastku (Mg₃Si₄O₁₀(OH)₂, M_r379,27) ve směsi glycerolu (C₃H₈O₃, M_r 92,09) a bentonitové magmy.

Obsahuje 23,8 % až 26,3 % ZnO, 19,9 % až 22,8 % C₃H₈O₃ a 23,7 % až 27,6 % Mg₃Si₄O₁₀(OH)₂ a bentonitu.

Příprava

Oxid zinečnatý a mastek se pečlivě rozetřou s glycerolem 85% a bentonitovou magmou.

Vlastnosti

Stejnorodá bílá suspenze, velmi hustá, prakticky bez pachu.

Zkoušky totožnosti

1. A. 1 g se v kelímku odpaří, spálí a vyžíhá (ke zkoušce lze použít zbytek ze stanovení obsahu mastku a bentonitu). Ke zbytku se přidá 5 ml kyseliny chlorovodíkové 10% RS a zahřívá se asi 5 min na vodní lázni. Potom se přidá 5 ml vody R a tekutina se zfiltruje. Zbytek na filtru se použije ke zkoušce B. Filtrát vyhovuje zkoušce na zinek (2.3.1).
2. B. Zbytek na filtru ze zkoušky A se vysuší, v platinovém kelímku se smísí s 0,5 g uhličitanu sodného bezvodého R a žíhá se. Tavenina se vylouží 30 ml horké vody R a po vychladnutí se ke vzniklé tekutině přidává po částech kyselina chlorovodíková RS, až ustane šumění, a potom ještě asi 10 ml navíc. Tekutina se odpaří na vodní lázni do sucha, ke zbytku se přidá asi 20 ml vody R, povaří se a po chlazení zfiltruje. Filtrát vyhovuje zkoušce na hořčík (2.3.1).
3. C. Asi 5 g se zvolna zahřívá s 0,5 g hydrogensíranu draselného R; uhelnatí a vyvíjí se pronikavý pach akroleinu (glycerol).

Zkouška na čistotu

Mikrobiální znečištění. Nejvýše 10² živých mikroorganismů (5.1.4, kategorie 2). Stanovení počtu se provede na pevných půdách (2.6.12).

Zkouška lékové formy

Velikost částic. 1,0 g se rozetře s 5 ml vody R. V mikroskopickém preparátu při pozorování ve čtyřech zorných polích se nezjistí částice o průměru větším než 50 μm.

Stanovení obsahu

Oxid zinečnatý. 0,600 g se rozpustí v 10 ml kyseliny octové zředěné RS a provede se chelatometrická titrace zinku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 8,138 mg ZnO.

Glycerol. 2,000 g se v odměrné baňce zředí vodou R na 50,0 ml. 10,0 ml této tekutiny se zfiltruje navlhčeným hustým papírovým filtrem do baňky se zabroušenou zátkou a filtr se promyje vodou R. Spojené filtráty se doplní na celkový objem asi 40 ml, přidá se 25,0 ml roztoku jodistanu sodného R (21,4 g/l), baňka se uzavře, její obsah se promíchá a nechá se 15 min stát za chránění před světlem. Potom se přidá 5,0 ml roztoku ethylenglykolu R (500 g/l), znovu se promíchá a nechá se stát 20 min za chránění před světlem. Přidá se 0,2 ml fenolftaleinu RS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS. Provede se slepá zkouška.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 9,209 C₃H₈O₃.

Mastek a bentonit. 1,000 g se v předem vyžíhaném a zváženém platinovém kelímku odpaří, opatrně spálí, vyžíhá do konstantní hmotnosti a po vychladnutí v exsikátoru se zváží. Od hmotnosti zbytku, přepočtené na 100 g suspenze, se odečte nalezený obsah oxidu zinečnatého; rozdíl udává obsah mastku a bentonitu v suspenzi.

Uchovávání

Viz článek Liquida ad usum dermicum.

V dobře uzavřených širokohrdlých obalech.

Označování

Viz článek Liquida ad usum dermicum.

V označení na obalu se uvede upozornění, že přípravek je nutno před použitím protřepat.

Zinci oxidi unguentum

Zinková mast

Synonymum. Unguentum zinci oxydati

Je to hydrofobní mast s oxidem zinečnatým (ZnO, M_r81,38).

Obsahuje 13,8 % až 16,2 % ZnO.

Příprava

Bílý vosk a vepřové sádlo se roztaví na vodní lázni zahřáté na 70 °C a za stálého míchání se po kapkách přidává propylgallat rozpuštěný v ethanolu 96%. Odděleně se důkladně rozetře oxid zinečnatý se slunečnicovým olejem a k získané suspenzi se po částech přimíchává roztavená směs vosku a sádla. Míchá se do vychladnutí.

Vlastnosti

Stejnorodá bílá mast charakteristického pachu. Dá se do ní vmíchat jen malé množství vody.

Zkoušky totožnosti

1. A. 1,0 g se smíchá v kádince s 5 ml chloroformu R a stejné množství se v jiné kádince smíchá s 5 ml vody R. Zkoušená mast se rozpustí v chloroformu, ve vodě se nerozpouští (hydrofobní mast).
2. B. 1,0 g se 5 min zahřívá na vodní lázni za stálého míchání s 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 10% RS a 5,0 ml vody R. Po ochlazení se vodná vrstva zfiltruje. Filtrát vyhovuje zkoušce na zinek (2.3.1).
3. C. 1,0 g se zahřívá se 2,0 ml lihu 96% R na vodní lázni do roztavení. Teplá směs se protřepává 30 s, ochladí se a přidá se 1,0 ml amoniaku 26% R; vznikne slabě červené zbarvení (propylgallat).

Stanovení obsahu

Oxid zinečnatý. 0,400 g se odváží do 250,Oml baňky, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové RS, do hrdla baňky se vloží malá nálevka a krátce se povaří, až se vrstva masti vyjasní. Potom se přidá 100,0 ml vody R a provede se chelatometrická titrace zinku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS odpovídá 8,138 mg ZnO.

Uchovávání

Viz článek Unguenta.

Chráněna před světlem.

Zinci sulfatis oculoguttae

Oční kapky se síranem zinečnatým

Synonymum. Collyrium zinci sulfurici

Je to sterilní roztok síranu zinečnatého (ZnSO₄ . 7H₂O, M_r287,54), kyseliny borité (H₃BO₃, M_r61,83) a tetraboritanu sodného (Na₂B₄O₇. 10H₂O, M_r 381,37) s protimikrobní přísadou.

Obsahuje 0,22 % až 0,28 % ZnSO₄ . 7H₂O, 1,56 % až 1,70 % H₃BO₃ a 0,027 % až 0,033 % Na₂B₄O₇. 10H₂O.

Příprava

Kyselina boritá a tetraboritan sodný se rozpustí v roztoku 0,002 g thiomersalu v 90 g vysterilizované čištěné vody 60 °C až 70 °C teplé. V ochlazeném roztoku se rozpustí síran zinečnatý, doplní se vysterilizovanou čištěnou vodou na 100,0 g, provede se membránová filtrace, rozplní se do vhodných obalů v prostoru čistoty A nebo se sterilizuje v konečném obalu párou (5.1.1), např. 20 min při 121 °C. V odůvodněných případech lze jako protimikrobní přísadu použít fenylhydrargyriumborat (0,01 g/l).

Vlastnosti

Čirá bezbarvá tekutina.

Zkoušky totožnosti

1. A. K 5 ml se přidává po kapkách hydroxid sodný zředěný RS; vzniká bílá amorfní sraženina, která se rozpustí v nadbytku hydroxidu sodného zředěného RS (zinek).
2. B. 1 ml vyhovuje zkoušce (a) na sírany (2.3.1).
3. C. 5 ml se odpaří na porcelánové misce na vodní lázni do sucha, zbytek se rozpustí ve 3 ml lihu 96% R a přidá se 0,5 ml kyseliny sírové R. Zapálený roztok hoří plamenem, který je zejména na okraji zeleně zbarvený (kyselina boritá a boritany).
4. D. 2 ml se protřepou s 1 ml chloroformu R a 0,2 ml dithizonu RS; chloroformová vrstva se zbarví hnědožlutě (sloučenina rtuti).

Zkoušky na čistotu

Vzhled. Zkoušený přípravek je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).

Hodnota pH (2.2.3). 5,7 až 6,3.

Sterilita (2.6.1). Vyhovuje zkoušce na sterilitu.

Stanovení obsahu

Síran zinečnatý. 10,00 g se zředí 50 ml vody R a provede se chelatometrická titrace zinku (2.5.11).

1 ml edetanu disodného 0,02 mol/l VS odpovídá 5,75 mg ZnSO₄.7H₂O.

Tetraboritan sodný. K 10,00 g se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l VS ze žlutého do fialově červeného zbarvení. Nalezená spotřeba se koriguje výsledkem slepé zkoušky.

1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS odpovídá 1,907 mg Na₂B₄O₇ . 10H₂O.

Kyselina boritá. Ke ztitrovánému roztoku ze stanovení tetraboritanu sodného se přidá směs 10 ml čerstvě připraveného roztoku sorbitoluR (200 g/l) a 1,0 ml edetanu disodného 0,1 mol/l VS předem zneutralizovaná hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS na 0,5 ml modři thymolové RS do zeleného zbarvení. Titruje se týmž odměrným roztokem do stejného zbarvení.

1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,183 mg H₃BO₃.

Obsah volné kyseliny borité v procentech se vypočítá podle vzorce:

v němž značí:

1. a - spotřebu kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS při stanovení tetraboritanu sodného v mililitrech,
2. b - spotřebu hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS při stanovení kyseliny borité v mililitrech,
3. c - spotřebu edetanu disodného 0,02 mol/l VS při stanovení síranu zinečnatého v mililitrech přepočtenou na navážku pro stanovení kyseliny borité,
4. n - navážku zkoušeného přípravku pro stanovení kyseliny borité v gramech.

Uchovávání

Viz článek Ocularia.

Chráněny před světlem.

Označování

Viz článek Ocularia, odstavec Oculoguttae.

V označení na obalu se uvede název použité protimikrobní přísady.

Vydávání

Vydávají se v obalech o obsahu obvykle 10 ml, nejvýše však 20 ml, s uzávěry umožňujícími podávání ve formě jednotlivých kapek.

1. 6.2.3 Radiofarmaceutické přípravky

   Fludeoxyglucosi [¹⁸F] solutio iniectabilis

   Injekce s fludeoxyglukosou [¹⁸F]

   

   Je to sterilní roztok 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukopyranosy (2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosy) pro diagnostické použití. Injekce obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity fluoru-18 k datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 95 % radioaktivity odpovídá fluoru-18 ve formě 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosy a 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosy, přičemž frakce 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosy nepřesahuje 10 % celkové radioaktivity. Nejméně 99,0 % radioaktivity odpovídá fluoru-18. Obsah 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy není vyšší než 10 mg v maximální doporučené dávce injekce.

   Výroba

   Výroba radionuklidu

   Fluor-18 je radioaktivní izotop fluoru, který se může vyrábět různými jadernými reakcemi, např. ozařováním kyslíku-18 protony, ozařováním neonu-20 deuterony nebo ozařováním kyslíku- 16 jádry helia-3 nebo helia-4.

   Radiochemická syntéza

   2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosa se může připravit různými způsoby chemických syntéz, které poskytují produkty s rozdílnými hodnotami měrné radioaktivity, vedlejších produktů a možných nečistot.

   Nejvíce používaná metoda přípravy je katalyzovaná nukleofilní substituce 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluormethansulfonyl-β-D-mannopyranosy s [¹⁸F]fluoridem. Obvykle je [¹⁸F]fluorid adsorbován na anex a potom eluován roztokem uhličitanu draselného, který je poté vysušen odpařením. Ke zvýšení nukleofility [¹⁸F]fluoridu lze použít přídavek katalyzátoru fázového přenosu, jako je aminopolyether v suchém acetonitrilu tak, aby snadno reagoval s tetraacetylovaným mannosyltriflatem při zvýšené teplotě. Hydrolýza v alkalickém nebo kyselém prostředí poskytuje 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosu. Hydrolýza kyselinou chlorovodíkovou může vést ke vzniku 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy. Hydrolýza v alkalickém prostředí může vést ke vzniku 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosy jako vedlejšího produktu.

   Jiné způsoby nahrazují aminopolyether tetraalkylamoniovou solí nebo se používá nukleofilní substituce v pevné fázi na derivatizovaných anexech, např. derivatizovaných 4-(4-methylpiperidino)pyridinem.

   Elektrofilní způsob přípravy 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosy je založen na reakci molekulárního [¹⁸F]fluoru nebo [¹⁸F]acetylhypofluoridu s 3,4,6,-tri-O-acetyl-D-glukalem. [¹⁸F]Acetylhypofluorid se získá přeměnou molekulárního [¹⁸F]fluoru na pevný komplex s kyselinou octovou a octanem draselným. Výroba molekulárního [¹⁸F]fluoru vyžaduje přidání malého množství fluoru na plynný neonový terč, obvykle 0,1 % až 1 %, což má za následek snížení měrné radioaktivity konečného produktu. Hydrolýzou O-acetylací chráněného [¹⁸F]fluorovaného cukru vzniká 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosa a obvykle malé množství 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosy.

   Přípravek může být čištěn postupně chromatograficky v kombinacích na pryskyřici zpomalující ionty, měniči iontů, oxidem hlinitým a silikagelem derivatizovaným oktadecylovými skupinami. Odstranění katalyzátoru fázové přeměny může být provedeno různými metodami, které jsou všechny založeny na použití několika separačních kolon.

   Výrobní systémy a jejich provedení vyhovují požadavkům příslušných úřadů.

   Výchozí suroviny

   1. 1. Terčové látky

      Každá šarže terčového materiálu musí být odzkoušena navrženým výrobním postupem dříve, než je použita v rutinní přípravě fluoru-18 a při výrobě přípravku, což zajišťuje, aby při těchto podmínkách terč poskytoval fluor-18 v požadovaném množství a kvalitě.

   1. 2. Výchozí látky pro organickou syntézu

      Je doporučeno zkoušet výchozí látky při jejich výrobě, dříve než jsou použity pro výrobu přípravku, aby bylo zajištěno, že v těchto podmínkách poskytují výchozí látky přípravek v požadovaném množství a kvalitě.

   1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluormethamulfonyl-β-D-mannopyranosa. Zkouší se infračervenou absorpční spektrofotometru (2.2.24), srovnáním s referenčním spektrem Ph. Eur. 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluormethansulfonyl-β-D-mannopyranosy.

   Teplota tání (2.2.14). 119 °C až 122 °C.

   3,4,6-Tri-O-acetyl-D-glukal. Zkouší se infračervenou absorpční spektrofotometru (2.2.24), srovnáním s referenčním spektrem Ph. Eur. 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glukalu.

   Teplota tání (2.2.14). 53 °C až 55 °C.

   Vlastnosti

   Čirý bezbarvý nebo slabě žlutý roztok.

   Fluor-18 má poločas přeměny 109,8 min a emituje pozitrony o maximální energii 0,633 MeV s následným anihilačním zářením gama o energii 0,511 MeV.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Gama fotony mají energii 0,511 MeV a v závislosti na geometrii měření může být pozorován pík o energii 1,022 MeV.
   2. B. Zkouška Radionuklidová čistota, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
   3. C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce (a) Radiochemická čistota, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku má přibližně stejný retenční čas jako hlavní pík na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

   Zkoušky na čistotu

   Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 8,5; měří se zkoušený přípravek.

   Chemická čistota. Jednotlivé zkoušky na chemickou čistotu se mohou vynechat, jestliže zmiňované substance nejsou používány nebo nemohou v procesu výroby vznikat.

   (a) 2-Fluor-2-deoxy-D-glukosa a 2-chlor-2-deoxy-D-glukosa. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.

   Porovnávací roztok (a). 10 mg glukosy R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100 ml.

   Porovnávací roztok (b). 10 mg 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.

   Porovnávací roztok (c). 1,0 mg 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 2,0 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné anexem pro chromatografii silně zásaditým R (10 μm),
   2. - mobilní fáze, kterou je hydroxid sodný 0,1 mol/l RS chráněný před atmosférickým oxidem uhličitým, s průtokovou rychlostí 1 ml/min,
   3. - vhodného detektoru radioaktivity pro zkoušení radiochemické čistoty,
   4. - detektoru vhodného pro cukry v požadovaném koncentračním rozsahu,
   5. - injektorové smyčky.

   Teplota kolony se udržuje mezi 20 °C a 30 °C.

   Kolona se promývá mobilní fází do ustálení rovnováhy.

   Nastříknou se odděleně porovnávací roztoky (a), (b) a (c). Jestliže validační studie vyloučí vznik 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy, nastříknou se odděleně porovnávací roztoky (a) a (b). Chromatogram se zaznamená po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času D-glukosy, 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy, a když je požadováno, i 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy.

   Nastříkne se zkoušený roztok. Chromatogram získaný pomocí detektoru pro cukry vykazuje hlavní pík odpovídající D-glukose (zkoušený roztok z nukleofilní cesty) nebo 2-fluor-2-deoxy-D-glukose (zkoušený roztok z elektrofilní cesty). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je 2-chlor-2-deoxy-D-glukosa eluována po 2-fluor-2-deoxy-D-glukose, avšak jejich píky nemohou být úplně rozděleny. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plochy píků odpovídajících 2-fluor-2-deoxy-D-glukose a 2-chlor-2-deoxy-D-glukose nejsou větší než plochy píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b), anebo porovnávacího roztoku (c) (10 mg 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy/F a 0,5 mg 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy/F).

   (b) Aminopolyether. Zkouška je prováděna pouze v základním roztoku před přidáním chloridu sodného při výrobě a není určena pro konečný přípravek, tj. pro injekci. Provede se chromatografie na tenké vrstvě (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelupro TLC R.

   Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.

   Porovnávací roztok. 0,110 g aminopoly etheru R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.

   0,2 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde Fje maximální doporučená dávka v mililitrech.

   Na vrstvu se odděleně nanesou 2 μl zkoušeného roztoku a 2 μl porovnávacího roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 17,5% RS a methanolu R (1 + 9) po dráze asi 8 cm. Vrstva se suší 15 min na vzduchu. Poté se vystaví na nejméně 10 min působení par jodu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku skvrna odpovídající aminopolyetheru není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (2,2 mg/V).

   (c) Tetraalkylamoniové soli. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.

   Porovnávací roztok. 2,1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l RS se zředí vodou R na 20 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku kyseliny toluensulfonové R (0,95 g/l) a acetonitrilu R (25 + 75), s průtokovou rychlostí 0,6 ml/min,
   3. - spektrofotometrického detektoru, 254 nm,
   4. - injektorové smyčky.

   Teplota kolony se udržuje při konstantní teplotě mezi 20 °C a 30 °C.

   Kolona se promývá mobilní fází do ustálení rovnováhy.

   Nastříkne se porovnávací roztok. Zaznamená se chromatogram po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času tetrabutylamoniových iontů.

   Nastříkne se zkoušený roztok. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího tetrabutylamoniovým iontům není větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (2,75 mg/V).

   (d) Výsledná přeměna původního činidla 4-(4-methylpiperidino)pyridinu. Provede se spektrofotometrie v ultrafialové oblasti (2.2.25).

   Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.

   Porovnávací roztok. 20 mg 4-(4-methylpiperidino)pyridinu se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.

   Měří se absorbance zkoušeného a porovnávacího roztoku v maximu při 263 nm. Absorbance zkoušeného roztoku není větší než absorbance porovnávacího roztoku (0,02 mg/V).

   (e) Zbytková rozpouštědla (2.4.24). Koncentrace acetonitrilu nepřevyšuje 4,1 mg/V, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.

   Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Měření poločasu přeměny je popsáno v článku Radiofarmaca a je 105 min až 115 min. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.

   Radiochemická čistota.

   (a) Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce (a) Chemická čistota.

   Jestliže jsou chromatogramy získané pomocí radioaktivního detektoru zaznamenány za předepsaných podmínek, hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku má stejný retenční čas jako pík na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) získaného pomocí detektoru cukrů. Retenční časy pro 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosu a [¹⁸F]fluoridu jsou přibližně 90 % a pro 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosu přibližně 50 %. Ostatní píky na chromatogramu mohou patřit různě acetylovaným derivátům 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosy.

   Vypočítá se obsah [¹⁸F] fluorovaných látek v procentech z plochy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku. Součet radioaktivity odpovídající 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukose a 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannose v procentech je nejméně 95 % z celkové radioaktivity, přičemž 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosová frakce nepřesahuje 10 % z celkové radioaktivity.

   Metoda může podcenit nebo opominout nehydrolyzovanou nebo částečně hydrolyzovanou 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxytetraacetyl-D-glukosu, protože tyto meziprodukty mohou podporovat žádoucí hydrolýzu konečného produktu v chromatografických podmínkách.

   (b) Provede se chromatografie na tenké vrstvě (2.2.27) způsobem popsaným v článku Radiofarmaca za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.

   Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.

   Na vrstvu se nanesou 2 μl až 10 μl. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (5 + 95) po dráze 8 cm. Vrstva se suší 15 min na vzduchu a vhodným detektorem se stanoví rozdělení radioaktivity. Nejméně 95 % z celkové radioaktivity je ve skvrně odpovídající 2-fluor-2-deoxy-D-glukose (R_F asi 0,45).

   Možné nečistoty jsou [¹⁸F]fluorid (R_? 0,0), částečně acetylované 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosové deriváty (R_F asi 0,8 až 0,95).

   Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.

   Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/v m.j. endotoxinu v mililitru, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.

   Stanovení radioaktivity

   Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení se standardizovaným roztokem fluoru-18 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku. Standardizované roztoky fluoru-18 dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita.

   Uchovávání

   Viz článek Radiofarmaca.

   Označování

   Viz článek Radiofarmaca. Průvodní informace popisuje podrobně syntetickou cestu přípravy. Označení na obalu udává maximální doporučenou dávku v mililitrech.

   Indii [¹¹¹In] chloridi solutio

   Roztok s chloridem inditým [¹¹¹In]

   Je to sterilní roztok india-111 ve formě vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové bez přísad. Indium-111 je radioaktivní izotop india, který může být připraven ozařováním kadmia protony o vhodné energii. Roztok obsahuje 90,0% až 110,0% deklarované radioaktivity india-111 k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Na jiné radionuklidy, než je indium-111, připadá nejvýše 0,25 % z celkové radioaktivity. Nejméně 95,0 % radioaktivity odpovídá indiu-111 ve formě iontů india(III). Je zvolen takový způsob přípravy, že se nepřidává žádný nosič a měrná aktivita není menší než 1,85 GBq india-111 v mikrogramu india.

   Vlastnosti

   Čirý bezbarvý roztok.

   Indium-111 má poločas přeměny 2,8 dne a emituje záření gama a rtg-záření.

   Zkoušky totožností

   1. A. Zkouška se provede po dostatečně dlouhé době, aby se neuplatňovaly krátkodobé radionuklidy, jako je indium-110m. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama a rtg-záření způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku india-111, kromě rozdílů způsobených přítomností india-114m. Provede se přímé porovnání spekter nebo se použije zařízení kalibrované pomocí referenčního roztoku india-114m. Referenční roztok india-111 a referenční roztok india-114m dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita. Nejvíce zastoupené fotony gama india-111 mají energie 0,171 MeV a 0,245 MeV.
   2. B. Ke 100 μl dusičnanu stříbrného RS2 se přidá 50 μl roztoku; vznikne bílá sraženina.
   3. C. Zkouška Hodnota pH, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
   4. D. Hodnotí se chromatogram získaný ve zkoušce Radiochemická čistota, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna má hodnotu R_F 0,5 až 0,8.

   Zkoušky na čistotu

   Hodnota pH (2.2.3). 1,0 až 2,0; měří se zkoušený přípravek.

   Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama a rtg-záření způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku india-111, kromě rozdílů způsobených přítomností india-114m.

   lndium-114m. Zkouška se provede po dostatečně dlouhé době, aby se neuplatňovaly krátkodobé radionuklidy, jako je indium-110m. Zaznamená se spektrum záření gama pomocí vhodného detektoru s olověnou clonou o tloušťce 6 mm umístěnou mezi vzorek o radioaktivitě asi 30 MBq a detektor. Odezva v oblasti odpovídající fotonům india-114m o energiích 0,558 MeV a 0,725 MeV nepřevyšuje odezvu získanou za použití referenčního roztoku india-114m (0,25 %) o radioaktivitě 75 kBq měřeného za stejných podmínek; všechna měření jsou vztažena k datu a hodině podání. Referenční roztoky india- 111a india-114m dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita.

   Radiochemická čistota. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27), jak je uvedeno v článku Radiofarmaca, za použití silikagelu na vrstvě skleněných vláken.

   Na vrstvu se nanese 5 μl zkoušeného roztoku a ihned se vyvíjí roztokem chloridu sodného R (9,0 g/l), jehož pH bylo upraveno na hodnotu (2,3 + 0,05) kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS, po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu studeného vzduchu a stanoví se rozdělení radioaktivity pomocí vhodného detektoru. Chlorid inditý [¹¹¹In] má hodnotu R_F 0,5 až 0,8. Nejméně 95 % celkové radioaktivity chromatogramu odpovídá chloridu inditému [¹¹¹ln],

   Kadmium. Nejvýše 0,40 μg/ml, stanoví se atomovou absorpční spektrometrií za použití elektrotermického atomizátoru (2.2.23, Metoda I).

   Zkoušený roztok. 0,05 ml přípravku se zředí vhodným objemem vhodné koncentrace kyseliny chlorovodíkové R.

   Porovnávací roztoky. Připraví se zředěním základního roztoku kadmia (1 mg Cd/ml) stejnou koncentrací kyseliny chlorovodíkové R jako zkoušený roztok.

   Měří se absorbance při 228,8 nm za použití kadmiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření.

   Měď. Nejvýše 0,15 μg/ml; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií za použití elektrotermického atomizátoru (2.2.23, Metoda I).

   Zkoušený roztok. 0,1 ml přípravku se zředí vhodným objemem vhodné koncentrace kyseliny chlorovodíkové R.

   Porovnávací roztoky. Připraví se zředěním základního roztoku mědi (1 mg Cu/ml) stejnou koncentrací kyseliny chlorovodíkové R jako zkoušený roztok.

   Měří se absorbance při 324,8 nm za použití měděné lampy s dutou katodou jako zdroje záření.

   Železo. Nejvýše 0,60 μg/ml, stanoví se atomovou absorpční spektrometrií za použití elektrotermického atomizátoru (2.2.23, Metoda I).

   Zkoušený roztok. 0,1 ml přípravku se zředí vhodným objemem vhodné koncentrace kyseliny chlorovodíkové R.

   Porovnávací roztoky. Připraví se zředěním základního roztoku železa (1 mg Fe/ml) stejnou koncentrací kyseliny chlorovodíkové Rysko zkoušený roztok.

   Měří se absorbance při 248,3 nm za použití železné lampy s dutou katodou jako zdroje záření.

   Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek může být používán před dokončením zkoušky.

   Stanovení radioaktivity

   Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení s referenčním roztokem india-111 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku.

   Uchovávání

   Viz článek Radiofarmaca.

   Označování

   Viz článek Radiofarmaca.

   Iobenguani[¹²³I] solutio iniectabilis

   Injekce s jobenguanem [¹²³I]

   

   C₈H₁₀[¹²³I]N₃

   Je to sterilní roztok 1-(3-[¹²³]jodbenzyl)guanidinu nebo jeho solí prostý bakteriálních endotoxinů. Může obsahovat vhodný tlumivý roztok. Může také obsahovat zbytky použitého katalyzátoru, jako je měď v iontové formě, vhodnou stabilizační přísadu, jako je kyselina askorbová, a protimikrobní přísady. Jod-123 je radioaktivní izotop jodu, který může být získán ozařováním xenonu, obohaceného xenonem-124 (nejméně 98 %), protony a následnou přeměnou vzniklého cesia-123 přes xenon-123 na jod-123. Přípravek obsahuje 90,0% až 110,0% deklarované radioaktivity jodu-123 k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 95 % radioaktivity odpovídá jodu-123 ve formě jobenguanu. Měrná aktivita není menší než 10 GBq jodu-123 v gramu báze jobenguanu. Na jiné radionuklidy než jod-123 připadá nejvýše 0,35 % z celkové radioaktivity.

   Vlastnosti

   Čirý bezbarvý nebo slabě žlutý roztok.

   Jod-123 má poločas přeměny 13,2 h a emituje záření gama a rtg-záření.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama a rtg-záření způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku jodu-123, kromě rozdílů způsobených přítomností jodu-125, telluru-121 a jiných radionuklidových nečistot. Nejvíce zastoupené fotony gama jodu-123 mají energii 0,159 MeV. Jod-125 má poločas přeměny 59,4 dne a emituje rtg-záření o energii 0,027 MeV a fotony o energii 0,035 MeV. Tellur-121 má poločas přeměny 19,2 dne a nejvíce zastoupené fotony mají energie 0,507 MeV a 0,573 MeV. Referenční roztoky jodu-123, jodu-125 a telluru-121 dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita.
   2. B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Radiochemická čistota. Rozdělení radioaktivity je zároveň zkouškou totožnosti přípravku.

   Zkoušky na čistotu

   Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 8,0, měří se zkoušený přípravek.

   Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Stanoví se relativní obsah jodu-125, telluru-121 a jiných přítomných radionuklidových nečistot. Nejsou detegovány jiné radionuklidy s delším poločasem přeměny, než má jod-125. Pro stanovení jodu-125, telluru-121 a jiných radionuklidových nečistot se zkoušený roztok nechá stát po dostatečně dlouhou dobu, aby radioaktivita jodu-123 klesla na hodnotu vhodnou pro stanovení těchto nečistot. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama a rtg-záření přeměněných radionuklidů způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Na jiné radionuklidy než jod-123 připadá nejvýše 0,35 % z celkové radioaktivity. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.

   Radiochemická čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.

   Porovnávací roztok (a). 0,100 g jodidu sodného R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 20,0 mg jobenguaniumsulfatu CRL se rozpustí v 50 ml mobilní fáze a zředí se jí na 100,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku dusičnanu amonného R (80 g/l), amoniaku zředěného RS2 a methanolu R (1 + 2 + 27) a jejíž průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
   3. - vhodného detektoru radioaktivity,
   4. -spektrofotometru s průtokovým uspořádáním při 254 nm,
   5. - injektorové smyčky, 10 μl.

   Nastříkne se zkoušený roztok a porovnávací roztoky. Nejméně 95 % radioaktivity chromatogramu odpovídá píku jobenguanu. Nejvýše 4 % radioaktivity odpovídají píku jodidu a nejvýše 1 % radioaktivity se nachází v ostatních píkách.

   Měrná aktivita. Vypočítá se z údajů získaných ve zkoušce Radiochemická čistota. Obsah jobenguaniumsulfatu se stanoví z ploch píků odpovídajících jobenguanu na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Obsah báze jobenguanu se vypočítá vynásobením získaného výsledku faktorem 0,85.

   Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.

   Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/Fm.j. endotoxinu v mililitru, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech.

   Stanovení radioaktivity

   Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení s referenčním roztokem jodu-123 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku.

   Uchovávání

   Chráněn před světlem za podmínek uvedených v článku Radiofarmaca.

   Označování

   Viz článek Radiofarmaca.

   V označení na obalu se uvede měrná aktivita vyjádřená v GBq jodu-123 na gram báze jobenguanu.

   Iobenguani[¹³¹I] solutio iniectabilis ad usum diagnosticum

   Injekce s jobenguanem[¹³¹I] pro diagnostické použití

   

   C₈H₁₀[¹³¹I]N₃

   Je to sterilní roztok 1-(3-[¹³¹I]jodbenzyl)guanidinu nebo jeho solí prostý bakteriálních endotoxinů. Může obsahovat vhodný tlumivý roztok. Může také obsahovat zbytky použitého katalyzátoru, jako je měď v iontové formě, vhodnou stabilizační přísadu, jako je kyselina askorbová, a protimikrobní přísady. Jod-131 je radioaktivní izotop jodu, který může být získán ozařováním telluru neutrony nebo extrakcí ze štěpných produktů uranu. Přípravek obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity jodu-131 k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 94% radioaktivity odpovídá jodu-131 ve formě jobenguanu. Měrná aktivita není menší než 20 GBqjodu-131 v gramu báze jobenguanu.

   Vlastnosti

   Čirý bezbarvý nebo slabě žlutý roztok.

   Jod-131 má poločas přeměny 8,04 dne a emituje záření beta a záření gama.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku jodu-131. Referenční roztok jodu-131 dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita. Nejvíce zastoupené fotony gama jodu-131 mají energii 0,365 MeV.
   2. B. Hodnotí se chromatogram získaný ve zkoušce Radiochemická čistota. Rozdělení radioaktivity je zároveň zkouškou totožnosti přípravku.

   Zkoušky na čistotu

   Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 8,0, měří se zkoušený přípravek

   Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku jodu-131. Stanoví se relativní obsah jodu-131, jodu-133, jodu-135 a ostatních radionuklidových nečistot. Jod-133 má poločas přeměny 20,8 h a nejvíce zastoupené fotony gama mají energie 0,530 MeV a 0,875 MeV. Jod-135 má poločas přeměny 6,55 h a nejvíce zastoupené fotony gama mají energie 0,527 MeV, 1,132 MeV a 1,260 MeV. Na jod-131 připadá nejméně 99,9 % z celkové radioaktivity.

   Radiochemická čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.

   Porovnávací roztok (a). 0,100 g jodidu sodného R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 20,0 mg jobenguaniumsulfatu CRL se rozpustí v 50 ml mobilní fáze a zředí se jí na 100,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm),
   2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku dusičnanu amonného R (80 g/l), amoniaku zředěného RS2 a methanolu R (1 + 2 + 27) a jejíž průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
   3. - vhodného detektoru radioaktivity,
   4. - spektrofotometru s průtokovým uspořádáním při 254 nm,
   5. - injektorové smyčky, 10 μl.

   Nastříkne se zkoušený roztok a porovnávací roztoky. Nejméně 94 % radioaktivity chromatogramu odpovídá píku jobenguanu. Nejvýše 5 % radioaktivity odpovídá píku jodidu a nejvýše 1 % radioaktivity se nachází v ostatních píkách.

   Měrná aktivita. Vypočítá se z údajů získaných ve zkoušce Radiochemická čistota. Obsah jobenguaniumsulfatu se stanoví z ploch píků odpovídajících jobenguanu na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Obsah báze jobenguanu se vypočítá vynásobením získaného výsledku faktorem 0,85.

   Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.

   Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/v m.j. endotoxinu v mililitru, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech.

   Stanovení radioaktivity

   Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení s referenčním roztokem jodu-131 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku.

   Uchovávání

   Chráněn před světlem za podmínek uvedených v článku Radiofarmaca.

   Označování

   Viz článek Radiofarmaca.

   V označení na obalu se uvede měrná aktivita vyjádřená v GBq jodu-131 na gram báze jobenguanu.

   Iobenguani[¹³¹I] solutio iniectabilis ad usum therapeuticum

   Injekce s jobenguanem[¹³¹I] pro terapeutické použití

   

   C₈H₁₀[¹³¹I]N₃

   Je to sterilní roztok 1-(3-[¹³¹I]jodbenzyl)guanidinu nebo jeho solí prostý bakteriálních endotoxinů. Může obsahovat vhodný tlumivý roztok. Může také obsahovat zbytky použitého katalyzátoru, jako je měď v iontové formě, vhodnou stabilizační přísadu, jako je kyselina askorbová, a protimikrobní přísady. Jod-131 je radioaktivní izotop jodu, který může být získán ozařováním telluru neutrony nebo extrakcí ze štěpných produktů uranu. Přípravek obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity jodu-131 k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 92% radioaktivity odpovídá jodu-131 ve formě jobenguanu. Měrná aktivita není menší než 400 GBq jodu-131 v gramu báze jobenguanu.

   Vlastnosti

   Čirý bezbarvý nebo slabě žlutý roztok.

   Jod-131 má poločas přeměny 8,04 dne a emituje záření beta a záření gama.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku jodu-131. Referenční roztok jodu-131 dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita. Nejvíce zastoupené fotony gama jodu-131 mají energii 0,365 MeV.
   2. B. Hodnotí se chromatogram získaný ve zkoušce Radiochemická čistota. Rozdělení radioaktivity je zároveň zkouškou totožnosti přípravku.

   Zkoušky na čistotu

   Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 8,0, měří se zkoušený přípravek.

   Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku jodu-131. Stanoví se relativní obsah jodu-131, jodu-133, jodu-135 a ostatních radionuklidových nečistot. Jod-133 má poločas přeměny 20,8 h a nejvíce zastoupené fotony gama mají energie 0,530 MeV a 0,875 MeV. Jod-135 má poločas přeměny 6,55 h a nejvíce zastoupené fotony gama mají energie 0,527 MeV, 1,132 MeV a 1,260 MeV. Na jod-131 připadá nejméně 99,9 % z celkové radioaktivity.

   Radiochemická čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

   Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.

   Porovnávací roztok (a). 0,100 g jodidu sodného R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.

   Porovnávací roztok (b). 20,0 mg jobenguaniumsulfatu CRL se rozpustí v 50 ml mobilní fáze a zředí se jí na 100,0 ml.

   Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

   1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μl),
   2. - mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku dusičnanu amonného R (80 g/l), amoniaku zředěného RS2 a methanolu R (1 + 2 + 27) a jejíž průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
   3. - vhodného detektoru radioaktivity,
   4. - spektrofotometru s průtokovým uspořádáním při 254 nm,
   5. - injektorové smyčky, 10 μl.

   Nastříkne se zkoušený roztok a porovnávací roztoky. Nejméně 92 % radioaktivity chromatogramu odpovídá píku jobenguanu. Nejvýše 7 % radioaktivity odpovídá píku jodidu a nejvýše 1 % radioaktivity se nachází v ostatních píkách.

   Měrná aktivita. Vypočítá se z údajů získaných ve zkoušce Radiochemická čistota. Obsah jobenguaniumsulfatu se stanoví z ploch píků odpovídajících jobenguanu na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Obsah báze jobenguanu se vypočítá vynásobením získaného výsledku faktorem 0,85.

   Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek může být používán před dokončením zkoušky.

   Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/V m.j. endotoxinu v mililitru, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech.

   Stanovení radioaktivity

   Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení s referenčním roztokem jodu-131 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku.

   Uchovávání

   Chráněn před světlem za podmínek uvedených v článku Radiofarmaca.

   Označování

   Viz článek Radiofarmaca.

   V označení na obalu se uvede měrná aktivita vyjádřená v GBq jodu-131 na gram báze jobenguanu.

   Technetii[^99mTc] mertiatidi solutio iniectabilis

   Injekce s mertiatidem značeným techneciem[^99mTc]

   

   Je to sterilní roztok, který může být připraven buď zahřátím směsi obsahující S-benzoyl-merkaptoacetyltriglycin (betiatid), slabé chelatační činidlo, jako je vínan, cínatou sůl a injekci [^99m Tc] technecistanu sodného (štěpný nebo neštěpný produkt), nebo smícháním roztoků merkaptoacetyltriglycinu (mertiatid), cínaté soli a injekce [^99mTc]technecistanu sodného (štěpný nebo neštěpný produkt) při zásaditém pH. Může obsahovat stabilizační přísady a tlumivý roztok. Injekce obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity technecia-99m k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 94 % radioaktivity připadá na komplex mertiatidu s techneciem[^99mTc].

   Vlastnosti

   Čirý bezbarvý roztok.

   Technecium-99m má poločas přeměny 6,02 h a emituje záření gama.

   Zkoušky totožnosti

   1. A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku technecia-99m. Provede se přímé porovnání spekter nebo se použije zařízení kalibrované pomocí referenčního roztoku technecia-99m. Referenční roztoky technecia-99m dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita. Nejvíce zastoupené fotony gama technecia-99m mají energii 0,140 MeV.
   2. B. Hodnotí se chromatogram získaný ve zkoušce b) Radiochemická čistota. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku má přibližně stejný retenční čas jako hlavní pík porovnávacího roztoku.

   Zkoušky na čistotu

   Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,5, měří se zkoušený přípravek.

   Radiochemická čistota

   1. a) Provede se vzestupná papírová chromatografie (2.2.26), jak je uvedeno v článku Radiofarmaca, za použití vhodného papíru jako stacionární fáze.

      Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.

      Na pruh chromatografického papíru se nanesou 2 μl zkoušeného roztoku. Vyvíjí se ve směsi objemových dílů vody R a acetonitrilu R (40 + 60). Papír se usuší a změří se rozložení radioaktivity vhodným detektorem. Na startu (R_F=0,0 až 0,1) není nalezeno více než 2,0% celkové radioaktivity.

   1. b) Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

      Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.

      Porovnávací roztok. 5 mg S-benzoylmerkaptoacetyltriglycinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R zahříváním na vodní lázni. K 1 ml tohoto roztoku v uzavřené lahvičce naplněné dusíkem R se přidá 0,5 ml roztoku vínanu draselno-sodného R (40 g/l), 25 μl roztoku chloridu cínatého R (4 g/l) v kyselině chlorovodíkové 0,05 mol/l RS a 370 MBq až 740 MBq injekce (^99mTc)technecistanu sodného (štěpný nebo neštěpný produkt) v objemu nepřevyšujícím 3 ml. Směs se zahřívá na vodní lázni po dobu 10 min a ochladí se na pokojovou teplotu.

      Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:

      1. - nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
      2. - mobilní fáze při průtokové rychlosti 1,0 ml/min:
      3. - mobilní fáze A - směs objemových dílů lihu 96% R a roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R( 1,36 g/l) (7 + 93), jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 6,0 pomocí hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS,
      4. - mobilní fáze B - směs objemových dílů vody R a objemových dílů methanolu R (10 + 90),
      5. - vhodného detektoru radioaktivity,
      6. - injektorové smyčky, 20 μl.

   Kolona se ustaluje promýváním mobilní fází A po dobu 20 min. Nastříkne se zkoušený roztok a porovnávací roztok. 10 min po každém nástřiku se přepne na mobilní fázi B a chromatogram se zaznamenává po dobu 15 min.

   Zkoušku lze hodnotit, jestliže hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku má přibližně stejný retenční čas jako hlavní pík na chromatogramu porovnávacího roztoku. Součet ploch píků předcházejících hlavnímu píku na chromatogramu zkoušeného roztoku (odpovídající hydrofilním nečistotám, zahrnující [^99mTc]technecistan) není větší než 3,0 % součtu ploch všech píků. Součet píků následujících za hlavním píkem (odpovídající lipofilním nečistotám) není větší než 4,0 % součtu ploch všech píků.

   Nejméně 94 % radioaktivity odpovídá mertiatidu značeného techneciern[^99mTc].

   Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.

   Stanovení radioaktivity

   Změří se radioaktivita postupem uvedeným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení s referenčním roztokem technecia-99m nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku.

   Uchovávání

   Viz článek Radiofarmaca.

   Označování

   Viz článek Radiofarmaca.

1. ¹) Pharmeuropa 10, 3, 407 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
2. ¹) Pharmeuropa 10, 3, 407 (1998). Závazné od 1. 9. 1998.
3. ¹) Tato tabulka zcela nahrazuje Tabulku č. 1 z ČL 97 a při uchovávání jednotlivých léčiv uvedených v ČL 97 je třeba se řídit touto přepracovanou tabulkou.
4. ¹) Pharmeuropa 10. 4, 579 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
5. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 578 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
6. ¹) Pharmeuropa 10, 2, 307 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
7. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 576 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
8. ¹) Pharmeuropa 10, 2, 308 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
9. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 565 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
10. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 566 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
11. ¹) Pharmeuropa 10, 2, 309 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
12. ¹) Pharmeuropa 10, 2, 311 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
13. ¹) Pharmeuropa 10, 2, 310 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
14. ¹) Pharmeuropa 10, 2, 312 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
15. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 554 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
16. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 564 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
17. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 561 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
18. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 562 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
19. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 574 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
20. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 581 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
21. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 573 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
22. ¹) Pharmeuropa 10,4, 559 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
23. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 558 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
24. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 583 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
25. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 572 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
26. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 549 (1998). Závazné od 1. 7. 1999.
27. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 571 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
28. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 569 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
29. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 557 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
30. ¹) Pharmeuropa 10, 2, 314 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
31. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 551 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
32. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 555 (1998). Závazné od 1. 1. 1999
33. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 569 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
34. ¹) Pharmeuropa 10, 2, 317 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.
35. ¹) Pharmeuropa 10, 4, 547 (1998). Závazné od 1. 1. 1999
36. ¹) Názvosloví toxinů A. pleuropneumoniae popsal J. Frey a kol., Journal of General Microbiolosy, 1993, 139, 1723 - 1728.
37. ²) Systém hodnocení plicních nálezů podrobně popsali P. C. T Hannan, B. S. Bhogal aj. P. Fish, Research in Veerinary Science, 1982, 33, 76 - 88
38. ¹) Pharmeuropa 10, 2, 317 (1998). Závazné od 1. 1. 1999.